INFORMAÇÃO TÉCNICA TECNOMET
Atualizado em 28/05/2016
Farmacologia3: O metotrexato inibe a redutase do ácido diidrofólico. Os diidrofolatos devem ser reduzidos a tetraidrofolatos por essa enzima4 antes que possam ser utilizados como transportadores de grupos de um carbono em síntese de nucleotídeos purina e timidilato. Portanto, o metotrexato interfere com a síntese, reparo e replicação celular do DNA. O mecanismo de ação na artrite reumatóide2 é desconhecido; pode afetar a função imune. Dois relatos descrevem, in vitro, a inibição do DNA precursor pelo metotrexato, e outro descreve resolução parcial da poliartrite em animais através de menor resposta e supressão da produção de interleucina-2 pelas células5 do baço6. Outros laboratórios, entretanto, foram incapazes de demonstrar os mesmos efeitos. A elucidação do efeito do metotrexato na atividade imunológica e sua relação com a imunopatogênese reumatóide aguarda outros estudos. Em pacientes com artrite reumatóide2, os efeitos do metotrexato em diminuir o edema7 articular podem ser vistos em 3 a 6 semanas. Embora o metotrexato melhore claramente os sintomas8 de inflamação9 (dor, inchaço10, rigidez) não há evidência de que induza à remissão da artrite reumatóide2 e nem que o efeito benéfico tenha sido demonstrado nas erosões ósseas e outras alterações radiológicas que resultam em prejuízo funcional da articulação11 e deformidade. A maioria dos estudos do metotrexato em pacientes com artrite reumatóide2 são, relativamente, de curto prazo (3 a 6 meses). Dados limitados de estudos em longo prazo indicam que uma melhora clínica inicial é mantida por, pelo menos, 2 anos com terapia de manutenção. Na psoríase1, a taxa de produção de células5 epiteliais na pele12 é muito aumentada sobre a pele12 normal. Essa taxa de proliferação é a base para o uso de metotrexato no controle da psoríase1. O metotrexato em altas doses, associado a leucovorina, é usado como parte do tratamento em pacientes com osteossarcoma não metastático. O fundamento lógico para a terapia com metotrexato em altas doses baseava-se no conceito de seletiva recuperação dos tecidos normais pela leucovorina. Evidência mais recente sugere que a alta dose de metotrexato pode, também, superar a resistência ao metotrexato causada pelo prejuízo no transporte ativo, diminuição da afinidade do ácido hidrofólico redutase para metotrexato, aumento dos níveis de ácido hidrofólico resutase, resultante da amplificação do gene ou diminuição da poliglutamação do metotrexato. O mecanismo real da ação é desconhecido.
Farmacocinética: Absorção: em adultos, a absorção oral parece ser dose-dependente. Níveis de pico sérico são alcançados em 1 a 2 horas. Em doses de 30 mg/m² ou menores, o metotrexato é, geralmente, bem absorvido com biodisponibilidade média de cerca de 60%. A absorção de doses maiores do que 80 mg/m² é significantemente menor, possivelmente devido a um efeito de saturação. Uma diferença de 20 vezes entre os níveis mais altos e mais baixos (Cmáx: 0,11 a 2,3 micromolar após uma dose de 20 mg/m²) foi relatada. Variabilidade individual significante também foi observada no tempo de pico de concentração (Tmáx: 0,67 a 4 horas após dose de 15 mg/m²) e na fração da dose absorvida. Demonstrou-se que a alimentação retarda a absorção e reduz o pico da concentração. O metotrexato é, em geral, completamente absorvido por via parenteral. Após a injeção intramuscular13, o pico de concentração sérica ocorre entre 30 e 60 minutos.
Distribuição: após administração intravenosa, o volume de distribuição é de aproximadamente 0,18 L/kg (18% do peso corpóreo) e o volume constante de distribuição é de aproximadamente 0,4 a 0,8 L/kg (40% a 80% do peso corpóreo). O metotrexato compete com os folatos reduzidos no transporte ativo através das membranas celulares por meio de processo de transporte ativo mediado por um único carreador. Em concentrações séricas maiores do que 100 micromolares, difusão passiva torna-se o caminho mais importante pelo qual as concentrações intracelulares efetivas podem ser alcançadas. O metotrexato em soro14 se liga a proteínas15 em aproximadamente 50%. Estudos laboratoriais demonstraram que pode ser retirado albumina16 plasmática por vários compostos, incluindo sulfonamidas, salicilatos, tetraciclinas, cloranfenicol e fenitoína. O metotrexato não penetra na barreira hematoencefálica em doses terapêuticas quando administrado por via oral ou parenteral. Altas concentrações da droga no fluido cérebro17-espinhal podem ser obtidas por administração intratecal. Em cães, as concentrações no fluido sinovial após dose oral foram maiores nas articulações18 inflamadas do que nas não inflamadas. Embora os salicilatos não interfiram com essa penetração, tratamento anterior com prednisona reduziu a penetração da droga nas articulações18 inflamadas, determinado níveis de concentração semelhantes às normais.
