INFORMAÇÕES TÉCNICAS PRONAZOL

Atualizado em 28/05/2016

Fluconazol, um membro de uma nova classe de agentes antifúngicos triazólicos, é um inibidor potente e específico da síntese fúngica1 de esteróides.
Fluconazol  é altamente específico para as enzimas dependentes do citocromo fúngico2 P450. Dose diária de 50 mg de fluconazol até 28 dias demonstrou não afetar as concentrações plasmáticas de testosterona nos homens ou as concentrações de esteróides em mulheres em idade reprodutiva.
Fluconazol em doses de 200 a 400 mg diários não afeta de modo clinicamente significante os níveis de esteróides endógenos ou a resposta estimulada do hormônio3 adrenocorticotrófico (ACTH) em voluntários sadios do sexo masculino. Estudos de interação com antipirina indicam que fluconazol em dose única ou doses múltiplas de 50 mg não afeta o metabolismo4 da mesma.

Administração oral e intravenosa de fluconazol demonstrou atividade em uma variedade de modelos animais com infecção5 fúngica1. Foi demonstrada atividade contra micoses oportunistas, tais como infecções6 por  Candida sp , incluindo candidíase7 sistêmica em animais imunocomprometidos; por  Cryptococcus neoformans , incluindo infecções6 intracranianas; por  Microsporum sp ; e por  Trichophyton sp . Fluconazol também se mostrou ativo em modelos animais de micoses endêmicas, incluindo infecções6 por  Blastomyces dermatitides , por  Coccidiodes immitis , incluindo infecções6 intracranianas; e por  Histoplasma capsulatum  em animais normais ou imunodeprimidos.
Após administração oral o fluconazol é bem absorvido e os níveis plasmáticos e de biodisponibilidade sistêmica estão acima de 90% dos níveis obtidos após administração intravenosa.
A absorção oral não é afetada pela ingestão concomitante de alimentos. Em jejum, os picos de concentração plasmática ocorrem entre 0,5 e 1,5 hora após a dose, com meia vida de eliminação plasmática de aproximadamente 30 horas. As concentrações plasmáticas são proporcionais  à dose. Após 4-5 dias com doses únicas diárias são alcançados 90% dos níveis de equilíbrio (steady state). A administração de uma dose maciça (no primeiro dia) equivalente ao dobro da dose diária usual atinge níveis plasmáticos de aproximadamente 90% dos níveis de equilíbrio (steady-state), no segundo dia. O volume aparente de distribuição aproxima-se do volume total corpóreo de água. A ligação a proteínas8 plasmáticas é baixa ( 11 - 12%).
Fluconazol  apresenta boa penetração em todos os fluídos corpóreos estudados.
Os níveis de fluconazol na saliva e escarro são similares aos níveis plasmáticos.
Em pacientes com meningite9 fúngica1 os níveis de fluconazol no líquor10 são aproximadamente 80% dos níveis plasmáticos correspondentes.

Altas concentrações de fluconazol na pele11, acima das concentrações séricas, foram obtidas no extrato córneo, derme12, epiderme13, e suor écrino. Fluconazol se acumula no extrato córneo. Durante tratamento com doses únicas diárias de 50 mg, a concentração de fluconazol após 12 dias foi de 73µg/g e 7 dias depois do término do tratamento a concentração foi de 5,8 µg/g. Em tratamento com dose única semanal de 150 mg, a concentração de fluconazol no  extrato córneo no sétimo dia foi de 23,4 µg/g e sete dias após a segunda dose, a concentração ainda era de 7,1 µg/g.
A concentração de fluconazol nas unhas14 após quatro meses de dose única semanal de 150 mg foi 4,05 µg/g em unhas14 saudáveis e 1,8 mg/g em unhas14 infectadas e o fluconazol foi ainda detectável em amostras de unhas14 6 meses após o término do tratamento.
A principal via de excreção é a renal15, com aproximadamente 80% da dose administrada encontrada como droga inalterada na urina16. O  "clearance" do fluconazol é proporcional ao "clearance" da creatinina17. Não há evidência de metabólitos18 circulantes.
A longa meia vida de eliminação plasmática serve de suporte para a terapia de dose única para candidíase7 vaginal e dose única semanal para dermatomicoses19.
Dados de Segurança pré-clínicos:

