FARMACOLOGIA CLÍNICA MAXCEF

Atualizado em 25/05/2016

Adultos

As concentrações plasmáticas médias de cefepima observadas em adultos normais do sexo masculino em vários momentos após infusões únicas de 30 minutos com 500 mg, 1 g e 2 g estão resumidas na tabela 1. Após administração intramuscular, a  cefepima é completamente absorvida. As concentrações plasmáticas médias de cefepima em vários momentos após administração única por via intramuscular também estão resumidas na Tabela 1.

          TABELA 1
         

          Concentrações plasmáticas médias de cefepima (mcg/ml)
em pacientes adultos saudáveis do sexo masculino

         
       Dose de cefepima     0,5h      1h      2h      4h      8h      12h    
500 mg IV        38,2     21,6     11,6       5,0     1,4     0,2    
1 g IV        78,7     44,5     24,3     10,5     2,4     0,6    
2 g IV         163,1     85,8     44,8     19,2     3,9     1,1    
500 mg IM         8,2     12,5     12,0       6,9     1,9     0,7    
1 g IM       14,8     25,9     26,3     16,0     4,5     1,4    
2 g IM       36,1     49,9     51,3     31,5     8,7     2,3    
         


As concentrações de cefepima em tecidos específicos e nas secreções corpóreas estão apresentadas na tabela 2.

         


TABELA 2

Concentrações médias de cefepima em várias secreções corpóreas (mcg/ml) e tecidos (mcg/g)
em pacientes adultos saudáveis do sexo masculino

    Tecido1 ou Fluido     Dose IV     Tempo médio da amostra, após dose (h)     Concentração média    
Urina2     500 mg       0 - 4     292    
     1 g     0 - 4     926    
     2 g     0 - 4     3120      
Bile3     2 g     9,4     17,8    
Fluido peritoneal     2 g     4,4     18,3    
Fluido pustular     2 g     1,5     81,4    
Mucosa4 brônquica     2 g     4,8     24,1    
Escarro     2 g     4,0      7,4    
Próstata5     2 g     1,0     31,5    
Apêndice6     2 g     5,7     5,2    
Vesícula biliar7     2 g     8,9      11,9    

         

          A cefepima é metabolizada a N-metilpirrolidina, que é rapidamente convertida a N-óxido. A recuperação urinária da cefepima inalterada representa aproximadamente 85% das doses administradas; altas concentrações de cefepima inalterada são encontradas na urina2. Menos de 1% da dose administrada é recuperada da urina2 como N-metilpirrolidina, 6,8% como N-óxido e 2,5% como um epímero de cefepima. A ligação da cefepima às proteínas8 séricas é em média de 16,4% e não depende da concentração no soro9.

A meia-vida média de eliminação da cefepima é de aproximadamente 2 horas e não varia com relação a dose entre 250 mg a 2 g. Não houve acúmulo em indivíduos sadios recebendo doses intravenosas de até 2 g a cada 8 horas por um período de 9 dias. O "clearance" corpóreo total médio é de 120 ml/min. O "clearance" renal10 médio da cefepima é de 110 ml/min, sugerindo que a cefepima é eliminada quase que exclusivamente por mecanismos renais, principalmente por filtração glomerular.

Constatou-se que voluntários sadios com 65 anos de idade, ou mais,  que receberam dose única de 1 g IV de cefepima, tiveram valores de área sob a curva (AUC11) maiores e de "clearance" renal10 menores, quando comparados a pacientes mais jovens. O ajuste de dose em pacientes idosos é recomendado se a função renal10 estiver comprometida (ver Precauções e Posologia).
A farmacocinética da cefepima permaneceu inalterada em pacientes com disfunção hepática12 que receberam dose única de 1 g, e não apresentou alterações de significância clínica em pacientes com fibrose cística13, não sendo, portanto, necessário alterar a dose de cefepima nesta população de pacientes.

Em pacientes com vários graus de insuficiência renal14, a meia-vida de eliminação é prolongada, apresentando uma relação linear entre o "clearance" corpóreo total e o "clearance" da creatinina15. Isto serve como base para recomendações de ajuste de dose neste grupo de pacientes (ver Posologia). A meia-vida média em pacientes com disfunção grave, que necessitam de diálise16, é de 13 horas para hemodiálise17 e de 19 horas para diálise peritoneal18 contínua de ambulatório.

