INFORMAÇÕES TÉCNICAS CARACTERÍSTICAS ATACAND HCT
Propriedades Farmacodinâmicas
A angiotensina II é o hormônio1 vasoativo primário do sistema renina-angiotensina- aldosterona e exerce um significativo papel na fisiopatologia2 da hipertensão3 e outras desordens cardiovasculares. Também exerce um importante papel na patogênese4 de hipertrofia5 de órgãos e lesões6 de órgãos alvo. Os principais efeitos fisiológicos da angiotensina II, como a vasoconstrição7, estimulação da aldosterona, regulação da homeostase hidroeletrolítica e a estimulação do crescimento celular, são mediados via receptor do tipo 1 (AT1).
A candesartana cilexetila é uma pró-droga, sendo rapidamente convertida à droga ativa, candesartana, por hidrólise de éster, durante a absorção no trato gastrointestinal. A candesartana é um antagonista8 do receptor da angiotensina II, seletivo para receptores AT1, com forte ligação e lenta dissociação dos mesmos. Não tem atividade agonista9.
A candesartana não inibe a enzima10 conversora de angiotensina (ECA) ou outros sistemas enzimáticos normalmente associados ao uso de inibidores da ECA. Uma vez que não há efeitos na degradação de cininas, ou no metabolismo11 de outras substâncias, como a substância P, é improvável que os antagonistas dos receptores da angiotensina II sejam associados com tosse. Em estudos clínicos controlados, que compararam a candesartana cilexetila com inibidores da ECA, a incidência12 de tosse foi menor nos pacientes que receberam candesartana cilexetila. A candesartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais13 ou canais de íons14 conhecidos por serem importantes na regulação cardiovascular. O antagonismo dos receptores AT1 resulta em aumento dose-relacionado dos níveis plasmáticos de renina, de angiotensina I e de angiotensina II, e em uma diminuição na concentração plasmática de aldosterona.
No estudo SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly – Estudo em Cognição15 e Prognóstico16 em Idosos), os efeitos do tratamento anti-hipertensivo com candesartana cilexetila na morbidade17 e na mortalidade18 cardiovascular, na função cognitiva19 e na qualidade de vida foram avaliados em 4.937 pacientes idosos (70 - 89 anos) com hipertensão3 (Pressão Arterial20 Sistólica (PAS) 160-179 mmHg e/ou Pressão Arterial Diastólica21 (PAD) 90-99 mmHg). A tabela mostra os resultados do estudo para o desfecho primário (eventos cardiovasculares (CV) importantes) e seus componentes. Ambos os regimes de tratamento reduziram eficazmente a pressão arterial sistólica22 e diastólica e foram geralmente bem tolerados. A função cognitiva19 e a qualidade de vida foram mantidas de maneira apropriada em ambos os grupos do tratamento.
*Qualquer tratamento anti-hipertensivo prévio foi padronizado para hidroclorotiazida 12,5 mg, uma vez ao dia, antes da randomização. Outro tratamento anti-hipertensivo foi adicionado à medicação do estudo duplo-cego24 (candesartana cilexetila 8-16 mg ou placebo25 correspondente, uma vez ao dia) se a PAS se mantivesse ≥ 160 mmHg e/ou PAD ≥ 90 mmHg. Tal tratamento adicional foi administrado em 49% e 66% dos pacientes com candesartana cilexetila e grupo controle, respectivamente. A hidroclorotiazida inibe a reabsorção ativa de sódio, principalmente nos túbulos renais distais26, e promove a excreção de sódio, cloreto e água. A excreção renal27 de potássio e magnésio aumenta de maneira dose-dependente, enquanto o cálcio é reabsorvido em maior extensão. A hidroclorotiazida diminui o volume plasmático e o fluido extracelular e reduz o débito cardíaco e a pressão sanguínea. Durante tratamento prolongado, a diminuição da resistência periférica28 contribui para a redução da pressão sanguínea. Estudos clínicos de grande porte mostraram que o tratamento prolongado com hidroclorotiazida reduz o risco de morbidade17 e mortalidade18 cardiovasculares. A candesartana e a hidroclorotiazida têm efeitos anti-hipertensivos aditivos. Em pacientes hipertensos, ATACAND HCT causa uma redução eficaz e prolongada