CARACTERÍSTICAS ACCOLATE

Atualizado em 25/05/2016

Propriedades Farmacodinâmicas A produção de leucotrienos1 e sua ligação aos receptores celulares têm sido consideradas na fisiopatologia2 da asma3. Os efeitos incluem contração do músculo liso4, edema5 das vias aéreas e atividade celular alterada, associados a um processo inflamatório que inclui a migração de eosinófilos6 para o pulmão7. Esses efeitos contribuem para os sinais8 e sintomas9 da asma3. ACCOLATE age como um antiinflamatório, reduzindo o efeito desses mediadores pró-inflamatórios.
O zafirlucaste é um antagonista10 competitivo peptídico oral potente e altamente seletivo de LTC4, LTD4 e LTE4, componentes da substância de reação lenta da anafilaxia11. Estudos in vitro demonstraram que o zafirlucaste antagoniza, no mesmo grau, a atividade contrátil de todos os três leucotrienos1 peptídicos (leucotrienos1 C4, D4 e E4) no músculo liso4 das vias aéreas humanas. Estudos em animais demonstraram que o zafirlucaste é eficaz na prevenção do aumento da permeabilidade12 vascular13 induzido pelos leucotrienos1, o que leva ao edema5 das vias aéreas e inibe o influxo de eosinófilos6 nas vias aéreas induzido pelos leucotrienos1.
A especificidade de ACCOLATE foi demonstrada nos estudos clínicos por sua ação nos receptores de leucotrienos1 e não nos receptores de prostaglandinas14, tromboxanos, histamínicos e colinérgicos.
Em estudos clínicos, foi demonstrado que ACCOLATE possui propriedades antiinflamatórias. A administração de ACCOLATE durante 5 dias reduziu os componentes celulares e não-celulares da inflamação15 das vias aéreas induzida pelo estímulo com antígenos16. Em um estudo placebo17-controlado em que a broncoprovocação segmentar com alérgenos18 foi seguida pela lavagem broncoalveolar 48 horas mais tarde, o zafirlucaste reduziu a elevação de basófilos, linfócitos e histamina19 e diminuiu a produção de superóxidos estimulada por macrófagos alveolares20. ACCOLATE atenuou a elevação na hiperreatividade
brônquica que se segue ao estímulo com alérgenos18 inalados e a broncoconstrição induzida pelo fator ativador de plaquetas21. Além disso, a sensibilidade à metacolina diminuiu com a administração a longo prazo de 20 mg de zafirlucaste, duas vezes ao dia. Adicionalmente, em estudos clínicos que avaliaram o tratamento crônico22 com ACCOLATE, a função pulmonar medida no vale dos níveis plasmáticos, mostrou melhora em relação ao valor basal consistente com uma redução sustentada da obstrução causada pelo componente inflamatório.
ACCOLATE apresenta uma inibição, dose-dependente da broncoconstrição induzida pelo leucotrieno23 D4 inalado. Os pacientes asmáticos são aproximadamente 10 vezes mais sensíveis à atividade    broncoconstritora do leucotrieno23 D4 inalado. Uma dose oral única de ACCOLATE pode permitir ao paciente asmático inalar 100 vezes mais leucotrieno23 D4 e produz uma proteção significativa em 12 e 24 horas. ACCOLATE inibe a broncoconstrição causada por vários tipos de estímulo, como a resposta ao dióxido de enxofre, exercícios físicos e ar frio. ACCOLATE atenua a fase precoce e tardia da reação inflamatória causada por vários antígenos16, como grama24, pêlos de gato, Ambrosia (planta que libera pólen) e antígenos16 mistos. Em alguns pacientes, ACCOLATE impede completamente o início das crises de asma3 induzidas por exercícios físicos e alérgenos18.
Em pacientes asmáticos que não estão controlados adequadamente com um tratamento beta-agonista25 (administrado quando necessário), ACCOLATE é indicado como tratamento de manutenção de primeira linha. Em pacientes sintomáticos, ACCOLATE melhora os sintomas9 (reduzindo os sintomas9 asmáticos noturnos e diurnos), melhora a função pulmonar, reduz a necessidade de medicamentos beta-agonistas concomitantes e reduz a incidência26 de exacerbações.
Em estudos clínicos, houve um efeito de primeira dose significativo no tônus broncomotor basal, observado dentro de 2 horas após a administração, quando os picos de concentração plasmática ainda não tinham sido atingidos. Ocorreram melhoras iniciais nos sintomas9 de asma3 dentro da primeira semana e, com freqüência, nos primeiros dias do tratamento com ACCOLATE.
ACCOLATE é administrado como tratamento por via oral em duas doses diárias e, conseqüentemente, isso pode ter importância particular em pacientes que podem apresentar dificuldades de adesão ou dificuldades de administração com tratamento de manutenção por via inalatória.

