INFORMAÇÕES TÉCNICAS FLUMAZIL

Conservar o produto em temperatura ambiente, entre 15 e 30°C, protegido da luz.

O prazo de validade do produto é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem. Não utilize medicamento vencido.

O médico deve estar informado sobre a ocorrência de gravidez¹ na vigência do tratamento ou após o seu término, e se a paciente estiver amamentando.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

-DESCRIÇÃO:
O FLUMAZIL, quimicamente corresponde ao 8-flúor-5,6-diidro-5-metil-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepina-3-carboxilato de etila, com peso molecular de 303,3.

O Flumazenil é um pó cristalino², branco ou quase branco. Ele é muito pouco solúvel em água, pouco solúvel em álcool metílico, muito solúvel em cloreto de metileno.

Farmacologia³ Clínica
O Flumazenil, uma imidazo-benzodiazepina, é um antagonista⁴ benzodiazepínico que bloqueia especificamente, por inibição competitiva, os efeitos centrais das substâncias que agem ao nível dos receptores benzodiazepínicos. Em experimentação animal, o Flumazenil não influenciou os efeitos de substâncias que não demonstram afinidade pelos receptores benzodiazepínicos, como por exemplo, barbitúricos, meprobamato, etanol, GABA⁵-miméticos e agonistas de receptores de adenosina.

Entretanto, são bloqueados os efeitos de agonistas não benzodiazepínicos dos receptores benzodiazepínicos, tais como as ciclopirrolonas (zopiclone, por exemplo) e as triazolopiridazinas.

Os efeitos hipnótico, sedativo e de inibição psicomotora⁶ dos benzodiazepínicos são rapidamente neutralizados após administração intravenosa (30 segundos a 2 minutos) de Flumazenil. Esses efeitos podem reaparecer em poucas horas, dependendo da meia-vida das substâncias benzodiazepínicas utilizadas e da relação existente entre as doses de agonista⁷ e antagonista⁴ administradas.

O Flumazenil é bem tolerado mesmo em elevadas doses.

Estudos toxicológicos em animais demonstraram que o Flumazenil apresenta baixa toxicidade⁸ sendo desprovido de atividade mutagênica.

O Flumazenil pode apresentar uma fraca atividade agonista⁷ intrínseca, como por exemplo, atividade anticonvulsivante. Em animais tratados com elevadas doses de benzodiazepínicos, por várias semanas, o Flumazenil produziu sintomas⁹ de abstinência. Efeito similar foi observado em humanos adultos.

Farmacocinética
A farmacocinética do Flumazenil é dose-dependente até 100 mg.

Distribuição
O Flumazenil, base levemente lipofílica, apresenta taxa de ligação às proteínas¹⁰ plasmáticas na ordem de 50%. Cerca de dois terços ligam-se à albumina¹¹. O Flumazenil é extensivamente distribuído no espaço extravascular¹². A concentração plasmática de Flumazenil, durante a fase de distribuição, decresce com a meia-vida de 4 a 11 minutos. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é de 0,9 a 1,1 litros/kg, e é próximo ao das benzodiazepinas de estrutura química semelhante e indica fixação tissular¹³ e/ou repartição tissular¹³ da substância.

Metabolismo¹⁴
O Flumazenil é extensivamente metabolizado no fígado¹⁵. O ácido carboxílico é seu principal metabólito¹⁶ no plasma¹⁷ (forma livre) e na urina¹⁸ (forma livre e seu glicuronato). Este metabólito¹⁶ não apresenta atividade agonista⁷ nem antagonista⁴ de benzodiazepínicos nos testes farmacológicos.

Eliminação
O Flumazenil é eliminado quase que completamente (99%) por via extra-renal¹⁹. Praticamente não ocorre excreção de Flumazenil inalterado na urina¹⁸ (menos que 0,2% da dose administrada é eliminada inalterada na urina¹⁸), sugerindo degradação completa da droga. A eliminação da droga marcada por radioatividade é essencialmente completa dentro de 72 horas, com 90 a 95% da radioatividade total aparecendo na urina¹⁸ e 5 a 10% nas fezes. A eliminação é rápida como mostra sua baixa meia-vida de 40 a 80 minutos. O clearance plasmático total do Flumazenil é 0,8 a 1,0 litros/h/kg e pode ser atribuído quase inteiramente ao clearance hepático. O baixo índice de clearance renal¹⁹ sugere uma reabsorção eficaz da droga após filtração glomerular. A administração de alimentos durante uma infusão intravenosa de Flumazenil resultou em aumento de 50% do clearance, principalmente devido ao incremento do fluxo sanguíneo hepático que acompanha a refeição.

Os parâmetros farmacocinéticos básicos de Flumazenil não foram alterados quando da administração concomitante com midazolam, flunitrazepam ou lormetazepam.

Farmacocinética em populações especiais
Em indivíduos com função hepática²⁰ prejudicada, a meia-vida de eliminação do Flumazenil é maior e o clearance sanguíneo total é menor do que em indivíduos sadios. A farmacocinética da droga não é significantemente afetada nos idosos, por sexo, em pacientes em hemodiálise²¹, ou falência renal¹⁹. A meia-vida de eliminação em crianças acima de 1 ano de vida é mais variável que em adultos, em média 40 minutos, e geralmente variando entre 20 e 75 min. O clearance e o volume de distribuição, normatizados por peso corpóreo, são os mesmos que os de adultos.