Pediátrico

A farmacocinética da cefepima em doses múltiplas e em dose única foi avaliada em pacientes com idades entre 2 meses a 16 anos que receberam doses de 50 mg/kg administradas por infusão IV ou injeção19 IM; doses múltiplas foram administradas a cada 8 ou 12 horas durante pelo menos 48 horas.
As concentrações plasmáticas médias de cefepima após a primeira dose foram similares àquelas em estado de equilíbrio, com discreto acúmulo após repetidas doses.
Após injeção19 IM em estado de equilíbrio, a concentração plasmática média de 68 mcg/ml foi obtida depois de 0,75 hora. A média da concentração mínima, após injeção19 IM em estado de equilíbrio foi de 6,0 mcg/ml em 8 horas. A biodisponibilidade média foi de 82% após injeção19 IM.

Outros parâmetros farmacocinéticos em lactentes20 e crianças não foram diferentes entre a primeira dose e determinações em estado de equilíbrio, independentemente do intervalo entre as doses (a cada 8 ou 12 horas). Também não houve diferenças farmacocinéticas entre os pacientes de diferentes idades ou entre pacientes do sexo masculino e feminino.

Após dose única IV, a média do "clearance" corpóreo total foi de 3,3 ml/min/kg e o volume médio de distribuição foi de 0,3 l/kg. A meia-vida média de eliminação foi de 1,7 horas. A recuperação urinária da cefepima inalterada foi de 60,4% da dose administrada e o "clearance" renal10 foi a principal via de eliminação com média de 2,0 ml/min/kg.
Concentrações de cefepima no líquido cefalorraquidiano21 e plasmático são apresentadas na tabela 3.

         


TABELA 3

Média (desvio padrão - DP) das concentrações no líquido  cefalorraquidiano (LCR) e
plasmático (PL), e índice LCR/PL da cefepima em lactentes20 e crianças.*

     Horário da Coleta (h)     N     Concentração Plasmática (mcg/ml)     Concentração no LCR (mcg/ml)     Índice LCR/PL    
0,5     7     67,1    (51,2)     5,7   (7,3)     0,12   (0,14)    
1     4     44,1      (7,8)     4,3   (1,5)     0,10   (0,04)    
2     5     23,9   (12,9)     3,6   (2,0)     0,17   (0,09)    
4     5     11,7   (15,7)     4,2   (1,1)     0,87   (0,56)    
8     5     4,9    (5,9)     3,3   (2,8)     1,02   (0,64)    
          * Pacientes com idades entre 3,1 meses a 14,7 anos, com média de idade (DP) de 2,9 (3,9) anos. Pacientes com suspeita de infecção22 no SNC23 foram tratados com cefepima, 50 mg/kg, administrada  por infusão IV de 5 a 20 minutos a cada 8 horas. Amostras de sangue24 e de LCR foram coletadas de pacientes selecionados, aproximadamente em 0,5, 1, 2, 4 e 8 horas após o final da infusão no 2º ou 3º dia de terapia com a cefepima.

Melhora clínica foi observada com o uso de cefepima no tratamento da exacerbação de infecções25 pulmonares agudas em pacientes com fibrose cística13 (n=24, idade média de 15 anos, variando de 5 a 47 anos de idade). A terapia antibacteriana pode não alcançar a erradicação bacteriológica nesta população de pacientes. Não foram observadas alterações clinicamente relevantes na farmacocinética da cefepima em pacientes com fibrose cística13.

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Complementos

1 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
2 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.

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3 Bile: Agente emulsificador produzido no FÍGADO e secretado para dentro do DUODENO. Sua composição é formada por s ÁCIDOS E SAIS BILIARES, COLESTEROL e ELETRÓLITOS. A bile auxilia a DIGESTÃO das gorduras no duodeno.

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4 Mucosa: Tipo de membrana, umidificada por secreções glandulares, que recobre cavidades orgânicas em contato direto ou indireto com o meio exterior.

