geral: ativação da mania/hipomania. Como com qualquer antidepressivo, Efexor XR deve ser usado com cuidado em pacientes com histórico de comportamento maníaco. Pressão arterial¹: o tratamento com venlafaxina foi associado com elevação da pressão arterial¹. Foram observados aumentos médios na pressão diastólica² supina da ordem de 1 mmHg em pacientes tratados com venlafaxina comparados com reduções de aproximadamente 1 mmHg em pacientes tratados com placebo³. Nos estudos com venlafaxina comprimidos, esses aumentos da pressão sanguínea foram dose-dependentes. De um modo geral pacientes tratados com doses até 200 mg/dia apresentaram elevações menos acentuadas, enquanto que num estudo de curto prazo, doses mais elevadas (300 a 375 mg/dia) estiveram associadas a aumentos médios na pressão arterial diastólica⁴ supina da ordem de 4 mmHg em torno da 4ª semana de tratamento, e de 7 mmHg em torno da 6ª semana. A existência de hipertensão arterial⁵ prévia, tratada ou não, não parece predispor estes pacientes para elevações adicionais da pressão arterial¹ durante o tratamento com venlafaxina. Para pacientes⁶ tratados com doses maiores que 200 mg/dia é aconselhável monitorização rotineira da pressão arterial¹. Para pacientes⁶ que apresentaram um aumento mantido da pressão arterial¹ durante o tratamento com venlafaxina, interrupção ou redução da dose deverá ser considerada após uma avaliação de risco-benefício. Convulsões: Efexor XR, como com outros antidepressivos, deve ser administrado com cuidado a pacientes com história de convulsões e deverá ser descontinuado em pacientes que desenvolveram convulsões. Suicídio: a posssibilidade de uma tentativa de suicídio é inerente à depressão e pode persistir até que ocorra remissão significante. Um acompanhamento dos pacientes de alto risco deve ser feito no início do tratamento com a droga. O risco de tentativa de suicídio deve ser considerado em todos os pacientes deprimidos. Prescrições de Efexor XR devem ser feitas considerando a menor quantidade de cápsulas compatível com o controle adequado do paciente de forma a reduzir a possibilidade de superdosagem. Comportamento hipocondríaco: os médicos deveriam averiguar a existência de histórico de abuso de medicamentos nos seus pacientes e acompanhá-los de perto, e procurar por sinais⁷ de uso inadequado ou de abuso de Efexor XR, por exemplo, desenvolvimento de tolerância, aumento de dose ou de comportamento hipocondríaco. Uso em pacientes portadores de outras doenças: deve-se tomar as precauções devidas ao administrar Efexor XR a pacientes com doenças ou condições que possam afetar as respostas hemodinâmicas ou o metabolismo⁸. Infarto do miocárdio⁹/doença cardíaca instável: o uso de venlafaxina em pacientes com história recente de infarto do miocárdio⁹ ou doença cardíaca instável não foi suficientemente estudado. Hiponatremia¹⁰: casos de hiponatremia¹⁰ foram raramente relatados com antidepressivos, incluindo os inibidores seletivos da recaptação da serotonina, geralmente em pacientes idosos, e em pacientes em diureticoterapia ou hipovolêmicos. Raros casos de hiponatremia¹⁰ foram relatados com venlafaxina, geralmente em pacientes idosos, que foram resolvidos com a suspensão da droga. Interferência com desempenho cognitivo¹¹ e motor: embora tenha sido demonstrado que a venlafaxina não afeta o desempenho psicomotor¹², cognitivo¹³ ou comportamental em voluntários sadios, qualquer medicamento psicoativo pode prejudicar o julgamento, pensamento ou habilidades motoras, e os pacientes devem ser avisados quanto ao cuidado de operarem maquinaria pesada, incluindo automóveis, até que tenham certeza de que o tratamento com o medicamento não tenha determinado tais efeitos. Abuso e dependência: os médicos devem avaliar os pacientes quanto à história de abuso de droga e acompanhar tais pacientes rigorosamente, observando sinais⁷ de mal uso ou abuso de Efexor XR, por exemplo, no desenvolvimento de tolerância, aumento de dose, comportamento droga-dependente. Medicação concomitante: os pacientes devem ser avisados para que informem seu médico se estão tomando ou se planejam tomar qualquer remédio de receituário ou de venda livre, uma vez que existe potencial de interação. Álcool: embora não tenha sido demonstrado que a venlafaxina aumente o efeito do álcool em reduzir a capacidade mental e motora, os