EVENTOS ADVERSOS NEXVEP

Atualizado em 28/05/2016

NEXVEP mostrou ser bem tolerado como agente único nos estudos clínicos que envolveram 206 pacientes com uma ampla variedade de malignidades, e em associação com cisplatina em 60 pacientes com câncer1 de pequenas células2 de pulmão3. Os eventos adversos clinicamente significativos mais frequentes foram leucopenia4 e neutropenia5. Nenhum sintoma6 cardiovascular adverso, incluindo hipotensão7, foram observados durante a administração de infusões de 5 minutos de NEXVEP.Os índices de ocorrência de eventos adversos na tabela a seguir foram derivados dos estudos nos quais NEXVEP foi administrado como agente único; noventa e oito pacientes receberam doses totais de 450mg/m2 ou mais por ciclo de tratamento em esquemas  de 5 dias consecutivos, ou nos dias 1, 3 e 5. Os eventos adversos relatados foram aqueles que ocorreram durante ou após o primeiro ciclo de tratamento.


RESUMO DOS EVENTOS ADVERSOS RELATADOS COM NEXVEP COMO AGENTE ÚNICO APÓS O 1? CICLO COM UMA DOSE TOTAL DE > 450mg/m2
          PORCENTAGEM DE PACIENTES
         TOXICIDADE8 HEMATOLÓGICA
          Leucopenia4        Menos de 4000 células2/mm3        91
                     Menos de 1000 células2/mm3            17
         
          Neutropenia5     Menos de 2000 células2/mm3        88
                      Menos de 500 células2/mm3            37
         
          Trombocitopenia9    Menos de 100.000 células2/mm3        23
           Menos de 50.000 células2/mm3          9
         
          Anemia10             Menos de 11g/dl             72
          Menos de 8g/dl                 19
         
TOXICIDADE8 GASTRINTESTINAL
          Náuseas11 e/ou vômitos12                      37
Anorexia13                          16
Mucosite14                         11
Constipação15                           8
Dor abdominal                           7
Diarréia16                        6
Paladar17 alterado                             6
         
          Astenia18/mal estar                      39
Alopécia19                          33
Calafrios20 e/ou febre21                        24
Tonturas22                              5
Extravasamento/flebite23                          5
         
Visto que o etoposido fosfato é convertido para etoposido, os eventos adversos  relatados abaixo que estão associados com o etoposido podem também ser esperadas de ocorrerem com o NEXVEP. A incidência24 de eventos adversos, em média percentual, são derivadas dos estudos que utilizaram a terapia com etoposido como agente único a menos que indicado de forma diferente.

Toxicidade8 Hematológica
Mielodepressão, com resultado fatal tem sido relatado após administração de etoposido (ver advertências), sendo a mais freqüente reação limitante da dose, com os nadires de granulócitos25 ocorrendo do 7? dia ao 14? dia, e os nadires de plaquetas26 ocorrendo do 9? ao 16? dia, após a administração da droga. A recuperação da medula óssea27 se completa normalmente por volta do 20? dia, e não há informes de toxicidade8 cumulativa. Leucopenia4 e leucopenia4 grave (menos de 1000 leucócitos28/mm3) foram observadas em 60 a 91% e em 7 a 17%, respectivamente, dos pacientes tratados com etoposido como agente único. Trombocitopenia9 e trombocitopenia9 grave (menos de 50.000 plaquetas26/mm3) foram observadas em 28 a 41% e em 4 a 20%, respectivamente, deste mesmo grupo de pacientes. A  Ocorrência de leucemia29 aguda com ou sem fase pré-leucêmica foi relatada em  Pacientes tratados com etoposido em associação com outros agentes antineoplásicos. (ver precauções)

Toxicidade8 Gastrintestinal
Náuseas11 e vômitos12 são as toxicidades gastrintestinais mais importantes. Foram observados em 31 a 43% dos pacientes tratados com etoposido intravenoso. Náuseas11 e vômitos12 podem ser normalmente controlados com terapia antiemética.  Anorexia13 foi observada em 10 a 13% dos pacientes e estomatites em 1 a 6% dos pacientes que receberam etoposido por via intravenosa. Mucosite14/esofagite30, de leve a severa, podem ocorrer. Foi observado diarréia16 em 1 a 13% destes pacientes.

