Antinflamatórios não-esteróides (AINE) não devem ser administrados antes ou concomitantemente a doses elevadas de metotrexato. A administração concomitante de alguns AINE com altas doses de metotrexato tem sido descrita como responsável por níveis elevados e prolongados do metotrexato sérico, resultando em morte por toxicidade¹ hematológica e gastrintestinal severas. Deve-se tomar cuidado quando AINE e salicilatos são administrados concomitantemente a doses mais baixas de metotrexato. Existem relatos que essas drogas reduzem a secreção tubular de metotrexato em modelo animal aumentando sua toxicidade¹. Apesar das interações em potencial, estudos de metotrexato em pacientes com artrite reumatóide² normalmente incluem uso concomitante e constante de AINE, sem problemas aparentes. Entretanto, deve-se considerar que as doses utilizadas na artrite reumatóide² (7,5 a 15 mg/semana) são menores do que aquelas utilizadas na psoríase³ e que doses maiores podem levar à toxicidade¹ inesperada. O metotrexato se liga parcialmente a albumina⁴ sérica e a toxicidade¹ pode ser aumentada em conseqüência do deslocamento determinado por certas drogas, tais como salicilatos, fenilbutazona, fenitoína e sulfonamidas. O transporte tubular renal⁵ também é diminuído por probenecida; o uso de metotrexato com essa droga deve ser cuidadosamente monitorado. Antibióticos orais, tais como tetraciclinas, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvíveis, podem diminuir a absorção intestinal do metotrexato ou interferir com a circulação⁶ enteroepática por inibição da flora intestinal e não metabolismo⁷ bacteriano da droga. Preparações vitamínicas contendo ácido fólico ou seus derivados podem diminuir a resposta ao metotrexato sistemicamente administrado. Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade¹ do metotrexato. Trimetoprima / sulfametoxazol raramente aumentam a depressão medular em pacientes recebendo metotrexato, provavelmente devido a um efeito antifolato aditivo.