pacientes devem ser avisados a evitar o uso do álcool durante o tratamento com venlafaxina. Reações alérgicas: pacientes devem ser orientados a comunicar o médico caso apresentem ôrash", urticária¹⁴ ou fenômenos alérgicos relacionados. - Gravidez¹⁵: não existem estudos adequados e bem comparados com testemunhas de venlafaxina em mulheres grávidas. A venlafaxina não deve ser usada na gravidez¹⁵, a menos que os benefícios esperados superem o risco potencial. As pacientes deveriam ser avisadas para informar seu médico se ficarem grávidas ou se pretenderem engravidar durante o tratamento. - Lactação¹⁶: não se sabe se a venlafaxina ou seus metabólitos¹⁷ são excretados no leite humano. O uso da venlafaxina em mulheres nutrizes¹⁸ não pode, pois, ser recomendado. Uso em crianças: a segurança e a eficácia em indivíduos com menos de 18 anos não tem sido averiguada. Uso geriátrico: não foram observadas diferenças em termos de eficácia ou de segurança entre os pacientes idosos e os pacientes mais jovens, e também outros relatos de experimentação clínica não detectaram diferenças de resposta entre os pacientes mais velhos e os mais novos. Porém, uma maior sensibilidade de alguns dos indivíduos mais idosos não poderia ser descartada. Advertências: potencial de interação com inibidores da monoaminoxidase¹⁹: foram relatados efeitos adversos, alguns sérios, quando o tratamento com venlafaxina foi iniciado logo após a descontinuação de um inibidor da monoaminoxidase (IMAO²⁰) e quando um IMAO²⁰ foi iniciado logo após a descontinuação de venlafaxina. As reações incluiram: tremor, espasmos²¹ musculares, sudorese²², náusea²³, vômito²⁴, eritema²⁵, tontura²⁶, hipertermia com quadro semelhante à síndrome²⁷ neuroléptica maligna, convulsões e morte. Em pacientes recebendo antidepressivos com propriedades farmacológicas semelhantes às da venlafaxina em combinação com um IMAO²⁰ também foram relatadas reações graves e algumas vezes fatais. Com um inibidor seletivo da recaptação de serotonina, estas reações incluiram hipertermia, rigidez, espasmo²⁸ ou contração muscular, instabilidade autonômica com possíveis alterações rápidas dos sinais vitais²⁹, e confusão mental incluindo extrema agitação levando a delírio³⁰ e coma³¹. Alguns casos apresentaram quadro semelhante à síndrome²⁷ neuroléptica maligna. Hipertemia severa e convulsões, algumas vezes fatais, têm sido relatadas com tratamento concomitante de antidepressivos tricíclicos e IMAOs. Estas reações também foram relatadas em pacientes logo após interrupção destas drogas e que iniciaram tratamento com IMAO²⁰. Os efeitos do uso concomitante de venlafaxina e IMAO²⁰ não têm sido avaliados em humanos ou animais. Conseqüentemente, pelo fato da venlafaxina inibir tanto a recaptação de norepinefrina e serotonina, recomenda-se que a venlafaxina não seja usada em combinação a um IMAO²⁰, ou no mínimo por 14 dias após suspensão do tratamento com um IMAO²⁰. Baseado na meia-vida da venlafaxina, recomenda-se aguardar pelo menos 7 dias entre a suspensão da venlafaxina e o início de tratamento com um IMAO²⁰. - Interações medicamentosas: como com todas as drogas, existe a possibilidade de interação por vários mecanismos. Inibidores da monoaminoxidase¹⁹: o uso concomitante de Efexor XR em pacientes em tratamento com inibidores da MAO³² é contra-indicado. Álcool: uma dose única de etanol (0,5 g/kg) não teve efeito na farmacocinética da venlafaxina ou do ODV quando a venlafaxina foi administrada na dose de 150 mg/dia em 15 indivíduos saudáveis do sexo masculino. A administração da venlafaxina em regime estável não potencializou os efeitos psicomotores e psicométricos causados pelo etanol nesses mesmos indivíduos quando não estavam recebendo venlafaxina. Cimetidina: a cimetidina inibiu aparentemente a formação de metabólitos¹⁷ menores, inativos, através da inibição da CYP3A3/4. Conseqüentemente, é de se esperar apenas um leve incremento da atividade farmacológica geral da venlafaxina, com mais o ODV, e não deveria ser necessário um ajuste de dosagem para a maioria dos adultos normais. Porém, no caso de pacientes com hipertensão³³ anterior ao tratamento e para pacientes⁶ idosos ou para pacientes⁶ com disfunção hepática³⁴, a interação derivante do uso concomitante da venlafaxina e da cimetidina não é conhecido e poderia potencialmente ser mais