Alopécia19
Alopécia19 reversível, às vezes progredindo até calvíce total, ocorreu em até 66% dos pacientes.


Hipotensão7
Observou-se hipotensão7 transitória após administração intravenosa rápida. A incidência24 tem sido de 1 a 2% e esta reação não foi associada a toxicidade8 cardíaca ou a alterações eletrocardiográficas.
A hipotensão7, em geral, responde a suspensão da infusão de etoposido e/ou outras terapias de apoio conforme for apropriado.
Não foi observado nenhum caso de hipotensão7 tardia.


Reações Alérgicas
Reações do tipo anafiláticas caracterizadas por calafrios20, febre21, taquicardia31, broncoespasmo32, dispnéia33 e/ou hipotensão7, têm também ocorrido em 0,7 a 2% dos pacientes, durante ou imediatamente após a administração de etoposido. Registra-se altas taxas de choque anafilático34 em crianças que recebem infusões com concentrações mais altas do que a recomendada. A influência da concentração ou índice de infusão no desenvolvimento de reações anafiláticas35 é incerta.
Estas reações anafiláticas35 têm, em geral, respondido prontamente à suspensão da infusão  de etoposido e administração de agentes pressores, corticosteróides, antihistamínicos ou expansores de volume, conforme apropriado.
Relatou-se reação aguda fatal associada com broncoespasmo32. Hipertensão36 e/ou rubor facial e/ou tonturas22 também têm sido relatados. A pressão sanguínea geralmente se normaliza dentro de poucas horas após o término da infusão. Reações do tipo anafiláticas têm ocorrido com a dose inicial de etoposido. Tem sido descrito apnéia37, com retomada expontânea da respiração, após a interrupção da infusão.

Neuropatia38
Neuropatia periférica39 tem sido relatada em 0,7% dos pacientes.

Outras toxicidades
Os seguintes eventos adversos têm sido raramente registrados: pneumonia40 intersticial41, fibrose42 pulmonar, tonturas22 (ocasionalmente associadas a reações alérgicas), toxicidade8 do sistema nervoso central43 (sonolência e fadiga44), hepatotoxicidade45, persistência do sabor, febre21, síndrome46 de stevens johnson, necrólise epidermal tóxica (foi relatado um caso fatal), erupções cutâneas47, pigmentação, prurido48, urticária49, dermatite50 semelhante à causada pela radioterapia51, dor abdominal, constipação15, disfagia52, astenia18, indisposição, cegueira cortical temporária e neurite53 óptica.
Ocasionalmente, após extravasamento do etoposido, ocorreu leve irritação e inflamação54 tecidual; geralmente não foi observada ulceração55.
Estudos em animais indicam que  Irritação leve e transitória podem ser uma conseqüência do extravasamento de NEXVEP.

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Complementos

1 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).

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2 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.

