REAÇÕES ADVERSAS DEPAKOTE ER
Transtorno Afetivo Bipolar (TAB)
A incidência1 de eventos adversos emergentes com o tratamento foi verificada com base em dados combinados de dois estudos clínicos placebo2-controlados de três semanas de DEPAKOTE ER (divalproato de sódio) no tratamento de episódios maníacos associados com transtorno afetivo bipolar.
A Tabela 4 resume os eventos adversos relatados por pacientes naqueles estudos em que a taxa de incidência1 no grupo tratado com DEPAKOTE ER foi maior do que 5% e maior do que a incidência1 no grupo placebo2.
Os seguintes eventos adversos adicionais foram reportados por mais de 1% mas não mais do que 5% dos pacientes tratados com DEPAKOTE ER nos estudos clínicos controlados:
Gerais: dor nas costas3, sintomas4 de gripe5, infecção6 e infecção6 por fungos;
Cardiovasculares: hipertensão7;
Gastrointestinais: constipação8, boca9 seca e flatulência;
Hematológicas: equimose10;
Metabólicas/Nutricionais: edema11 periférico;
Musculoesqueléticas: mialgia12;
Neurológicas: alteração na marcha, hipertonia13 e tremor;
Respiratórias: rinite14;
Dermatológicas: rash15 cutâneo16 e prurido17;
Sensoriais: conjuntivite18;
Urogenitais: infecção6 do trato urinário19 e vaginite20.
Epilepsia21
Crises Parciais Complexas (CPC): com base em um ensaio placebo2-controlado de terapia adjuvante para o tratamento de crises parciais complexas, o divalproato foi geralmente bem tolerado, sendo que a maioria dos eventos adversos foi considerada leve a moderada. A intolerância foi a principal razão para a descontinuação nos pacientes tratados com divalproato de sódio (6%) em relação aos pacientes tratados com placebo2 (1%).
Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é
possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos. Na tabela 5 são apresentadas as reações adversas relatadas por ≥ 5% dos pacientes tratados com valproato de sódio como terapia adjuvante (n=77), com incidência1 maior que no grupo placebo2 (n=70).
A tabela 6 lista os eventos adversos que surgiram com o tratamento, relatados por 5% ou mais dos pacientes no grupo de altas doses de divalproato de sódio, e para os quais a incidência1 foi maior do que no grupo de baixas doses, em um estudo controlado de valproato de sódio como monoterapia para epilepsia21 parcial complexa.
Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos.
Os seguintes eventos adversos foram reportados por mais de 1% mas menos que 5% dos 358 pacientes tratados com divalproato de sódio nos estudos controlados para crises parciais complexas:
Gerais: dor nas costas3, dor no peito22 e mal estar.
Cardiovasculares: taquicardia23, hipertensão7 e palpitação24.
Gastrointestinais: aumento do apetite, flatulência, hematêmese25, eructação26, pancreatite27 e abscesso28 periodontal29.
Hematológicas: petéquia30.
Metabólicas/Nutricionais: AST e ALT aumentadas.
Musculoesqueléticas: mialgia12, contração muscular, artralgia31, cãibra na perna e miastenia32.
Neurológicas/Psiquiátricas: ansiedade, confusão, alteração na marcha, parestesia33, hipertonia13,
incoordenação, alteração nos sonhos e transtorno de personalidade.
Respiratórias: sinusite34, tosse aumentada, pneumonia35 e epistaxe36.
Dermatológicas: rash15 cutâneo16, prurido17 e pele37 seca.
Sensoriais: alteração no paladar38, na visão39 e audição, surdez e otite média40.
Urogenitais: incontinência urinária41, vaginite20, dismenorreia42, amenorreia43 e poliúria44.
Profilaxia da Migrânea45
Com base em estudo clínico multicêntrico, randomizado46, duplo-cego, placebo2-controlado, DEPAKOTE ER (divalproato de sódio) foi bem tolerado no tratamento profilático da enxaqueca47.
Dos 122 pacientes expostos ao DEPAKOTE ER (divalproato de sódio) no estudo placebo2 controlado, 8% descontinuaram o uso por causa de eventos adversos, comparado com 9% de 115 pacientes do grupo placebo2. A Tabela 7 inclui eventos adversos reportados por pacientes do estudo placebo2-controlado em que a taxa de incidência1 no grupo tratado com DEPAKOTE ER (divalproato de sódio) foi maior do que 5% e maior do que no grupo placebo2.