da pressão arterial20, sem aumento reflexo na frequência cardíaca. Não há indícios de hipotensão29 grave ou exagerada com a primeira dose, ou de efeito rebote após a interrupção do tratamento. Após a administração de uma única dose de ATACAND HCT, o início do efeito anti-hipertensivo geralmente ocorre dentro de 2 horas. Com o tratamento contínuo, a redução máxima da pressão sanguínea é atingida dentro de 4 semanas e é mantida durante o tratamento prolongado. ATACAND HCT, administrado uma vez ao dia, promove uma efetiva e suave redução da pressão sanguínea por 24 horas, com pequena diferença entre os efeitos máximo e mínimo durante os intervalos de dose. Em um estudo duplo-cego24 randomizado30, ATACAND HCT 16/12,5 mg, uma vez ao dia, reduziu a pressão arterial20 e controlou mais pacientes de maneira mais significativa do que uma combinação fixa semelhante contendo losartana 50 mg e hidroclorotiazida 12,5 mg. Nos estudos duplo-cegos, randomizados, a incidência12 de eventos adversos, especialmente tosse, foi menor durante o tratamento com ATACAND HCT do que durante tratamento com associações de inibidores da ECA e hidroclorotiazida. ATACAND HCT é igualmente eficaz nos pacientes, independentemente da idade e do sexo. Propriedades Farmacocinéticas A candesartana liga-se fortemente às proteínas32 plasmáticas (> 99%). O volume aparente de distribuição da candesartana é de 0,1 l/kg. hidroclorotiazida A ligação às proteínas32 plasmáticas da hidroclorotiazida é de aproximadamente 60%. O volume aparente de distribuição é de aproximadamente 0,8 l/kg. Metabolismo11 e eliminação Com base em dados in vitro, não seria esperada nenhuma interação in vivo com fármacos cujo metabolismo11 é dependente das isoenzimas do citocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4. A meia-vida (t½) de eliminação da candesartana é de aproximadamente 9 horas. Não há acúmulo após a administração de múltiplas doses. A meia–vida da candesartana permanece inalterada (aproximadamente 9 h) após a administração de candesartana cilexetila em combinação com hidroclorotiazida. Há um aumento leve e insignificante clinicamente na AUC31 e na Cmáx da candesartana quando administrada juntamente com hidroclorotiazida. Não ocorre acúmulo de candesartana após repetidas doses da combinação comparado à monoterapia. A depuração plasmática total da candesartana é de cerca de 0,37 ml/min/kg, com uma depuração renal27 de cerca de 0,19 ml/min/kg. A eliminação renal27 da candesartana ocorre por filtração glomerular e por secreção tubular ativa. Seguindo uma dose oral de candesartana cilexetila marcada com 14C, cerca de 26% da dose é excretada na urina36 como candesartana, e 7% como metabólito37 inativo, enquanto aproximadamente 56% da dose é recuperada nas fezes como candesartana e 10% como metabólito37 inativo. hidroclorotiazida
Em pacientes com insuficiência renal38 de leve a moderada, a Cmáx e a AUC31 da candesartana aumentaram com doses repetidas em aproximadamente 50% e 70%, respectivamente, mas a t½ de eliminação não foi alterada, em comparação com pacientes com a função renal27 normal. As alterações correspondentes nos pacientes com insuficiência renal38 grave foram cerca de 50% e 110%, respectivamente. A t½ de eliminação da candesartana praticamente dobrou nos pacientes com insuficiência renal38 grave. A farmacocinética em pacientes que fazem hemodiálise39 foi similar àquela dos pacientes com insuficiência renal38 grave. Em pacientes com insuficiência hepática40 de leve a moderada, houve um aumento na AUC31 da candesartana de aproximadamente 20%. Em pacientes com insuficiência hepática40 moderada a grave o aumento na AUC31 da candesartana cilexetila foi de aproximadamente 80%.
Os efeitos fetais tardios vistos com candesartana não foram potencializados com o tratamento combinado. Não houve evidência de mutagenicidade ou clastogenicidade a níveis clinicamente relevantes e não houve indicação de que qualquer um dos componentes seja carcinogênico. | ||||||||||||||||||||||||||||||
