INFORMAÇÃO TÉCNICA FORTOVASE
Atualizado em 28/05/2016
A protease do HIV1 é encarregada da clivagem específica das proteínas2 precursoras do vírus3 nas células4 infectadas, o que é um passo essencial na criação de partículas virais infecciosas completamente formadas. Estas proteínas2 precursoras virais contém um sítio específico de clivagem que é reconhecido unicamente pelo HIV1 e pelas proteases virais intimamente relacionadas. Saquinavir tem sido designado como uma estrutura mimética peptídico-like de tais sítios de clivagem. Como resultado, saquinavir fixa-se intimamente dentro dos sítios ativos da protease do HIV1-1 e HIV1-2, comportando-se in vitro como um inibidor seletivo e reversível, com aproximadamente 50.000 vezes menos afinidade pelas proteases humanas.
Diferentemente dos análogos nucleosídeos (por ex.: zidovudina), o saquinavir atua diretamente em seu alvo enzimático viral. O saquinavir não necessita de ativação metabólica, isso amplia sua potencial eficácia nas células4 em latência5. Saquinavir é ativo em concentrações nanomolares em linhagens linfoblásticas e monocíticas e em culturas de linfócitos e monócitos6 infectados por linhagens laboratoriais ou isolados clínicos do HIV1-1. Experimentos em cultura de células4 mostraram que o saquinavir produz um efeito antiviral aditivo contra o HIV1-1 em combinação dupla ou tripla com diversos inibidores da transcriptase reversa (p. ex.: zidovudina, zalcitabina, didanosina, lamivudina, estavudina e nevirapina), sem aumento da citotoxicidade.
Eficácia
Os efeitos de Fortovase® (Saquinavir) em combinação com os análogos de nucleosídios na contagem de células4 CD4 e RNA plasmático foram avaliados em pacientes infectados pelo HIV1-1. O mesilato de saquinavir (InviraseÒ ) mostrou anteriormente ser capaz de retardar o aparecimento de doença definidora de Aids em dois grandes estudos, randomizados, duplo-cegos (NV14256 e SV14604) em pacientes previamente tratados com zidovudina e pacientes virgens de tratamento ou tratados por um período muito curto. Num estudo paralelo aberto, randomizado7, comparando Fortovase® (Saquinavir) (n = 90) e Invirase® (Mesilato de saquinavir) (n = 81) em combinação com dois inibidores nucleosídeos de transcriptase reversa de escolha no tratamento de pacientes virgens de tratamento. O número médio de células4 CD4 basais foi de 429 células4/ml e a média da carga viral basal foi de 4,8 log10 cópias/ml. Após 16 semanas de tratamento, havia uma média de supressão da carga viral de - 2,0 log 10 cópias/ml no braço contendo Fortovase® (Saquinavir) comparado a - 1,6 log 10 cópias/ml no braço contendo Invirase® (Mesilato de saquinavir). A magnitude da redução na carga viral foi limitada pela sensibilidade do ensaio usado, especialmente no braço do Fortovase® (Saquinavir) no qual 80% dos pacientes tinham carga viral abaixo do limite de detecção (< 400 cópias/ml) na semana 16 comparado com 43% dos pacientes com Invirase® (Mesilato de saquinavir) (p = 0,001). Na semana 16, o aumento no número de células4 CD4 foi de 97 e 115 células4/mm3 para o braço Fortovase® (Saquinavir) e Invirase® (Mesilato de saquinavir), respectivamente. Fortovase® (Saquinavir) produziu uma redução duradoura na carga viral e um aumento sustentado nas células4 CD4 durante as 48 semanas. Na semana 48, a redução média na carga viral no grupo randomizado7 para Fortovase® (Saquinavir) foi de -1,94 log10 cópias/ml. Baseado nesses pacientes com um resultado de válido de HIV1 RNA na semana 48, a proporção de pacientes no grupo de Fortovase® (Saquinavir) com carga viral abaixo do limite de quantificação foi de 78% (n=65). Para a análise de intenção de tratar (ITT) o dado correspondente foi de 57%. O aumento médio de células4 CD4 no braço de Fortovase® (Saquinavir) foi de 168,8 células4/ml.