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3 Pulmão: Cada um dos órgãos pareados que ocupam a cavidade torácica que tem como função a oxigenação do sangue.
4 Leucopenia: Redução no número de leucócitos no sangue. Os leucócitos são responsáveis pelas defesas do organismo, são os glóbulos brancos. Quando a quantidade de leucócitos no sangue é inferior a 6000 leucócitos por milímetro cúbico, diz-se que o indivíduo apresenta leucopenia.
5 Neutropenia: Queda no número de neutrófilos no sangue abaixo de 1000 por milímetro cúbico. Esta é a cifra considerada mínima para manter um sistema imunológico funcionando adequadamente contra os agentes infecciosos mais freqüentes. Quando uma pessoa neutropênica apresenta febre, constitui-se uma situação de “emergência infecciosa”.
6 Sintoma: Qualquer alteração da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. O sintoma é a queixa relatada pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
7 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
8 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
9 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm³, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
10 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
11 Náuseas: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc .
12 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
13 Anorexia: Perda do apetite ou do desejo de ingerir alimentos.
14 Mucosite: Inflamação de uma membrana mucosa, produzida por uma infecção ou lesão secundária à radioterapia, quimioterapia, carências nutricionais, etc.
15 Constipação: Retardo ou dificuldade nas defecações, suficiente para causar desconforto significativo para a pessoa. Pode significar que as fezes são duras, difíceis de serem expelidas ou infreqüentes (evacuações inferiores a três vezes por semana), ou ainda a sensação de esvaziamento retal incompleto, após as defecações.
16 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
17 Paladar: Paladar ou sabor. Em fisiologia, é a função sensorial que permite a percepção dos sabores pela língua e sua transmissão, através do nervo gustativo ao cérebro, onde são recebidos e analisados.
18 Astenia: Sensação de fraqueza, sem perda real da capacidade muscular.
19 Alopécia: Redução parcial ou total de pêlos ou cabelos em uma determinada área de pele. Ela apresenta várias causas, podendo ter evolução progressiva, resolução espontânea ou ser controlada com tratamento médico. Quando afeta todos os pêlos do corpo, é chamada de alopécia universal.
20 Calafrios: 1. Conjunto de pequenas contrações da pele e dos músculos cutâneos ao longo do corpo, muitas vezes com tremores fortes e palidez, que acompanham uma sensação de frio provocada por baixa temperatura, má condição orgânica ou ainda por medo, horror, nojo, etc. 2. Sensação de frio e tremores fortes, às vezes com bater de dentes, que precedem ou acompanham acessos de febre.
21 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
22 Tonturas: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
23 Flebite: Inflamação da parede interna de uma veia. Pode ser acompanhada ou não de trombose da mesma.
24 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.

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25 Granulócitos: Leucócitos que apresentam muitos grânulos no citoplasma. São divididos em três grupos, conforme as características (neutrofílicas, eosinofílicas e basofílicas) de coloração destes grânulos. São granulócitos maduros os NEUTRÓFILOS, EOSINÓFILOS e BASÓFILOS.

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26 Plaquetas: Elemento do sangue (não é uma célula porque não apresenta núcleo) produzido na medula óssea, cuja principal função é participar da coagulação do sangue através da formação de conglomerados que tamponam o escape do sangue por uma lesão em um vaso sangüíneo.

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27 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.

