INFORMAÇÕES TÉCNICAS PRONAZOL
Fluconazol, um membro de uma nova classe de agentes antifúngicos triazólicos, é um inibidor potente e específico da síntese fúngica1 de esteróides.
Fluconazol é altamente específico para as enzimas dependentes do citocromo fúngico2 P450. Dose diária de 50 mg de fluconazol até 28 dias demonstrou não afetar as concentrações plasmáticas de testosterona nos homens ou as concentrações de esteróides em mulheres em idade reprodutiva.
Fluconazol em doses de 200 a 400 mg diários não afeta de modo clinicamente significante os níveis de esteróides endógenos ou a resposta estimulada do hormônio3 adrenocorticotrófico (ACTH) em voluntários sadios do sexo masculino. Estudos de interação com antipirina indicam que fluconazol em dose única ou doses múltiplas de 50 mg não afeta o metabolismo4 da mesma.
Administração oral e intravenosa de fluconazol demonstrou atividade em uma variedade de modelos animais com infecção5 fúngica1. Foi demonstrada atividade contra micoses oportunistas, tais como infecções6 por Candida sp , incluindo candidíase7 sistêmica em animais imunocomprometidos; por Cryptococcus neoformans , incluindo infecções6 intracranianas; por Microsporum sp ; e por Trichophyton sp . Fluconazol também se mostrou ativo em modelos animais de micoses endêmicas, incluindo infecções6 por Blastomyces dermatitides , por Coccidiodes immitis , incluindo infecções6 intracranianas; e por Histoplasma capsulatum em animais normais ou imunodeprimidos.
Após administração oral o fluconazol é bem absorvido e os níveis plasmáticos e de biodisponibilidade sistêmica estão acima de 90% dos níveis obtidos após administração intravenosa.
A absorção oral não é afetada pela ingestão concomitante de alimentos. Em jejum, os picos de concentração plasmática ocorrem entre 0,5 e 1,5 hora após a dose, com meia vida de eliminação plasmática de aproximadamente 30 horas. As concentrações plasmáticas são proporcionais à dose. Após 4-5 dias com doses únicas diárias são alcançados 90% dos níveis de equilíbrio (steady state). A administração de uma dose maciça (no primeiro dia) equivalente ao dobro da dose diária usual atinge níveis plasmáticos de aproximadamente 90% dos níveis de equilíbrio (steady-state), no segundo dia. O volume aparente de distribuição aproxima-se do volume total corpóreo de água. A ligação a proteínas8 plasmáticas é baixa ( 11 - 12%).
Fluconazol apresenta boa penetração em todos os fluídos corpóreos estudados.
Os níveis de fluconazol na saliva e escarro são similares aos níveis plasmáticos.
Em pacientes com meningite9 fúngica1 os níveis de fluconazol no líquor10 são aproximadamente 80% dos níveis plasmáticos correspondentes.
Altas concentrações de fluconazol na pele11, acima das concentrações séricas, foram obtidas no extrato córneo, derme12, epiderme13, e suor écrino. Fluconazol se acumula no extrato córneo. Durante tratamento com doses únicas diárias de 50 mg, a concentração de fluconazol após 12 dias foi de 73µg/g e 7 dias depois do término do tratamento a concentração foi de 5,8 µg/g. Em tratamento com dose única semanal de 150 mg, a concentração de fluconazol no extrato córneo no sétimo dia foi de 23,4 µg/g e sete dias após a segunda dose, a concentração ainda era de 7,1 µg/g.
A concentração de fluconazol nas unhas14 após quatro meses de dose única semanal de 150 mg foi 4,05 µg/g em unhas14 saudáveis e 1,8 mg/g em unhas14 infectadas e o fluconazol foi ainda detectável em amostras de unhas14 6 meses após o término do tratamento.
A principal via de excreção é a renal15, com aproximadamente 80% da dose administrada encontrada como droga inalterada na urina16. O "clearance" do fluconazol é proporcional ao "clearance" da creatinina17. Não há evidência de metabólitos18 circulantes.
A longa meia vida de eliminação plasmática serve de suporte para a terapia de dose única para candidíase7 vaginal e dose única semanal para dermatomicoses19.
Dados de Segurança pré-clínicos:
Fluconazol não apresentou qualquer evidência de potencial carcinogênico em camundongos e ratos tratados por 24 meses com doses orais de 2,5, 5 ou 10 mg/kg/dia (aproximadamente 2- 7 vezes maiores que a dose humana recomendada). Ratos machos tratados com 5 e 10 mg/kg/dia apresentaram um aumento na incidência20 de adenomas hepatocelulares.
Fluconazol, com ou sem ativação metabólica, apresentou resultado negativo em testes para mutagenicidade em 4 cepas21 de Styphimurium , e no sistema do linfoma22 L5178Y de camundongos.
Fluconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados oralmente com doses diárias de 5, 10 ou 20 mg/kg..