Resistência
Isolados de HIV1 com susceptibilidade8 reduzida ao saquinavir (aumento de 4 vezes ou mais na IC50 em relação ao basal, ou seja, resistência fenotípica9) foram selecionadas in vitro. A análise genotípica destes isolados mostrou várias mutações no gene da protease do HIV1, mas somente aquelas da posição 48 (glicina por valina = G48V) e 90 (leucina por metionina = L90M) foram consistentemente associadas com resistência ao saquinavir. A mutação10 G48V reduz a capacidade replicativa do HIV1-1. Outras mutações acessórias, que ocorrem após as mudanças nas posições 48 e/ou 90 no gene da protease também foram observadas numa freqüência menor. A incidência11 global de resistência genotípica em pacientes tratados com InviraseÒ (Mesilato de saquinavir) em combinação com análogos nucleosídeos (zalcitabina e/ou zidovudina) foi de 38% em um ano.
Num estudo com 47 pacientes que receberam Fortovase® (Saquinavir) em combinação com dois análogos nucleosídeos por um período de 48 semanas, dez pacientes apresentaram carga viral >400 cópias/ml. A análise da seqüência do gene da protease nesses pacientes indicou a presença da mutação10 L90M em um paciente após 16 e 24 semanas, sem alteração fenotípica9 da susceptibilidade8 ao saquinavir. O plasma12 de um outro paciente mostrou uma mistura da G48 selvagem com a substituição G48V após 24 semanas, que se consolidou na substituição G48V apenas, com mutações secundárias nos códons 54 e 82 após 48 semanas. Essa substituição G48V acentua a redução da susceptibilidade8 fenotípica9 ao saquinavir nos vírus3 mutantes. A redução da susceptibilidade8 fenotípica9 ao saquinavir não foi observada em nenhuma outra amostra analisada. A incidência11 de resistência foi muito baixa para permitir a inferência com a resposta clínica. Em resumo, a incidência11 global de resistência no gene da protease ao saquinavir observada nessa coorte13 após 48 semanas de tratamento com Fortovase® (Saquinavir) foi de 4% e as alterações genotípicas foram detectadas mais rapidamente que as fenotípicas14.
Resistência cruzada
Entre os inibidores da protease15 verificou-se variados níveis de resistência cruzada. Resistência cruzada entre saquinavir e os inibidores de transcriptase reversa é improvável por causa de seus alvos enzimáticos diferentes. Os isolados do HIV1 resistentes à zidovudina são sensíveis ao saquinavir, e inversamente, os isolados de HIV1 resistentes ao saquinavir são sensíveis à zidovudina. Análises de isolados resistentes ao saquinavir de pacientes seguindo terapia prolongada com Invirase® (Mesilato de saquinavir) (24 a 147 semanas) mostraram que uma parte dos pacientes tinha resistência a pelo menos um de quatro outros inibidores de protease (indinavir, nelfinavir, ritonavir e amprenavir). Entretanto, a maioria dos pacientes foi sensível a pelo menos um outro inibidor de protease.
Dados de pacientes que falharam ou não estavam respondendo à terapia com InviraseÒ (Mesilato de saquinavir) e foram subseqüentemente trocados para outro inibidor de protease sugerem que qualquer perda de sensibilidade ao segundo inibidor de protease pode ser o resultado da ocorrência de mutações acessórias que surgem após a alteração primária nos códons 48 e/ou 90.
Até o momento, a terapia com saquinavir demonstrou um padrão de mutações único e consistente.
Farmacocinética
Absorção
A biodisponibilidade absoluta do saquinavir quando administrado como Fortovase® (Saquinavir) não foi avaliada. Em pacientes infectados pelo HIV1 recebendo múltiplas doses de Fortovase® (Saquinavir) (400 a 1200 mg, três vezes ao dia), um aumento maior do que a dose proporcional nas concentrações plasmáticas do saquinavir foi observado. Seguindo múltiplas doses de Fortovase® (Saquinavir) (1200 mg, três vezes ao dia) em pacientes HIV1 positivos, a média da área sob a curva de concentração plasmática versus curva de tempo (AUC16) de estado de equilíbrio no intervalo entre duas tomadas (AUC0-8) foi de 3485 a 7249 ng.h/ml comparado a 866 ng.h/ml seguindo múltiplas doses com 600 mg, três vezes ao dia de Invirase® (Mesilato de saquinavir). O perfil farmacocinético do saquinavir manteve-se estável durante o tratamento de longo prazo.
Os valores de AUC16 e concentração plasmática máxima (Cmax) no estado de equilíbrio em pacientes infectados pelo HIV1-1 recebendo Fortovase® (Saquinavir) 1200 mg, três vezes ao dia foram aproximadamente tão elevados quanto aqueles verificados em indivíduos saudáveis que receberam o mesmo tratamento.
