CARACTERÍSTICAS ZIAGENAVIR
Atualizado em 28/05/2016
Estudos in vitrodemonstraram que o mecanismo de ação consiste na inibição da enzima3
transcriptase reversa do HIV2, o que resulta na finalização da cadeia de ácido nucléico e interrupção do ciclo de replicação viral. O abacavir demonstrou sinergismo in vitro , quando em associação com a nepiravina e zidovudina, e demonstrou ser aditivo em combinação com didanosina, zalcitabina, lamivudina e estavudina.
Isolados de HIV2-1 resistentes ao abacavir foram selecionados in vitro, e estão associados a alterações genotípicas específicas nos códons da transcriptase reversa (RT) (códons M184V, K65R, L74V e Y115F). A resistência ao abacavir desenvolve-se de modo relativamente lento, in vitro e in vivo, exigindo mutações múltiplas para atingir um aumento de 8 vezes na IC 50 sobre o vírus1 "tipo selvagem", o que pode ser um nível clinicamente relevante. Isolados resistentes ao abacavir também podem demonstrar sensibilidade reduzida à lamivudina, zalcitabina e/ou didanosina, mas permanecem sensíveis à zidovudina e estavudina. Não é provável a ocorrência de resistência cruzada entre o abacavir e os inibidores da protease4, ou os inibidores da transcriptase reversa não nucleosídeos.
Absorção: O abacavir é bem e rapidamente absorvido após a administração oral e sua biodisponibilidade absoluta, em adultos, é de aproximadamente 83%. Após a administração oral, o tempo médio (t max ) para o alcance das concentrações séricas máximas de abacavir é de aproximadamente 1,5h para os comprimidos e cerca de 1,0h para a solução oral. Não foram observadas diferenças entre a AUC5 para os comprimidos ou para a solução oral. Nas doses terapêuticas (300mg, duas vezes ao dia), a C max estável obtida com os comprimidos de abacavir é aproximadamente 3µg/mL e a AUC5 durante um intervalo de administração de 12 horas é
aproximadamente 6µg.h/mL. O valor de C max obtido com a administração da solução oral é ligeiramente superior ao da administração dos comprimidos.
A ingestão de alimentos retarda a absorção e diminui a C max , mas, de modo geral, não afeta as concentrações plasmáticas (AUC5). Portanto, o ZIAGENAVIR® pode ser administrado com ou sem alimentos.
Distribuição: Após administração intravenosa, o volume aparente de distribuição foi aproximadamente 0,8L/kg, indicando que o abacavir penetra livremente nos tecidos corporais.
Estudos realizados em pacientes infectados pelo HIV2 têm demonstrado que o abacavir apresenta boa penetração no líquor6, com uma proporção líquor6/AUC5 plasmática oscilando entre 30 e 44%. Um estudo de farmacocinética de Fase I, investigou a penetração do abacavir no líquor6 após a administração de 300mg, duas vezes ao dia.
Uma hora e meia após a administração, a concentração média de abacavir no líquor6 foi de 0,14µg/mL. Em outro estudo de farmacocinética, com administração de doses de 600mg, duas vezes ao dia, a concentração de abacavir, no líquor6 aumentou com o tempo, de aproximadamente 0,13µg/mL, entre 0,5 e 1,0h após a administração, para aproximadamente 0,74µg/mL, após 3 a 4 horas. Enquanto as concentrações máximas podem não ser atingidas em 4 horas, os valores observados são 9 vezes mais altos que a IC 50 de abacavir, de 0,08µg/mL ou 0,26µM.
Estudos in vitro indicam que o abacavir, nas concentrações terapêuticas, liga-se apenas em níveis baixos ou moderados às proteínas7 plasmáticas (~49%). Isto indica uma baixa probabilidade de ocorrência de interações medicamentosas por deslocamento das ligações às proteínas7 plasmáticas.
Metabolismo8: O abacavir é metabolizado principalmente pelo fígado9, com excreção renal10 de cerca de 2% da dose, como composto inalterado. As principais vias de metabolização no homem são através da desidrogenase alcoólica e da glicuronidação, produzindo 5'-carboxílico e 5'-glicuronídeo, que representam cerca de 66% da dose excretada na urina11.
Eliminação: A meia-vida do abacavir é de aproximadamente 1,5 hora. Após múltiplas doses orais de 300mg de abacavir, duas vezes ao dia, não existe acúmulo significativo da droga. O abacavir é eliminado através do metabolismo8 hepático, com subsequente excreção urinária dos principais metabólitos12. Os metabólitos12 e o abacavir não metabolizado representam 83% da dose excretada na urina11; o remanescente da dose é eliminado através das fezes.