Fluconazol não apresentou qualquer evidência de potencial carcinogênico em camundongos e ratos tratados por 24 meses com doses orais de 2,5, 5 ou 10 mg/kg/dia (aproximadamente 2- 7 vezes maiores que a dose humana recomendada). Ratos machos tratados com 5 e 10 mg/kg/dia apresentaram um aumento na incidência20 de adenomas hepatocelulares.
Fluconazol, com ou sem ativação metabólica, apresentou resultado negativo em testes para mutagenicidade em 4 cepas21 de  Styphimurium , e no sistema do linfoma22 L5178Y de camundongos.
Fluconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados oralmente com doses diárias de 5, 10 ou 20 mg/kg..

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Complementos

1 Fúngica: Relativa à ou produzida por fungo.
2 Fúngico: Relativo à ou produzido por fungo.
3 Hormônio: Substância química produzida por uma parte do corpo e liberada no sangue para desencadear ou regular funções particulares do organismo. Por exemplo, a insulina é um hormônio produzido pelo pâncreas que diz a outras células quando usar a glicose para energia. Hormônios sintéticos, usados como medicamentos, podem ser semelhantes ou diferentes daqueles produzidos pelo organismo.
4 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
5 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
6 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
7 Candidíase: É o nome da infecção produzida pela Candida albicans, um fungo que produz doença em mucosas, na pele ou em órgãos profundos (candidíase sistêmica).As infecções profundas podem ser mais freqüentes em pessoas com deficiência no sistema imunológico (pacientes com câncer, SIDA, etc.).
8 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
9 Meningite: Inflamação das meninges, aguda ou crônica, quase sempre de origem infecciosa, com ou sem reação purulenta do líquido cefalorraquidiano. As meninges são três membranas superpostas (dura-máter, aracnoide e pia-máter) que envolvem o encéfalo e a medula espinhal.
10 Líquor: Líquido cefalorraquidiano (LCR), também conhecido como líquor ou fluido cérebro espinhal, é definido como um fluido corporal estéril, incolor, encontrado no espaço subaracnoideo no cérebro e na medula espinhal (entre as meninges aracnoide e pia-máter). Caracteriza-se por ser uma solução salina pura, com baixo teor de proteínas e células, atuando como um amortecedor para o córtex cerebral e a medula espinhal. Possui também a função de fornecer nutrientes para o tecido nervoso e remover resíduos metabólicos do mesmo. É sintetizado pelos plexos coroidais, epitélio ventricular e espaço subaracnoideo em uma taxa de aproximadamente 20 mL/hora. Em recém-nascidos, este líquido é encontrado em um volume que varia entre 10 a 60 mL, enquanto que no adulto fica entre 100 a 150 mL.
11 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
12 Derme: Camada interna das duas principais camadas da pele. A derme é formada por tecido conjuntivo, vasos sanguíneos, glândulas sebáceas e sudoríparas, nervos, folículos pilosos e outras estruturas. É constituída por uma fina camada superior que é a derme papilar e uma camada mais grossa, mais baixa, que é a derme reticular.
13 Epiderme: Camada superior ou externa das duas camadas principais da pele.
14 Unhas: São anexos cutâneos formados por células corneificadas (queratina) que formam lâminas de consistência endurecida. Esta consistência dura, confere proteção à extremidade dos dedos das mãos e dos pés. As unhas têm também função estética. Apresentam crescimento contínuo e recebem estímulos hormonais e nutricionais diversos.
15 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
16 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
17 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
18 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
19 Dermatomicoses: Doença de pele com dermatite localizada, infectocontagiosa, de caráter crônico, causada pela invasão da pele e pelos por fungos, conhecidos como dermatófitos. Ela é caracterizada por descamação e perda de pelos. Também conhecida por “tinha“, dermatofitose ou tricofitose.
20 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
21 Cepas: Cepa ou estirpe é um termo da biologia e da genética que se refere a um grupo de descendentes com um ancestral comum que compartilham semelhanças morfológicas e/ou fisiológicas.
22 Linfoma: Doença maligna que se caracteriza pela proliferação descontrolada de linfócitos ou seus precursores. A pessoa com linfoma pode apresentar um aumento de tamanho dos gânglios linfáticos, do baço, do fígado e desenvolver febre, perda de peso e debilidade geral.

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