CARACTERÍSTICAS FUMARATO DE CETOTIFENO - XAROPE

Fumarato de cetotifeno xarope contém 1 mg/5 ml de cetotifeno base.
O cetotifeno é um fármaco¹ antiasmático não broncodilatador², que inibe os efeitos de certas substâncias endógenas conhecidas por serem mediadoras inflamatórias e, portanto, exerce atividade antialérgica. As experiências laboratoriais revelaram as seguintes propriedades do cetotifeno, que podem contribuir para sua atividade antiasmática:
  -    inibição da liberação de mediadores alérgicos, como a histamina³ e os leucotrienos⁴;
-    supressão da ativação dos eosinófilos⁵ pelas citocinas⁶ recombinantes humanas e conseqüente supressão da entrada de eosinófilos⁵ nos locais de inflamação⁷;
-    inibição do desenvolvimento da hiperatividade das vias aéreas associada à ativação das plaquetas⁸ pelo PAF (Fator de Ativação de Plaquetas⁸)  ou causada pela ativação neural que se segue à administração de fármacos simpatomiméticos ou à exposição a um alérgeno⁹.
O cetotifeno é uma substância antialérgica potente que possui propriedades bloqueadoras não competitivas dos receptores H1 da histamina³. Portanto, também pode ser administrado em lugar dos antagonistas clássicos dos receptores H1 da histamina³.

Farmacocinética:

Absorção e biodisponibilidade:
Após administração oral, a absorção de Fumarato de cetotifeno é quase completa. A biodisponibilidade chega a 50% pelo efeito de primeira passagem de cerca de 50% no fígado¹⁰. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas em 2 a 4 horas.

Distribuição:
A ligação a proteínas¹¹ é de 75%.

Biotransformação:
O metabólito¹² principal na urina¹³ é o cetotifeno-N-glicuronídio, praticamente inativo. O padrão do metabolismo¹⁴ em crianças é idêntico ao dos adultos, porém a depuração é mais alta em crianças. Portanto, crianças com mais de 3 anos de idade requerem a mesma dose diária de adultos.

Eliminação:
O cetotifeno é eliminado bifasicamente, com meia-vida curta de 3 a 5 horas e meia-vida mais longa de 21 horas. Na urina¹³ de 48 horas, cerca de 1% da substância é excretada inalterada e 60% a 70% como metabólitos¹⁵.

Efeito da alimentação:
A biodisponibilidade não é influenciada pela ingestão de alimentos.

Dados de segurança pré-clínicos:

Toxicidade¹⁶ aguda:
Estudos de toxicidade¹⁶ aguda de cetotifeno em camundongos, ratos e coelhos, revelaram valores de DL₅₀ acima de 300 mg/kg de peso corpóreo, e entre 5 e 20 mg/kg por via intravenosa. As reações adversas causadas por superdosagem foram dispnéia¹⁷ e excitação motora, seguidas por espasmos¹⁸ e sonolência. Os sinais¹⁹ de toxicidade¹⁶ apareceram rapidamente e desapareceram dentro de horas; não houve evidência de efeitos cumulativos ou retardados. Outros estudos apresentaram um valor de DL₅₀ de cetotifeno em ratos de 161 mg/kg e demonstraram que a toxicidade¹⁶ de Fumarato de cetotifeno xarope (DL₅₀ 31,1 ml/kg) foi atribuída somente ao excipiente sorbitol²⁰. A dose total diária de 10 ml administrada a uma criança de 30 kg seria equivalente a 0,33 ml/kg de Fumarato de cetotifeno xarope e 0,07 mg/kg de cetotifeno base, indicando uma ampla margem de segurança. Não se observou nenhuma evidência do potencial do cetotifeno de sensibilização da pele²¹ em cobaias por injeção²² intracutânea.

Mutagenicidade:
O cetotifeno e/ou seus metabólitos¹⁵ foram desprovidos de potencial genotóxico, quando investigados in vitro para indução da mutação²³ do gene em Salmonella typhimurium, por aberrações cromossômicas em células²⁴ V79 de hamsters chineses ou para danos primários no DNA em culturas de hepatócitos de ratos. Não se observou atividade clastrogênica in vivo (análises citogenéticas de células²⁴ de medula óssea²⁵ em hamsters chineses, ensaios de micronúcleos de medula óssea²⁵ em camundongos). Igualmente, não houve evidências de efeitos mutagênicos nas células germinativas²⁶ de camundongos machos no teste de dominância letal.

Carcinogenicidade:
Em ratos tratados continuamente por 24 meses, doses máximas toleradas de cetotifeno de 71 mg/kg por dia não revelaram potencial carcinogênico. Nenhuma evidência de tumor²⁷ foi observada em camundongos tratados com um regime de dose de até 88 mg/kg de peso corpóreo em um período de 74 semanas.

Toxicidade¹⁶ na reprodução²⁸:
Não se observou potencial embriotóxico ou teratogênico²⁹ de cetotifeno em ratos ou coelhos. Em ratos machos tratados por 10 semanas (i.e., mais do que um ciclo de espermatogênese completo) antes do acasalamento, a fertilidade não foi afetada com uma dose de 10 mg/kg por dia. A fertilidade de ratos fêmeas, bem como o desenvolvimento pré-natal, gravidez³⁰ e desmame da prole, não foram afetados pelo tratamento com cetotifeno em dose oral com níveis de até 50 mg/kg por dia, embora toxicidade¹⁶ não específica de fêmeas grávidas tenham sido observadas na dose de 10 mg/kg e acima da mesma. Igualmente, não se encontrou nenhuma reação adversa do tratamento na fase perinatal. Por causa da toxicidade¹⁶ materna houve decréscimo na sobrevivência³¹ dos filhotes e observou-se ganho de peso durante os primeiros dias de desenvolvimento pós-natal, com nível de dose alta de 50 mg/kg por dia.