INFORMAÇÕES TÉCNICAS NEXVEP

Descrição
NEXVEP (etoposido fosfato) é DE USO PARENTERAL, sendo um pó liofilizado¹ estéril não pirogênico que deve ser diluído com um veículo parenteral adequado, antes da infusão intravenosa.
O etoposido fosfato é um éster de etoposido (comumente conhecido como VP-16) solúvel em água. É um derivado semi-sintético da podofilotoxina. A solubilidade do etoposido fosfato em água diminui o potencial de precipitação após a diluição e durante a administração intravenosa.
NEXVEP é formulado com dietanolato de etoposido fosfato sendo o etanol removido durante a liofilização². O dietanolato é altamente solúvel em água e levemente solúvel em solventes orgânicos.

Farmacologia³
O etoposido fosfato é convertido in vivo para a porção ativa, o etoposido, através de uma defosforilação. Acredita-se que o mecanismo de ação do etoposido fosfato seja o mesmo que aquele do etoposido. O etoposido tem demonstrado causar interrupção da metafase em fibroblastos⁴ de pintinhos. O seu efeito principal, no entanto, parece ocorrer no final da fase S e inicio da fase G₂ do ciclo celular nas células⁵ de mamíferos. Observaram-se duas respostas diferentes dependentes da dose. Em altas concentrações (10mcg/ml ou mais), foi observado lise⁶ das células⁵ entrando em mitose. Em baixas concentrações (0,3 a 10 mcg/ml) as células⁵ são impedidas de entrar na prófase. O etoposido não interfere com o conjunto microtubular. O efeito macromolecular predominante do etoposido parece ser a indução à ruptura da alça dupla do DNA devido a uma interação com a DNA-topoisomerase II ou a formação de radicais livres.