Propriedades farmacocinéticas
Os picos de concentração plasmática de zafirlucaste são atingidos em aproximadamente 3 horas após a administração oral de ACCOLATE.
Depois da administração de duas doses diárias de ACCOLATE (30  a 80 mg, duas vezes ao dia), o acúmulo de zafirlucaste no plasma27 foi baixo (não detectável: 2,9 vezes os valores iniciais das doses; média: 1,45; mediana: 1,27). A meia-vida terminal de zafirlucaste é de aproximadamente 10 horas. As concentrações plasmáticas de zafirlucaste no estado de equilíbrio foram proporcionais à dose e previsíveis a partir dos dados farmacocinéticos de dose única.
A farmacocinética de zafirlucaste em adolescentes e adultos com asma3 foi semelhante à encontrada em adultos sadios do sexo masculino. Quando ajustada para o peso corpóreo, a farmacocinética de zafirlucaste não é significativamente diferente entre homens e mulheres.
A administração de ACCOLATE com alimentos aumentou a variabilidade na biodisponibilidade de zafirlucaste e reduziu a biodisponibilidade na maioria dos indivíduos (75%). A redução líquida foi de aproximadamente 40%.
O zafirlucaste é metabolizado extensivamente. Depois de uma dose marcada radioativamente, a excreção urinária responde por aproximadamente 10% da dose e a excreção fecal responde por 89%. O zafirlucaste não é detectado na urina28. Em um teste padrão de atividade in vitro foi verificado que os metabólitos29 identificados no plasma27 humano são pelo menos 90 vezes menos potentes do que o zafirlucaste.
Indivíduos idosos e indivíduos com cirrose30 alcoólica estável apresentaram um aumento de aproximadamente duas vezes na Cmáx e AUC (área sob a curva) em comparação com indivíduos normais que receberam as mesmas doses de ACCOLATE.
Não há diferenças significativas na farmacocinética de zafirlucaste entre pacientes com insuficiência renal31 e indivíduos normais.
O zafirlucaste apresenta uma ligação às proteínas32 plasmáticas humanas de aproximadamente 99%, predominantemente albumina33, no intervalo de concentração de 0,25 a 4,0 µg/ml.