Experiência clínica: O tratamento com abacavir em associação com a zidovudina e lamivudina levou a reduções duradouras e significativas na carga viral, com aumentos correspondentes na contagem de células13 CD4, tanto em adultos quanto em crianças.
Em pacientes sem tratamento anterior com anti-retrovirais, o abacavir em terapia combinada14 propicia a opção de um tratamento inicial compacto e altamente eficaz.
Na terapêutica15 de pacientes previamente tratados, dados limitados demonstram que a associação do abacavir aos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa garante um benefício adicional na redução da carga viral e no aumento da contagem de células13 CD4. O grau de benefício dependerá da natureza e duração do tratamento anterior, o qual poderá ter induzido resistência cruzada ao abacavir.
O abacavir penetra no líquor6 e tem demonstrado reduzir os níveis de RNA do HIV2-1 no mesmo. O abacavir pode desempenhar um papel na prevenção das complicações neurológicas relacionadas à infecção16 pelo HIV2 e pode retardar o desenvolvimento da resistência neste local, quando associado a outros anti-retrovirais.
Dados de segurança pré-clínica: O abacavir não foi mutagênico em testes bacteriológicos, mas demonstrou atividade in vitro nos ensaios de aberração cromossômica em linfócitos humanos, ensaio com linfoma17 em camundongo e no teste de micronúcleo in vivo. Estes resultados são coerentes com a atividade já conhecida de outros análogos de nucleosídeos, e indicam que o abacavir, em concentrações elevadas, é um clastógeno fraco, tanto in vitro quanto in vivo. Como ainda não existem informações sobre o risco tumorigênico em animais, deve-se comparar qualquer risco potencial ao homem com os benefícios esperados com o tratamento.
Não foram observadas alterações clinicamente significantes nos estudos de toxicidade18 pré-clínica.
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
ZIAGENAVIR® está indicado na terapêutica15 anti-retroviral combinada, para o tratamento
da infecção16 pelo Vírus1 da Imunodeficiência19 Humana (HIV2), em adultos e crianças.
Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).
Complementos
1 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
2 HIV: Abreviatura em inglês do vírus da imunodeficiência humana. É o agente causador da AIDS.
3 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
4 Inibidores da protease: Alguns vírus como o HIV e o vírus da hepatite C dependem de proteases (enzimas que quebram ligações peptídicas entre os aminoácidos das proteínas) no seu ciclo reprodutivo, pois algumas proteínas virais são codificadas em uma longa cadeia peptídica, sendo libertadas por proteases para assumir sua conformação ideal e sua função. Os inibidores da protease são desenvolvidos como meios antivirais, pois impedem a correta estruturação do RNA viral.
5 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
6 Líquor: Líquido cefalorraquidiano (LCR), também conhecido como líquor ou fluido cérebro espinhal, é definido como um fluido corporal estéril, incolor, encontrado no espaço subaracnoideo no cérebro e na medula espinhal (entre as meninges aracnoide e pia-máter). Caracteriza-se por ser uma solução salina pura, com baixo teor de proteínas e células, atuando como um amortecedor para o córtex cerebral e a medula espinhal. Possui também a função de fornecer nutrientes para o tecido nervoso e remover resíduos metabólicos do mesmo. É sintetizado pelos plexos coroidais, epitélio ventricular e espaço subaracnoideo em uma taxa de aproximadamente 20 mL/hora. Em recém-nascidos, este líquido é encontrado em um volume que varia entre 10 a 60 mL, enquanto que no adulto fica entre 100 a 150 mL.
7 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
8 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
9 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
10 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
11 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
12 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
13 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
14 Terapia combinada: Uso de medicações diferentes ao mesmo tempo (agentes hipoglicemiantes orais ou um agente hipoglicemiante oral e insulina, por exemplo) para administrar os níveis de glicose sangüínea em pessoas com diabetes tipo 2.
15 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
16 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
17 Linfoma: Doença maligna que se caracteriza pela proliferação descontrolada de linfócitos ou seus precursores. A pessoa com linfoma pode apresentar um aumento de tamanho dos gânglios linfáticos, do baço, do fígado e desenvolver febre, perda de peso e debilidade geral.
18 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
19 Imunodeficiência: Distúrbio do sistema imunológico que se caracteriza por um defeito congênito ou adquirido em um ou vários mecanismos que interferem na defesa normal de um indivíduo perante infecções ou doenças tumorais.