Metabolismo19: após a absorção, o metotrexato passa por metabolismo19 hepático e intracelular para formas poliglutamadas que podem ser convertidas, novamente, em metotrexato por enzimas hidrolíticas. Esses poliglutamatos agem como inibidores de diidrofolato redutase e da timidilato sintetase. Pequenas quantidades de metotrexato poliglutamatos podem permanecer nos tecidos por períodos prolongados. A retenção e a ação prolongada da droga decorrente desses metabólitos20 ativos variam entre diferentes células5 e tecidos. Uma pequena quantidade do metabolismo19 para 7-hidroximetotrexato pode ocorrer em doses comumente prescritas. A solubilidade aquosa do 7-hidroximetotrexato é 3 a 5 vezes menor do que a do composto original. O metotrexato é parcialmente metabolizado pela flora intestinal após administração oral.
Meia-vida: a meia-vida relatada para o metotrexato é de aproximadamente 3 a 10 horas para pacientes21 recebendo tratamento para psoríase1 e artrite reumatóide2 com doses baixas (menos do que 30 mg/m²). Para pacientes21 recebendo altas doses de metotrexato, a meia-vida é de 8 a 15 horas.
Excreção: excreção renal22 é a via primária de eliminação e é dependente da dose e da via de administração. Com administração endovenosa, 80% a 90% da dose administrada é excretada sem alteração na urina23 em 24 horas. Existe limitada excreção biliar chegando a 10% ou menos da dose administrada. A circulação24 êntero-hepática25 do metotrexato foi proposta. A excreção renal22 ocorre por filtração glomerular e secreção tubular ativa. Eliminação não linear devido à saturação da reabsorção tubular renal22 tem sido observada em pacientes com psoríase1 em doses entre 7,5 e 30 mg. Disfunção renal22, bem como uso de drogas tais como ácidos orgânicos fracos, que também podem sofrer secreção tubular, podem aumentar muito os níveis séricos do metotrexato. Correlação excelente entre a depuração do metotrexato e da creatinina26 endógena tem sido descrita. As taxas de depuração de metotrexato variam amplamente e são, em geral, diminuídas com altas doses. Depuração retardada da droga tem sido responsabilizada como um dos fatores mais importantes responsáveis pela toxicidade27 do metotrexato. Tem sido postulado que a toxicidade27 do metotrexato para tecidos normais é mais dependente da duração à exposição da droga do que ao nível de pico atingido. Quando um paciente tem retardo na eliminação da droga, conseqüente ao comprometimento da função renal22, difusão ao terceiro espaço, ou outras causas, as concentrações séricas de metotrexato podem permanecer elevadas por períodos prolongados. O potencial de toxicidade27 dos regimes de altas doses ou excreção retardada é reduzido pela administração de leucovorina cálcica durante a fase final de eliminação do metotrexato do plasma28. A monitorização farmacocinética das concentrações séricas do metotrexato podem ajudar a identificar aqueles pacientes com alto risco de toxicidade27 pelo metotrexato e ajuda no ajuste apropriado da posologia de leucovorina. As diretrizes para a monitoração dos níveis séricos de metotrexato, e para o ajuste da dose de leucovorina para reduzir o risco de toxicidade27 de metotrexato são fornecidas em Dose. O metotrexato tem sido detectado no leite materno. A maior razão de concentração do leite humano para o plasma28 foi de 0,08:1.
Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).
Complementos
1 Psoríase: Doença imunológica caracterizada por lesões avermelhadas com descamação aumentada da pele dos cotovelos, joelhos, couro cabeludo e costas juntamente com alterações das unhas (unhas em dedal). Evolui através do tempo com melhoras e pioras, podendo afetar também diferentes articulações.
2 Artrite reumatóide: Doença auto-imune de etiologia desconhecida, caracterizada por poliartrite periférica, simétrica, que leva à deformidade e à destruição das articulações por erosão do osso e cartilagem. Afeta mulheres duas vezes mais do que os homens e sua incidência aumenta com a idade. Em geral, acomete grandes e pequenas articulações em associação com manifestações sistêmicas como rigidez matinal, fadiga e perda de peso. Quando envolve outros órgãos, a morbidade e a gravidade da doença são maiores, podendo diminuir a expectativa de vida em cinco a dez anos.
3 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
4 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
5 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
6 Baço:
7 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
8 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
9 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
10 Inchaço: Inchação, edema.
11 Articulação: 1. Ponto de contato, de junção de duas partes do corpo ou de dois ou mais ossos. 2. Ponto de conexão entre dois órgãos ou segmentos de um mesmo órgão ou estrutura, que geralmente dá flexibilidade e facilita a separação das partes. 3. Ato ou efeito de articular-se. 4. Conjunto dos movimentos dos órgãos fonadores (articuladores) para a produção dos sons da linguagem.
12 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
13 Injeção intramuscular: Injetar medicamento em forma líquida no músculo através do uso de uma agulha e seringa.
14 Soro: Chama-se assim qualquer líquido de características cristalinas e incolor.
15 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
16 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
17 Cérebro: Derivado do TELENCÉFALO, o cérebro é composto dos hemisférios direito e esquerdo. Cada hemisfério contém um córtex cerebral exterior e gânglios basais subcorticais. O cérebro inclui todas as partes dentro do crânio exceto MEDULA OBLONGA, PONTE e CEREBELO. As funções cerebrais incluem as atividades sensório-motora, emocional e intelectual.
18 Articulações:
19 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
20 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
21 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
22 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
23 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
24 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
25 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
26 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
27 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
28 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