Dados de segurança pré-clínica
Depois da administração de doses múltiplas superiores a 40 mg/kg/dia por mais de 12 meses, foi observado um aumento no fígado34 associado a alterações degenerativas35 gordurosas ou depósito de glicogênio36 em ratos, camundongos e cães. Foram identificados agregados histiocíticos em vários tecidos de cães.
Camundongos machos que receberam 300 mg/kg de zafirlucaste por dia apresentaram uma incidência26 aumentada de adenomas hepatocelulares em comparação com os animais-controle. Os ratos que receberam 2.000 mg/kg de zafirlucaste por dia apresentaram uma incidência26 aumentada de papiloma de bexiga urinária37 em comparação com os animais-controle. O zafirlucaste não foi mutagênico em uma variedade de testes. Os dados referentes a ambos, camundongo e rato, demonstram grandes margens de segurança, um limiar claro acima do nível de dose sem efeito, a ausência de genotoxicidade e de restrição a qualquer espécie. Concluiu-se que a indução de tumor38 na bexiga39 em ratos e a indução de tumor38 no fígado34 em camundongos são provavelmente irrelevantes ao homem.
Não foram encontrados outros achados notáveis nos testes pré-clínicos.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Leucotrienos: É qualquer um dos metabólitos dos ácidos graxos poli-insaturados, especialmente o ácido araquidônico, que atua como mediador em processos alérgicos e inflamatórios.
2 Fisiopatologia: Estudo do conjunto de alterações fisiológicas que acontecem no organismo e estão associadas a uma doença.
3 Asma: Doença das vias aéreas inferiores (brônquios), caracterizada por uma diminuição aguda do calibre bronquial em resposta a um estímulo ambiental. Isto produz obstrução e dificuldade respiratória que pode ser revertida de forma espontânea ou com tratamento médico.
4 Músculo Liso: Um dos músculos dos órgãos internos, vasos sanguíneos, folículos pilosos etc.; os elementos contráteis são alongados, em geral células fusiformes com núcleos de localização central e comprimento de 20 a 200 mü-m, ou ainda maior no útero grávido; embora faltem as estrias traversas, ocorrem miofibrilas espessas e delgadas; encontram-se fibras musculares lisas juntamente com camadas ou feixes de fibras reticulares e, freqüentemente, também são abundantes os ninhos de fibras elásticas. (Stedman, 25ª ed)
5 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
6 Eosinófilos: Eosinófilos ou granulócitos eosinófilos são células sanguíneas responsáveis pela defesa do organismo contra parasitas e agentes infecciosos. Também participam de processos inflamatórios em doenças alérgicas e asma.
7 Pulmão: Cada um dos órgãos pareados que ocupam a cavidade torácica que tem como função a oxigenação do sangue.
8 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
9 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
10 Antagonista: 1. Opositor. 2. Adversário. 3. Em anatomia geral, que ou o que, numa mesma região anatômica ou função fisiológica, trabalha em sentido contrário (diz-se de músculo). 4. Em medicina, que realiza movimento contrário ou oposto a outro (diz-se de músculo). 5. Em farmácia, que ou o que tende a anular a ação de outro agente (diz-se de agente, medicamento etc.). Agem como bloqueadores de receptores. 6. Em odontologia, que se articula em oposição (diz-se de ou qualquer dente em relação ao da maxila oposta).
11 Anafilaxia: É um tipo de reação alérgica sistêmica aguda. Esta reação ocorre quando a pessoa foi sensibilizada (ou seja, quando o sistema imune foi condicionado a reconhecer uma substância como uma ameaça ao organismo). Na segunda exposição ou nas exposições subseqüentes, ocorre uma reação alérgica. Essa reação é repentina, grave e abrange o corpo todo. O sistema imune libera anticorpos. Os tecidos liberam histamina e outras substâncias. Esse mecanismo causa contrações musculares, constrição das vias respiratórias, dificuldade respiratória, dor abdominal, cãimbras, vômitos e diarréia. A histamina leva à dilatação dos vasos sangüíneos (que abaixa a pressão sangüínea) e o vazamento de líquidos da corrente sangüínea para os tecidos (que reduzem o volume de sangue) o que provoca o choque. Ocorrem com freqüência a urticária e o angioedema - este angioedema pode resultar na obstrução das vias respiratórias. Uma anafilaxia prolongada pode causar arritmia cardíaca.
12 Permeabilidade: Qualidade dos corpos que deixam passar através de seus poros outros corpos (fluidos, líquidos, gases, etc.).
13 Vascular: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
14 Prostaglandinas: É qualquer uma das várias moléculas estruturalmente relacionadas, lipossolúveis, derivadas do ácido araquidônico. Ela tem função reguladora de diversas vias metabólicas.
15 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
16 Antígenos: 1. Partículas ou moléculas capazes de deflagrar a produção de anticorpo específico. 2. Substâncias que, introduzidas no organismo, provocam a formação de anticorpo.
17 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
18 Alérgenos: Substância capaz de provocar reação alérgica em certos indivíduos.
19 Histamina: Em fisiologia, é uma amina formada a partir do aminoácido histidina e liberada pelas células do sistema imunológico durante reações alérgicas, causando dilatação e maior permeabilidade de pequenos vasos sanguíneos. Ela é a substância responsável pelos sintomas de edema e irritação presentes em alergias.
20 Macrófagos Alveolares: Fagócitos mononucleares, redondos e granulares, encontrados nos alvéolos dos pulmões. Estas células ingerem pequenas partículas inaladas, resultando em degradação e apresentação do antígeno para células imunocompetentes.
21 Plaquetas: Elemento do sangue (não é uma célula porque não apresenta núcleo) produzido na medula óssea, cuja principal função é participar da coagulação do sangue através da formação de conglomerados que tamponam o escape do sangue por uma lesão em um vaso sangüíneo.
22 Crônico: Descreve algo que existe por longo período de tempo. O oposto de agudo.
23 Leucotrieno: É qualquer um dos metabólitos dos ácidos graxos poli-insaturados, especialmente o ácido araquidônico, que atua como mediador em processos alérgicos e inflamatórios.
24 Grama: 1. Designação comum a diversas ervas da família das gramíneas que formam forrações espontâneas ou que são cultivadas para criar gramados em jardins e parques ou como forrageiras, em pastagens; relva. 2. Unidade de medida de massa no sistema c.g.s., equivalente a 0,001 kg . Símbolo: g.
25 Agonista: 1. Em farmacologia, agonista refere-se às ações ou aos estímulos provocados por uma resposta, referente ao aumento (ativação) ou diminuição (inibição) da atividade celular. Sendo uma droga receptiva. 2. Lutador. Na Grécia antiga, pessoa que se dedicava à ginástica para fortalecer o físico ou como preparação para o serviço militar.
26 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
27 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
28 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
29 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
30 Cirrose: Substituição do tecido normal de um órgão (freqüentemente do fígado) por um tecido cicatricial fibroso. Deve-se a uma agressão persistente, infecciosa, tóxica ou metabólica, que produz perda progressiva das células funcionalmente ativas. Leva progressivamente à perda funcional do órgão.
31 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
32 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
33 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
34 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
35 Degenerativas: Relativas a ou que provocam degeneração.
36 Glicogênio: Polissacarídeo formado a partir de moléculas de glicose, utilizado como reserva energética e abundante nas células hepáticas e musculares.
37 Bexiga Urinária: Saco musculomembranoso ao longo do TRATO URINÁRIO. A URINA flui dos rins (KIDNEY) para dentro da bexiga via URETERES (URETER) e permanece lá até a MICÇÃO. Sinônimos: Bexiga
38 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
39 Bexiga: Órgão cavitário, situado na cavidade pélvica, no qual é armazenada a urina, que é produzida pelos rins. É uma víscera oca caracterizada por sua distensibilidade. Tem a forma de pêra quando está vazia e a forma de bola quando está cheia.

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