A seguir são apresentadas as reações adversas adicionais relatadas por mais de 1% e menos que 5% dos pacientes tratados com DEPAKOTE ER (divalproato de sódio) e com incidência1 maior do que no grupo placebo2 em estudo clínico placebo2-controlado para a profilaxia de enxaqueca47:
Gerais: ferimento acidental e infecção6 viral;
Gastrointestinais: apetite aumentado e alteração nos dentes;
Metabólicas/Nutricionais: edema11 e ganho de peso;
Neurológicas: alteração na marcha, tontura48, hipertonia13, insônia, nervosismo, tremor e vertigem49;
Respiratórias: faringite50 e rinite14;
Dermatológicas: erupção51 cutânea52;
Sensoriais: tinido.
Com base em dois estudos clínicos placebo2-controlados e suas longas durações, DEPAKOTE (divalproato de sódio) comprimidos de liberação entérica foram, geralmente, bem tolerados com a maioria dos eventos apresentando-se leves a moderados na gravidade. Dos 202 pacientes expostos ao DEPAKOTE (divalproato de sódio) comprimidos de liberação entérica no estudo placebocontrolado, 17% descontinuaram o uso por intolerância. Isso é comparado a uma taxa de 5% para 81 do pacientes do grupo placebo2.
Em um estudo de longo prazo, os eventos adversos reportados como razão primária para a descontinuação, por 1% ou mais dos 248 pacientes tratados com DEPAKOTE (divalproato de sódio) comprimidos de liberação entérica, foram: alopecia53 (6%), náusea54 e/ou vômito55 (5%), ganho de peso (2%), tremor (2%), sonolência (1%), AST e ALT aumentadas (1%) e depressão (1%).
A Tabela 8 inclui eventos adversos reportados por pacientes do estudo placebo2-controlado, cuja taxa de incidência1 no grupo tratado com DEPAKOTE (divalproato de sódio) comprimidos de liberação entérica foi maior do que 5% e maior do que no grupo placebo2.
A seguir são apresentadas as reações adversas adicionais relatadas por mais de 1% e menos de 5% dos pacientes tratados com DEPAKOTE (divalproato de sódio) comprimidos de liberação entérica comprimidos de liberação entérica com incidência1 maior do que no grupo placebo2 nos estudos clínicos placebo2-controlados:
Gerais: dor torácica.
Cardiovasculares: vasodilatação.
Gastrointestinais: constipação8, flatulência, boca9 seca e estomatite56.
Hematológicas: equimoses57.
Metabólicas/Nutricionais: edema11 periférico.
Musculoesqueléticas: cãibras nas pernas.
Neurológicas/Psiquiátricas: sonhos anormais, confusão, parestesia33, alterações da fala, anormalidades de pensamentos.
Respiratórias: dispneia58, sinusite34.
Dermatológicas: prurido17.
Urogenitais: metrorragia59.
Outras populações de pacientes
Os eventos adversos seguintes, não mencionados anteriormente, foram relatados por mais de 1% dos pacientes tratados com DEPAKOTE (divalproato de sódio) comprimidos de liberação entérica com incidência1 maior do que no grupo placebo2, em estudos placebo2-controlados sobre o tratamento de epilepsia21 ou episódios de mania associados com transtorno afetivo bipolar.
Gerais: calafrios60 e febre61, aumento no nível do fármaco62, febre61, cefaleia63, mal estar, dor no pescoço64 e rigidez no pescoço64;
Cardiovasculares: arritmia65, hipertensão7, hipotensão66, palpitação24 e hipotensão66 postural;
Gastrointestinais: anorexia67, disfagia68, eructação26, incontinência fecal69, gastroenterite70, glossite71, hemorragia72 na gengiva, hematêmese25, ulceração73 na boca9 e abscesso28 periodontal29;
Hematológicas: anemia74, tempo de sangramento aumentado, leucopenia75 e petéquia30;
Metabólicas/Nutricionais: hipoproteinemia, AST e ALT aumentadas e perda de peso;
Musculoesqueléticas: artralgia31, artrose76 e contração muscular;
Neurológicas: agitação, amnésia77, ataxia78, reação catatônica, depressão, diplopia79, disartria80, labilidade emocional, alucinações81, hipocinesia, incoordenação, nistagmo82, psicose83, reflexo aumentado, alteração no sono e discinesia tardia84;
Respiratórias: bronquite, soluço e pneumonia35;
Dermatológicas: lupus85 eritematoso86 discóide, pele37 seca, eritema nodoso87, furunculose, eritema88 maculopapular89, seborreia90, sudorese91 e erupções cutâneas92;
Sensoriais: ambliopia93, conjuntivite18, surdez, olhos94 secos, alteração nos olhos94, dor nos olhos94, fotofobia95 e alteração do paladar38;
Urogenitais: cistite96, dismenorreia42, disúria97, alteração menstrual, incontinência urinária41 e vaginite20.
Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem de valproato em estudos clínicos sobre o tratamento de epilepsia21, ou em relatos espontâneos e de outras fontes, são listados a seguir.
Como o divalproato de sódio foi geralmente utilizado com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se as reações adversas são associadas ao valproato de sódio isoladamente ou à combinação de medicamentos.
Gastrointestinais: os efeitos colaterais98 mais frequentemente relatados no início da terapia são náusea54 e vômito55 e indigestão. São efeitos geralmente transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento. Diarreia99, dor abdominal e constipação8 e distúrbios gengivais (principalmente hiperplasia100 gengival) foram relatados. Tanto anorexia67 com perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso foram relatados. Alguns pacientes, muitos dos quais apresentavam disfunções gastrointestinais funcionais ou anatômicas (incluindo ileostomia ou colostomia101) com tempo de trânsito gastrointestinal reduzido, relataram a presença de divalproato de sódio de liberação prolongada nas fezes.
Obesidade102 foi relatada em raros casos durante a experiência pós-comercialização.
Neurológicas: foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento com valproato de sódio em monoterapia, porém esses são mais frequentes em pacientes recebendo medicamentos combinados. A sedação103 geralmente diminui quando a dose dos outros medicamentos anticonvulsivantes é diminuída. Foram observados tremores (que podem ser relacionados à dose), alucinações81, ataxia78, cefaleia63, nistagmo82, diplopia79, asterixis, escotomas104, disartria80, tontura48, confusão, hipoestesia105, vertigem49, incoordenação motora, comprometimento da memória, desordem cognitiva106 e parkinsonismo. Raros casos de coma107 foram observados em pacientes recebendo valproato isolado ou em combinação com fenobarbital. Em raros casos, ocorreu encefalopatia108 com ou sem febre61, após a introdução de monoterapia com valproato, sem evidência de disfunção hepática109 ou níveis plasmáticos altos inapropriados de valproato. Embora a recuperação tenha sido descrita após a suspensão do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia108 hiperamonêmica, particularmente em pacientes com distúrbios do metabolismo110 do ciclo da ureia111 subjacente.
Houve relatos pós-comercialização de atrofia112 (reversível e irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao uso de produtos que dissociam-se em íon113 valproato.Em alguns casos, porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas114 permanentes. Foram observados prejuízo psicomotor115 e atraso no desenvolvimento em crianças com atrofia112 cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. Más formações congênitas116 e transtornos de desenvolvimento também foram relatadas.
Dermatológicas: queda de cabelos transitória, distúrbios relacionados aos cabelos (como alterações de cor, anormalidades na textura e no crescimento dos cabelos), erupção51 cutânea52, fotossensibilidade, prurido17 generalizado, eritema multiforme117, síndrome de Stevens-Johnson118. Foram relatados raros casos de necrólise epidérmica tóxica119, incluindo um caso fatal em uma criança de 6 meses recebendo valproato e vários outros medicamentos. Foi relatado outro caso de necrólise epidérmica tóxica119 que resultou em morte de um paciente com 35 anos, com AIDS, recebendo vários medicamentos concomitantes e com história de múltiplas reações cutâneas92 a medicamentos.
Reações de pele37 graves foram relatadas durante administração concomitante de lamotrigina e valproato.
Alterações das unhas120 e leito ungueal121 foram relatadas durante a experiência pós-comercialização.
Psiquiátricas: instabilidade emocional, depressão, agressividade, psicose83, hiperatividade psicomotora122, hostilidade, agitação, distúrbio de atenção, comportamento anormal, desordem do aprendizado e deterioração do comportamento.
