CARACTERÍSTICAS ACCOLATE
Propriedades Farmacodinâmicas A produção de leucotrienos1 e sua ligação aos receptores celulares têm sido consideradas na fisiopatologia2 da asma3. Os efeitos incluem contração do músculo liso4, edema5 das vias aéreas e atividade celular alterada, associados a um processo inflamatório que inclui a migração de eosinófilos6 para o pulmão7. Esses efeitos contribuem para os sinais8 e sintomas9 da asma3. ACCOLATE age como um antiinflamatório, reduzindo o efeito desses mediadores pró-inflamatórios.
O zafirlucaste é um antagonista10 competitivo peptídico oral potente e altamente seletivo de LTC4
A especificidade de ACCOLATE foi demonstrada nos estudos clínicos por sua ação nos receptores de leucotrienos1 e não nos receptores de prostaglandinas14, tromboxanos, histamínicos e colinérgicos.
Em estudos clínicos, foi demonstrado que ACCOLATE possui propriedades antiinflamatórias. A administração de ACCOLATE durante 5 dias reduziu os componentes celulares e não-celulares da inflamação15 das vias aéreas induzida pelo estímulo com antígenos16. Em um estudo placebo17-controlado em que a broncoprovocação segmentar com alérgenos18 foi seguida pela lavagem broncoalveolar 48 horas mais tarde, o zafirlucaste reduziu a elevação de basófilos, linfócitos e histamina19 e diminuiu a produção de superóxidos estimulada por macrófagos alveolares20. ACCOLATE atenuou a elevação na hiperreatividade
brônquica que se segue ao estímulo com alérgenos18 inalados e a broncoconstrição induzida pelo fator ativador de plaquetas21. Além disso, a sensibilidade à metacolina diminuiu com a administração a longo prazo de 20 mg de zafirlucaste, duas vezes ao dia. Adicionalmente, em estudos clínicos que avaliaram o tratamento crônico22 com ACCOLATE, a função pulmonar medida no vale dos níveis plasmáticos, mostrou melhora em relação ao valor basal consistente com uma redução sustentada da obstrução causada pelo componente inflamatório.
ACCOLATE apresenta uma inibição, dose-dependente da broncoconstrição induzida pelo leucotrieno23 D4 inalado. Os pacientes asmáticos são aproximadamente 10 vezes mais sensíveis à atividade broncoconstritora do leucotrieno23 D4 inalado. Uma dose oral única de ACCOLATE pode permitir ao paciente asmático inalar 100 vezes mais leucotrieno23 D4 e produz uma proteção significativa em 12 e 24 horas. ACCOLATE inibe a broncoconstrição causada por vários tipos de estímulo, como a resposta ao dióxido de enxofre, exercícios físicos e ar frio. ACCOLATE atenua a fase precoce e tardia da reação inflamatória causada por vários antígenos16, como grama24, pêlos de gato, Ambrosia (planta que libera pólen) e antígenos16 mistos. Em alguns pacientes, ACCOLATE impede completamente o início das crises de asma3 induzidas por exercícios físicos e alérgenos18.
Em pacientes asmáticos que não estão controlados adequadamente com um tratamento beta-agonista25 (administrado quando necessário), ACCOLATE é indicado como tratamento de manutenção de primeira linha. Em pacientes sintomáticos, ACCOLATE melhora os sintomas9 (reduzindo os sintomas9 asmáticos noturnos e diurnos), melhora a função pulmonar, reduz a necessidade de medicamentos beta-agonistas concomitantes e reduz a incidência26 de exacerbações.
Em estudos clínicos, houve um efeito de primeira dose significativo no tônus broncomotor basal, observado dentro de 2 horas após a administração, quando os picos de concentração plasmática ainda não tinham sido atingidos. Ocorreram melhoras iniciais nos sintomas9 de asma3 dentro da primeira semana e, com freqüência, nos primeiros dias do tratamento com ACCOLATE.
ACCOLATE é administrado como tratamento por via oral em duas doses diárias e, conseqüentemente, isso pode ter importância particular em pacientes que podem apresentar dificuldades de adesão ou dificuldades de administração com tratamento de manutenção por via inalatória.
Propriedades farmacocinéticas
Os picos de concentração plasmática de zafirlucaste são atingidos em aproximadamente 3 horas após a administração oral de ACCOLATE.
Depois da administração de duas doses diárias de ACCOLATE (30 a 80 mg, duas vezes ao dia), o acúmulo de zafirlucaste no plasma27 foi baixo (não detectável: 2,9 vezes os valores iniciais das doses; média: 1,45; mediana: 1,27). A meia-vida terminal de zafirlucaste é de aproximadamente 10 horas. As concentrações plasmáticas de zafirlucaste no estado de equilíbrio foram proporcionais à dose e previsíveis a partir dos dados farmacocinéticos de dose única.
A farmacocinética de zafirlucaste em adolescentes e adultos com asma3 foi semelhante à encontrada em adultos sadios do sexo masculino. Quando ajustada para o peso corpóreo, a farmacocinética de zafirlucaste não é significativamente diferente entre homens e mulheres.
A administração de ACCOLATE com alimentos aumentou a variabilidade na biodisponibilidade de zafirlucaste e reduziu a biodisponibilidade na maioria dos indivíduos (75%). A redução líquida foi de aproximadamente 40%.
O zafirlucaste é metabolizado extensivamente. Depois de uma dose marcada radioativamente, a excreção urinária responde por aproximadamente 10% da dose e a excreção fecal responde por 89%. O zafirlucaste não é detectado na urina28. Em um teste padrão de atividade in vitro foi verificado que os metabólitos29 identificados no plasma27 humano são pelo menos 90 vezes menos potentes do que o zafirlucaste.
Indivíduos idosos e indivíduos com cirrose30 alcoólica estável apresentaram um aumento de aproximadamente duas vezes na Cmáx
Não há diferenças significativas na farmacocinética de zafirlucaste entre pacientes com insuficiência renal32 e indivíduos normais.
O zafirlucaste apresenta uma ligação às proteínas33 plasmáticas humanas de aproximadamente 99%, predominantemente albumina34, no intervalo de concentração de 0,25 a 4,0 µg/ml.
Dados de segurança pré-clínica
Depois da administração de doses múltiplas superiores a 40 mg/kg/dia por mais de 12 meses, foi observado um aumento no fígado35 associado a alterações degenerativas36 gordurosas ou depósito de glicogênio37 em ratos, camundongos e cães. Foram identificados agregados histiocíticos em vários tecidos de cães.
Camundongos machos que receberam 300 mg/kg de zafirlucaste por dia apresentaram uma incidência26 aumentada de adenomas hepatocelulares em comparação com os animais-controle. Os ratos que receberam 2.000 mg/kg de zafirlucaste por dia apresentaram uma incidência26 aumentada de papiloma de bexiga urinária38 em comparação com os animais-controle. O zafirlucaste não foi mutagênico em uma variedade de testes. Os dados referentes a ambos, camundongo e rato, demonstram grandes margens de segurança, um limiar claro acima do nível de dose sem efeito, a ausência de genotoxicidade e de restrição a qualquer espécie. Concluiu-se que a indução de tumor39 na bexiga40 em ratos e a indução de tumor39 no fígado35 em camundongos são provavelmente irrelevantes ao homem.
Não foram encontrados outros achados notáveis nos testes pré-clínicos.