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28 Leucócitos: Células sangüíneas brancas. Compreendem tanto os leucócitos granulócitos (BASÓFILOS, EOSINÓFILOS e NEUTRÓFILOS) como os não granulócitos (LINFÓCITOS e MONÓCITOS). Sinônimos: Células Brancas do Sangue; Corpúsculos Sanguíneos Brancos; Corpúsculos Brancos Sanguíneos; Corpúsculos Brancos do Sangue; Células Sanguíneas Brancas
29 Leucemia: Doença maligna caracterizada pela proliferação anormal de elementos celulares que originam os glóbulos brancos (leucócitos). Como resultado, produz-se a substituição do tecido normal por células cancerosas, com conseqüente diminuição da capacidade imunológica, anemia, distúrbios da função plaquetária, etc.
30 Esofagite: Inflamação da mucosa esofágica. Pode ser produzida pelo refluxo do conteúdo ácido estomacal (esofagite de refluxo), por ingestão acidental ou intencional de uma substância tóxica (esofagite cáustica), etc.
31 Taquicardia: Aumento da frequência cardíaca. Pode ser devido a causas fisiológicas (durante o exercício físico ou gravidez) ou por diversas doenças como sepse, hipertireoidismo e anemia. Pode ser assintomática ou provocar palpitações.
32 Broncoespasmo: Contração do músculo liso bronquial, capaz de produzir estreitamento das vias aéreas, manifestado por sibilos no tórax e falta de ar. É uma contração vista com freqüência na asma.
33 Dispnéia: Falta de ar ou dificuldade para respirar caracterizada por respiração rápida e curta, geralmente está associada a alguma doença cardíaca ou pulmonar.
34 Choque anafilático: Reação alérgica grave, caracterizada pela diminuição da pressão arterial, taquicardia e distúrbios gerais da circulação, acompanhado ou não de edema de glote. Necessita de tratamento urgente. Pode surgir por exposição aos mais diversos alérgenos.
35 Reações anafiláticas: É um tipo de reação alérgica sistêmica aguda. Esta reação ocorre quando a pessoa foi sensibilizada (ou seja, quando o sistema imune foi condicionado a reconhecer uma substância como uma ameaça ao organismo). Na segunda exposição ou nas exposições subseqüentes, ocorre uma reação alérgica. Essa reação é repentina, grave e abrange o corpo todo. O sistema imune libera anticorpos. Os tecidos liberam histamina e outras substâncias. Esse mecanismo causa contrações musculares, constrição das vias respiratórias, dificuldade respiratória, dor abdominal, cãimbras, vômitos e diarréia. A histamina leva à dilatação dos vasos sangüíneos (que abaixa a pressão sangüínea) e o vazamento de líquidos da corrente sangüínea para os tecidos (que reduzem o volume de sangue) o que provoca o choque. Ocorrem com freqüência a urticária e o angioedema - este angioedema pode resultar na obstrução das vias respiratórias. Uma anafilaxia prolongada pode causar arritmia cardíaca.
36 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
37 Apnéia: É uma parada respiratória provocada pelo colabamento total das paredes da faringe que ocorre principalmente enquanto a pessoa está dormindo e roncando. No adulto, considera-se apnéia após 10 segundos de parada respiratória. Como a criança tem uma reserva menor, às vezes, depois de dois ou três segundos, o sangue já se empobrece de oxigênio.
38 Neuropatia: Doença do sistema nervoso. As três principais formas de neuropatia em pessoas diabéticas são a neuropatia periférica, neuropatia autonômica e mononeuropatia. A forma mais comum é a neuropatia periférica, que afeta principalmente pernas e pés.
39 Neuropatia periférica: Dano causado aos nervos que afetam os pés, as pernas e as mãos. A neuropatia causa dor, falta de sensibilidade ou formigamentos no local.
40 Pneumonia: Inflamação do parênquima pulmonar. Sua causa mais freqüente é a infecção bacteriana, apesar de que pode ser produzida por outros microorganismos. Manifesta-se por febre, tosse, expectoração e dor torácica. Em pacientes idosos ou imunodeprimidos pode ser uma doença fatal.
41 Intersticial: Relativo a ou situado em interstícios, que são pequenos espaços entre as partes de um todo ou entre duas coisas contíguas (por exemplo, entre moléculas, células, etc.). Na anatomia geral, diz-se de tecido de sustentação localizado nos interstícios de um órgão, especialmente de vasos sanguíneos e tecido conjuntivo.
42 Fibrose: 1. Aumento das fibras de um tecido. 2. Formação ou desenvolvimento de tecido conjuntivo em determinado órgão ou tecido como parte de um processo de cicatrização ou de degenerescência fibroide.

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43 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
44 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
45 Hepatotoxicidade: É um dano no fígado causado por substâncias químicas chamadas hepatotoxinas.
46 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
47 Cutâneas: Que dizem respeito à pele, à cútis.
48 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
49 Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.
50 Dermatite: Inflamação das camadas superficiais da pele, que pode apresentar-se de formas variadas (dermatite seborreica, dermatite de contato...) e é produzida pela agressão direta de microorganismos, substância tóxica ou por uma resposta imunológica inadequada (alergias, doenças auto-imunes).
51 Radioterapia: Método que utiliza diversos tipos de radiação ionizante para tratamento de doenças oncológicas.
52 Disfagia: Sensação consciente da passagem dos alimentos através do esôfago. Pode estar associado a doenças motoras, inflamatórias ou tumorais deste órgão.
53 Neurite: Inflamação de um nervo. Pode manifestar-se por neuralgia, déficit sensitivo, formigamentos e/ou diminuição da força muscular, dependendo das características do nervo afetado (sensitivo ou motor). Esta inflamação pode ter causas infecciosas, traumáticas ou metabólicas.
54 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
55 Ulceração: 1. Processo patológico de formação de uma úlcera. 2. A úlcera ou um grupo de úlceras.

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