Musculoesqueléticas: Fraqueza: foi verificado em estudos, relatos de diminuição de massa óssea, levando potencialmente a osteoporose123 e osteopenia, durante tratamento por longo período com medicações anticonvulsivantes, incluindo o valproato. Alguns estudos indicaram que o suplemento de cálcio e vitamina124 D pode ser benéfico à pacientes crônicos em terapia com valproato.
Hematológicas: trombocitopenia125 e inibição da fase secundária da agregação plaquetária podem ser evidenciadas por tempo de sangramento alterado, petéquia30, contusão126, formação de hematomas127, epistaxe36 e hemorragia72. Linfocitose relativa, macrocitose, hipofibrinogenemia, leucopenia75, eosinofilia128, anemia74 (incluindo anemia74 macrocítica com ou sem deficiência de folato), supressão de medula óssea129, pancitopenia130, anemia74 aplástica, agranulocitose131 e porfiria132 aguda intermitente133 foram observadas.
Hepáticas134: são frequentes pequenas elevações de transaminases (AST e ALT) e de DHL, que parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratório incluem também aumentos de bilirrubina135 sérica e alterações de outras provas de função hepática109.
Tais resultados podem refletir hepatotoxicidade136 potencialmente grave.
Endócrinas: menstruações irregulares, amenorreia43 secundária, aumento de mamas137, galactorreia138 e engurgitamento da glândula parótida139.
Hiperandrogenismo (hirsutismo140, virilismo, acne141, padrão masculino de alopecia53, e/ou aumento no nível de andrógenos142).
Testes de função tireoidiana anormais foram observados, incluindo hipotireoidismo143. Raras referências a ovários144 policísticos foram feitas, sem que uma relação de causa e efeito tenha sido estabelecida.
Pancreáticas: pancreatite27 aguda incluindo raros casos fatais.
Metabólicas: hiperamonemia, hiponatremia145 e secreção de hormônio146 antidiurético inapropriada.
Existem raros relatos de síndrome147 de Fanconi ocorrendo principalmente em crianças.
Decréscimo das concentrações de carnitina foi relatado, embora a relevância clínica do fato permaneça indeterminada. Hiperglicinemia foi associada a uma evolução fatal em um paciente com hiperglicinemia não cetótica pré-existente.
Geniturinárias: enurese148, insuficiência renal149, nefrite150 tubulo-intersticial151 e infecção6 do trato urinário19.
Sensoriais: perda auditiva, reversível ou não; entretanto, uma relação de causa e efeito não foi estabelecida. Otalgia152 também foi relatada.
Neoplásicas153 benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos154): Síndrome147 mielodisplásica.
Respiratórias, torácicas e mediastinais: Efusão155 pleural.
Outras: reações alérgicas, anafilaxia156, edema11 de extremidades, lúpus85 eritematoso86, rabdomiólise157, deficiência de biotina/biotinidase, dor óssea, tosse intensificada, pneumonia35, otite média40, bradicardia158, vasculite159 cutânea52, febre61 e hipotermia160.
Notificação de suspeitas de reações adversas
Notificar as suspeitas de reações adversas após a aprovação do medicamento é importante, pois permite o monitoramento contínuo do risco-benefício do medicamento. Solicitamos a todos os profissionais de saúde161 que notifiquem qualquer suspeita de reação adversa à empresa e através do sistema de notificações da vigilância sanitária.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
- 10. SUPERDOSE
Superdosagem com valproato pode resultar em sonolência, bloqueio cardíaco162, hipotensão66 e colapso163/choque164 circulatório e coma107 profundo. Foram relatadas fatalidades, entretanto, os pacientes se recuperaram de níveis plasmáticos de valproato de sódio tão altos quanto 2120 mcg/ml.
A presença de teor de sódio na formulação de DEPAKOTE ER pode resultar em hipernatremia165 quando administrada em dose acima do recomendado.
Em situações de superdosagem, a fração livre do fármaco62 é alta e hemodiálise166, ou hemodiálise166 mais hemoperfusão, podem resultar em uma remoção significativa do fármaco62. O benefício da lavagem gástrica167 ou êmese168 irá variar de acordo com o tempo de ingestão. Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a manutenção de fluxo urinário adequado.
O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de doses elevadas de valproato de sódio sobre o SNC169, entretanto, como a naloxona pode, teoricamente, reverter os efeitos antiepilépticos do valproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes epilépticos.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.