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5 Próstata: Glândula que (nos machos) circunda o colo da BEXIGA e da URETRA. Secreta uma substância que liquefaz o sêmem coagulado. Está situada na cavidade pélvica (atrás da parte inferior da SÍNFISE PÚBICA, acima da camada profunda do ligamento triangular) e está assentada sobre o RETO.

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6 Apêndice: Extensão do CECO, em forma de um tubo cego (semelhante a um verme).

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7 Vesícula Biliar: Reservatório para armazenar secreção da BILE. Através do DUCTO CÍSTICO, a vesícula libera para o DUODENO ácidos biliares em alta concentração (e de maneira controlada), que degradam os lipídeos da dieta.
8 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
9 Soro: Chama-se assim qualquer líquido de características cristalinas e incolor.
10 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
11 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
12 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
13 Fibrose cística: Doença genética autossômica recessiva que promove alteração de glândulas exócrinas do organismo. Caracterizada por infecções crônicas das vias aéreas, que leva ao desenvolvimento de bronquiectasias, insuficiência pancreática exócrina, disfunções intestinais, anormalidades das glândulas sudoríparas e disfunção genitourinária.
14 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
15 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
16 Diálise: Quando os rins estão muito doentes, eles deixam de realizar suas funções, o que pode levar a risco de vida. Nesta situação, é preciso substituir as funções dos rins de alguma maneira, o que pode ser feito realizando-se um transplante renal, ou através da diálise. A diálise é um tipo de tratamento que visa repor as funções dos rins, retirando as substâncias tóxicas e o excesso de água e sais minerais do organismo, estabelecendo assim uma nova situação de equilíbrio. Existem dois tipos de diálise: a hemodiálise e a diálise peritoneal.
17 Hemodiálise: Tipo de diálise que vai promover a retirada das substâncias tóxicas, água e sais minerais do organismo através da passagem do sangue por um filtro. A hemodiálise, em geral, é realizada 3 vezes por semana, em sessões com duração média de 3 a 4 horas, com o auxílio de uma máquina, dentro de clínicas especializadas neste tratamento. Para que o sangue passe pela máquina, é necessária a colocação de um catéter ou a confecção de uma fístula, que é um procedimento realizado mais comumente nas veias do braço, para permitir que estas fiquem mais calibrosas e, desta forma, forneçam o fluxo de sangue adequado para ser filtrado.
18 Diálise peritoneal: Ao invés de utilizar um filtro artificial para “limpar“ o sangue, é utilizado o peritônio, que é uma membrana localizada dentro do abdômen e que reveste os órgãos internos. Através da colocação de um catéter flexível no abdômen, é feita a infusão de um líquido semelhante a um soro na cavidade abdominal. Este líquido, que chamamos de banho de diálise, vai entrar em contato com o peritônio, e por ele será feita a retirada das substâncias tóxicas do sangue. Após um período de permanência do banho de diálise na cavidade abdominal, este fica saturado de substâncias tóxicas e é então retirado, sendo feita em seguida a infusão de novo banho de diálise. Esse processo é realizado de uma forma contínua e é conhecido por CAPD, sigla em inglês que significa diálise peritoneal ambulatorial contínua. A diálise peritoneal é uma forma segura de tratamento realizada atualmente por mais de 100.000 pacientes no mundo todo.
19 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
20 Lactentes: Que ou aqueles que mamam, bebês. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
21 Líquido cefalorraquidiano: Líquido cefalorraquidiano (LCR), também conhecido como líquor ou fluido cérebro espinhal, é definido como um fluido corporal estéril, incolor, encontrado no espaço subaracnoideo no cérebro e na medula espinhal (entre as meninges aracnoide e pia-máter). Caracteriza-se por ser uma solução salina pura, com baixo teor de proteínas e células, atuando como um amortecedor para o córtex cerebral e a medula espinhal. Possui também a função de fornecer nutrientes para o tecido nervoso e remover resíduos metabólicos do mesmo. É sintetizado pelos plexos coroidais, epitélio ventricular e espaço subaracnoideo em uma taxa de aproximadamente 20 mL/hora. Em recém-nascidos, este líquido é encontrado em um volume que varia entre 10 a 60 mL, enquanto que no adulto fica entre 100 a 150 mL.
22 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.

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23 SNC: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.

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24 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
25 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.

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