forte. Portanto, deve-se proceder com cautela com esse tipo de paciente. O acompanhamento clínico é recomendado quando o Efexor XR é administrado com a cimetidina. Diazepam: a administração da venlafaxina não afetou os efeitos psicomotores e psicométricos causados pelo diazepam. Lítio: a venlafaxina não teve qualquer efeito na farmacocinética do lítio. Drogas que inibem as isoenzimas do citocromo P\dn4 450: inibidores da CYP2D6: estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é metabolizada no seu metabólito³⁵ ativo ODV pela CYP2D6, isoenzima responsável pelo polimorfismo genético observado no metabolismo⁸ de muitos antidepressivos. Conseqüentemente, existe um potencial de interação medicamentosa entre drogas que inibem o metabolismo⁸ mediado pela CYP2D6 e venlafaxina. Interações medicamentosas que reduzem o metabolismo⁸ de venlafaxina para ODV (veja abaixo discussão sobre imipramina) aumentam potencialmente as concentrações plasmáticas de venlafaxina e diminuem as concentrações do metabólito³⁵ ativo. Entretanto, embora a imipramina tenha inibido parcialmente o metabolismo⁸ da venlafaxina via CYP2D6, causando maiores concentrações plasmáticas de venlafaxina e menores concentrações de ODV, a concentração total de compostos ativos (venlafaxina e ODV) não ficou afetada. Além disso, em um estudo clínico com metabolizadores fracos e fortes da CYP2D6, a concentração total dos componentes ativos (venlafaxina e ODV) foi parecida nos dois grupos de metabolizadores. Portanto, não se prevê um ajuste de dosagem quando a venlafaxina for administrada em conjunto com um inibidor da CYP2D6. Inibidores da CYP3A3/4: estudos in vitro indicam que a venlafaxina é provavelmente metabolizada pela CYP3A3/4 dando lugar a um metabólito³⁵ menor e menos ativo, a N-desmetilvenlafaxina. Devido ao fato que a CYP3A3/4 representa tipicamente uma via metabólica mais curta em comparação com a CYP2D6 no metabolismo⁸ da ventalafaxina, a possibilidade de uma interação que seja clinicamente significante entre drogas que inibem o metabolismo⁸ via CYP3A3/4 e a venlafaxina é pequeno. O uso concomitante da venlafaxina com um tratamento com drogas que inibem potencialmente tanto a CYP2D6 quanto a CYP3A4, principais enzimas que metabolizam a venlafaxina, não tem sido estudado. Portanto, deve-se proceder com cuidado caso a terapia de um paciente vier a incluir a venlafaxina e qualquer agente(s) que causa enérgica inibição simultânea desses dois sistemas enzimáticos. Drogas metabolizadas por isoenzimas do citocromo P\dn4 450: estudos in vitro indicam que a venlafaxina é um inibidor relativamente fraco da CYP2D6, e que a venlafaxina não inibe CYP1A2, CYP2C9, e CYP3A4. Alguns destes achados foram confirmados com estudos clínicos de interações medicamentosas entre venlafaxina e imipramina (CYP2D6) e diazepam (CYP2C9 e CYP3A4). Portanto, não é esperada interação de venlafaxina com outras drogas metabolizadas por estas isoenzimas. Imipramina: venlafaxina não afetou a 2-hidroxilação da imipramina mediada por CYP2D6 ou seu metabólito³⁵ ativo, a desipramina, o que indica que a venlafaxina não inibe a isoenzima CYP2D6. Contudo, a depuração renal³⁶ de 2-hidroxidesipramina foi reduzida com a co-administração de venlafaxina. A imipramina inibiu parcialmente a formação de ODV mediada por CYP2D6. Contudo, a concentração total dos componentes ativos (venlafaxina e ODV) não foi afetada pela co-administração de imipramina, e não foi necessário ajuste de dose. Drogas que atuam no SNC³⁷: o risco no uso da venlafaxina em conjunto com outras drogas que atuam no Sistema Nervoso Central³⁸ não tem sido avaliado de forma sistemática, à exceção do caso daquelas drogas que atuam no SNC³⁷ citadas acima. Conseqüentemente, deve-se proceder com cuidado se houver necessidade de administração concomitante de venlafaxina com tais drogas. Agentes anti-hipertensivos/hipoglicemiantes³⁹: avaliação retrospectiva do estudo de eventos em pacientes recebendo venlafaxina concomitantemente com agentes anti-hipertensivos ou hipoglicemiantes³⁹ em estudos clínicos não forneceu nenhuma evidência sugerindo incompatibilidade entre o tratamento com venlafaxina e o tratamento com anti-hipertensivos ou hipoglicemiantes³⁹. Terapia eletroconvulsiva: não existem dados clínicos estabelecendo o benefício de combinar terapia eletroconvulsiva com venlafaxina.