Farmacocinética
Após administração intravenosa de NEXVEP, o etoposido fosfato é rápida e completamente convertido para etoposido no plasma⁷.  Em dois estudos randomizados cruzados conduzidos em pacientes com várias doenças malígnas, a área sob a curva (AUC⁸) e concentração plasmática máxima (Cmax) foram comparadas após a administração intravenosa de doses  equimolares de NEXVEP e etoposido. No primeiro estudo, os valores médios de AUC⁸ para o etoposido foram 168,3 e 156,7 ìg.hr/ml após administração de 3,5 horas de infusão intravenosa de doses molares equivalentes de NEXVEP e etoposido, respectivamente. No segundo estudo, após 60 minutos de infusão intravenosa de 90, 100 e 110 mg/m² de doses molares equivalentes de NEXVEP e etoposido, os valores médios de AUC⁸ (normalizados para a dose de 100mg/m²) foram 96,1 e 86,5 ìg.hr/ml, respectivamente, com valores de Cmax correspondentes (normalizados para a dose de 100 mg/m² ) de 20,1 e 19,0 ìg/ml, respectivamente. Esses estudos sugerem bioequivalência farmacocinética.  Além disso, no último estudo, não ocorreram diferenças estatisticamente significativas na toxicidade⁹ hematológica após administração de NEXVEP ou etoposido.  Após administração de NEXVEP, os valores médios de nadir (expressos como decréscimo percentual a partir da linha de base), para leucócitos¹⁰, granulócitos¹¹, hemoglobina¹² e trombócitos¹³ foram 67,3; 81,0; 21,4 e 44,1%, respectivamente. Valores correspondentes após administração de etoposido foram 67,2; 84,1; 22,6 e 46,4%, respectivamente, sugerindo bioequivalência farmacodinâmica. Em vista da bioequivalência farmacocinética e farmacodinâmica de NEXVEP em relação ao etoposido, as seguintes informações devem ser consideradas:
Durante a administração intravenosa, a disposição do etoposido é melhor descrita como um processo bifásico com uma meia-vida de distribuição de cerca de 1,5 horas e uma meia-vida de eliminação terminal variando de 4 a 11 horas. Os valores do "clearance" corpóreo total variam de 33 a 48 ml/min ou 16 a 36 ml/min/m² e, como a meia-vida de eliminação terminal, são independentes da dose em uma faixa de 100-600mg/m².  Nesta mesma faixa de dose, os valores de AUC⁸ e Cmax aumentam de forma linear a dose. O etoposido não se acumula no plasma⁷ após administração diária de 100mg/m² por 4 a 6 dias.
Os volumes médios de distribuição em estado de equilíbrio diminuem na faixa de 18 a 29 litros ou 7 a 17 L/m². O etoposido penetra de forma mínima no líquido cérebroespinal. Embora seja detectado neste líquido e em tumores intracerebrais, as concentrações são mais baixas do que em tumores extracerebrais e no plasma⁷. As concentrações de etoposido são mais altas no pulmão¹⁴ normal que nas metástases¹⁵ de pulmão¹⁴ e são similares em tumores primários e tecidos normais do miométrio¹⁶.  In vitro, o etoposido está altamente ligado as proteínas¹⁷ plasmáticas humanas (97%).  Uma relação inversa entre os níveis de albumina¹⁸ plasmática e o clearance renal¹⁹ de etoposido foi encontrada em crianças. Em um estudo dos efeitos de outros agentes terapêuticos na ligação in vitro do etoposido marcado com ¹⁴ C às proteínas¹⁷ séricas humanas, apenas a fenilbutazona, o salicilato de sódio e a aspirina deslocaram o etoposido ligado as proteínas¹⁷ plasmáticas nas concentrações geralmente usadas in vivo .
As taxas de ligação do etoposido estão correlacionadas diretamente à albumina¹⁸ sérica em pacientes com câncer²⁰ e voluntários normais. A fração não ligada de etoposido está significativamente correlacionada à bilirrubina²¹ em pacientes com câncer²⁰. Parece haver uma correlação inversa significativa entre a concentração de albumina¹⁸ sérica e a fração de etoposido livre. (Vide PRECAUÇÕES).
Após administração intravenosa de etoposido marcada com ¹⁴C (100 - 124mg/m²), a recuperação média de radioatividade na urina²² foi de 56% da dose em 120 horas, 45% da qual foi eliminada como etoposido  e a recuperação fecal da radioatividade foi 44% da dose em 120 horas.
Em crianças, aproximadamente 55% da dose é eliminada na urina²² como etoposido em 24 horas. O clearance renal¹⁹ médio do etoposido é de 7 a 10 ml/min/m² ou cerca de 35% do clearance corpóreo total em uma faixa de dose de 80 a 600mg/m².  O etoposido é, portanto, eliminado por processo renal¹⁹ e não-renal¹⁹, isto é, metabolismo²³ e excreção biliar. O efeito da doença renal¹⁹ sobre o "clearance" plasmático do etoposido é desconhecido em crianças.
A excreção biliar da droga inalterada e/ou seus metabólitos²⁴ é uma importante via de eliminação  do etoposido, uma vez que recuperação fecal da radioatividade é 44% da dose intravenosa. O metabólito²⁵ ácido hidroxi[4'-dimetil ácido epipodofílico-9-(4, 6 - 0 - etilideno-â-D- glicopiranosídeo)], formado pela abertura do anel lactona é encontrado na urina²² de adultos e crianças. Também está presente no plasma⁷ humano, provavelmente na forma do isômero trans. Os conjugados glicuronida e/ou sulfato de etoposido também são excretados na urina²² humana. Apenas 8% ou menos da dose intravenosa é excretada na urina²² como metabólitos²⁴ do etoposido marcados radioativamente com ¹⁴C. Além disso, a O-desmetilação do anel dimetoxifenol ocorre através da via da isoenzima CYP450 3A4 para produzir o catecol correspondente.
Em adultos, o clearance corpóreo total do etoposido está relacionado ao clearance de  creatinina²⁶, à baixa concentração de albumina¹⁸ sérica e ao "clearance" não-renal¹⁹. Em pacientes adultos com câncer²⁰, com disfunção hepática²⁷, o clearance corpóreo total do etoposido não está reduzido.  Pacientes com função renal¹⁹ comprometida recebendo etoposido tiveram um clearance corporal total reduzido, AUC⁸ aumentado e volume  de distribuição em estado de equilíbrio mais baixo (Ver POSOLOGIA). A terapia concomitante com cisplatina  esta associada a redução do clearance corpóreo total de etoposido. Em crianças, os níveis séricos elevados de transaminase glutâmico pirúvica (TGP) estão associados com "clearance" corpóreo total reduzido da droga. O uso prévio de cisplatina também pode resultar em uma diminuição do clearance corpóreo total do etoposido em crianças.
Embora tenham sido observadas pequenas diferenças nos parâmetros farmacocinéticos com relação ao sexo e entre pacientes # 65 anos e > 65 anos, estas não foram consideradas significativas.