POSOLOGIA LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA

Câncer¹ cólo-retal avançado: São recomendados os dois seguintes regimes de tratamento:

1. LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA é administrada 200 mg/m2 por injeção² intravenosa durante no mínimo 3 minutos seguido por 5 fluoruracil a 370 mg/m2 por injeção² intravenosa.

2. LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA é administrada 20 mg/m2 por injeção² intravenosa seguido por 5 fluoruracil a 425 mg/m2 por injeção² intravenosa.

O tratamento é repetido diariamente por 5 dias. Este tratamento de 5 dias pode ser repetido em intervalos de 4 semanas (28 dias), por 2 vezes e depois repetido a intervalos de 4 a 5 semanas (28 a 35 dias) depois que o paciente estiver completamente recuperado dos efeitos tóxicos do primeiro tratamento.

Nos tratamentos subseqüentes a dosagem de 5 fluoruracil deve ser ajustada baseada na tolerância do paciente durante o primeiro tratamento. A dosagem diária de 5 fluoruracil deve ser reduzida em 20% para pacientes³ que experimentaram moderada toxicidade⁴ hematológica ou gastrintestinal durante o tratamento inicial, e em 30% para pacientes³ que experimentaram toxicidade⁴ severa.

Para pacientes³ que não experimentaram toxicidade⁴ durante o tratamento inicial a dosagem de 5 fluoruracil pode ser aumentada em 10%. As dosagens de LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA não são ajustadas pela toxicidade⁴.

Outras doses e dosagens da terapia de LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA /5 fluoruracil tem sido avaliadas em pacientes com câncer¹ cólo-retal avançado, alguns desses regimes alternativos podem também ser eficazes no tratamento dessa doença. Contudo, mais pesquisas clínicas são necessárias para confirmar a segurança e eficácia desses regimes de tratamento alternativos.

Como fator de "proteção" ou na redução da toxicidade⁴ depois de altas doses de terapia com metotrexato: As recomendações para LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA são baseadas na dose de metotrexato de 12 a 15 g/m2 administrada por infusão intravenosa durante 4 horas. "Proteção" de uma dose de 15 mg (aproximadamente 10 mg/m2) a cada 6 horas por 10 doses começa 24 horas depois do início da infusão do metotrexato. Na presença de toxicidade⁴ gastrintestinal, náusea⁵ ou vômito⁶, LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA deve ser administrada parenteralmente.

Creatinina⁷ sérica em níveis de metotrexato devem ser determinados, no mínimo, uma vez por dia. A administração de LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA, hidratação e alcalinização urinária (pH de 7,0 ou mais) devem ser continuadas até o nível de metotrexato ficar inferior a 5 x 10-8M (0,05 micromolar). A dose de LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA deve ser ajustada ou redução da toxicidade⁴ do metotrexato extendida baseada nas seguintes recomendações:

Situação Clínica

1- Eliminação Normal de Metotrexato

2- Eliminação Tardia de Metotrexato

3- Eliminação Inicial de Metotrexato e/ou Evidência de Insuficiência Renal⁸ Aguda

Achados Laboratoriais

1- Nível sérico de metotroxate aproximadamente 10 micromolar  24 horas após administração, 1 micromolar 48 horas após e menos que 0,2 micromolar após 72 horas.

2- Nível sérico de metotrexato permanecendo acima de 0,2 micromolar após 72 horas e mais que 0,05 micromolar após 96 horas da administração.

3- Nível sérico de metotrexato de 50 micromolar ou mais após 24 horas, ou 5 micromolar ou mais após 48 horas; um aumento de 100% ou mais nos níveis séricos de creatinina⁷ 24 horas após administração de metotrexato (p.ex. um aumento de 0,5 mg/dL⁹ para o nível de 1 mg/dL⁹ ou mais).

Dosagem e Duração da LEUCOVORINA

1- 15 mg via oral, I.M. ou I.V., 10  doses começando 24 horas depois de iniciar a infusão do metotrexato

2- Continua 15 mg via oral, I.M. ou I.V., até que o nível de metotrexato seja inferior a 0,05 micromolar.

3- 150 mg I.V., até o nível de metotrexato ser inferior a 1 micromolar; então 15 mg I.V., até o nível de metotrexato ser inferior a 0,05 micromolar.

Pacientes que experimentaram eliminação inicial do metotrexato são susceptíveis a desenvolver insuficiência renal⁸ reversível. Adicionalmente à terapia apropriada de LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA, esses pacientes necessitam de contínua hidratação e alcalinização urinária e monitorização da situação fluídica e eletrolítica, até os níveis séricos de metotrexato diminuírem até 0,05 micromolar e a insuficiência renal⁸ estar normalizada. Alguns pacientes irão apresentar eliminação anormal de metotrexato ou na função renal¹⁰ após a administração de metotrexato que é significantemente menos severa que as anormalidades descritas na tabela acima. Essas anormalidades podem ou não estar associadas com significante toxicidade⁴ clínica. Caso toxicidade⁴ clínica seja observada, a terapia com LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA deve ser extendida por mais 24 horas (total de 14 doses durante 84 horas) na terapia subseqüente. A possibilidade do paciente receber outra medicação que interage com metotrexato (p.ex. medicamentos que possam interferir com eliminação do metotrexato ou prender-se com albumina¹¹ sérica) deve ser sempre considerada quando anormalidades laboratoriais ou toxicidade⁴ clínica seja observada.

Eliminação de metotrexato diminuída ou superdosagem inadvertida: O uso de LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA deve começar tão logo seja possível. LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA 10 mg/m2 I.M., I.V. ou via oral a cada 6 horas até que o nível sérico do metotrexato seja inferior a 10-8M. Na presença de toxicidade⁴ gastrintestinal, náusea⁵ ou vômito⁶, LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA deve ser administrada parenteralmente.

Creatinina⁷ sérica e nível de metotrexato devem ser determinados em intervalos de 24 horas. Caso o nível de creatinina⁷ sérico, após 24 horas, aumentar 50%, ou caso o nível de metotrexato for maior que 5 x 10-6M após 24 horas, ou caso seja maior que 9 x 10-7M após 48 horas, a dose de LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA deve ser aumentada para 100 mg/m2 I.V. cada 3 horas até que o nível de metotrexato seja inferior a 10-8M.

Hidratação (3 L/d) e alcalinização urinária com solução de bicarbonato de sódio devem ser empregadas concomitantemente. O bicarbonato deve ser ajustado para manter um pH urinário de 7,0 ou mais.

Anemia megaloblástica¹² devido a deficiência de ácido fólico: Até 1 mg diária. Não há evidências que doses maiores que 1 mg/dia tenham maior eficácia que doses de 1 mg, adicionalmente perda de folato na urina¹³ torna-se maior quando a administração excede 1 mg.

Cada 50 mg de LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA quando reconstituída com 5 ml, de diluente estéril, gera uma concentração final de 10 mg/ml. Cada 350 mg de Leucovorina Biosintética quando reconstituída com 17 ml de diluente estéril, gera uma concentração de 20,5 mg/ml. LEUCOVORINA BIOSINTÉTICA não contém preservativos. Reconstituir com água estéril para injeção². Produtos para uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto a discoloração ou material particulado, imediatamente antes da administração, caso a solução ou recipiente permitam.