O efeito da diarréia17 crônica ou mal-absorção na absorção de Fortovase® (Saquinavir) é desconhecido. Entretanto, para InviraseÒ (Mesilato de saquinavir) não foi demonstrada nenhuma diferença na absorção gastrointestinal entre pacientes HIV1 positivos com ou sem diarréia17 de intensidade de leve a moderada.
O saquinavir é substrato do MDR 1, transportador de múltiplas drogas (glicoproteína-P).
Efeito dos alimentos na absorção oral
A AUC16 média de 12 horas após uma única dose de 800 mg de dose oral de Fortovase® (Saquinavir) em voluntários sadios foi aumentada de 167 ng.h/ml, sob condições de jejum, para 1120 ng.h/ml quando saquinavir foi administrado após um desjejum reforçado (45 g de proteína, 76 g de carboidrato18, 55 g de gordura19; total de 961 kcal). O efeito do alimento com Invirase® (Mesilato de saquinavir) foi mostrado persistir por até 2 horas. A concentração média dada pela AUC16 de 12 horas após uma dose de 1200 mg de Fortovase® (Saquinavir) em voluntários saudáveis (n=12) foi aumentada de 952 ng.h/ml, após uma refeição leve (2 g de proteína, 50 g de carboidrato18, 28 g de gordura19; total de 524 kcal), para 1388 ng.h/ml quando Fortovase® (Saquinavir) foi administrado após um desjejum reforçado (45 g de proteína, 76 g de carboidrato18, 55 g de gordura19; total de 961 kcal).
Distribuição
O saquinavir é distribuído amplamente nos tecidos. O volume médio de distribuição no estado de equilíbrio após administração intravenosa foi de 700 L. Foi demonstrado que saquinavir apresenta um alto grau de ligação protéica (aproximadamente 97%) independente da concentração até 30 m g/ml. Em pacientes tratados com Invirase® (Mesilato de saquinavir), a concentração de mesilato de saquinavir no líquor20 foi desprezível quando comparada às concentrações plasmáticas.
Metabolismo21 e eliminação
Estudos in vitro usando microssomas de tecido22 hepático humano mostraram que o metabolismo21 do saquinavir é mediado pelo sistema citocromo P450 com a isoenzima específica, CYP3A4, responsável por mais de 90% do metabolismo21 hepático. Essa isoenzima é responsável pela conversão da droga numa série de derivados mono e diidroxilados inativos. Em estudos de balanço de massa, após a administração oral de saquinavir marcado com C14, a principal via de excreção foi a fecal (88%) e apenas 1% foi excretado pela urina23.
A diferença percentual entre a droga livre circulante no plasma12 comparada à radioatividade total entre a dose intravenosa (66%) e a dose oral (13%) de saquinavir marcado com C14 sugere que o saquinavir é submetido a um extenso metabolismo21 de primeira passagem. Isso é confirmado pela alta depuração sistêmica dose independente -1,14 L/h/kg - observada após a administração intravenosa. O tempo médio de permanência do saquinavir foi de 7 horas.
Farmacocinética em populações especiais
Pacientes com disfunção renal24 ou hepática25
Nenhuma investigação foi realizada acerca da farmacocinética de Fortovase® (Saquinavir) em pacientes com disfunção renal24 ou hepática25.
Efeitos relacionados ao sexo, raça e idade
Em voluntários sadios não foi observado nenhum efeito na farmacocinética de Fortovase® (Saquinavir) na dose de 1200 mg relacionado ao sexo. A influência da raça na farmacocinética de Fortovase® (Saquinavir) não foi determinada. A farmacocinética de Fortovase® (Saquinavir) não foi investigada em pacientes acima de 65 anos. O perfil farmacocinético de Fortovase® (Saquinavir) em crianças com menos de 16 anos está sendo avaliado atualmente.
Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).
Complementos
1 HIV: Abreviatura em inglês do vírus da imunodeficiência humana. É o agente causador da AIDS.
2 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
3 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
4 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
5 Latência: 1. Estado, caráter daquilo que se acha latente, oculto. 2. Por extensão de sentido, é o período durante o qual algo se elabora, antes de assumir existência efetiva. 3. Em medicina, é o intervalo entre o começo de um estímulo e o início de uma reação associada a este estímulo; tempo de reação. 4. Em psicanálise, é o período (dos quatro ou cinco anos até o início da adolescência) durante o qual o interesse sexual é sublimado; período de latência.
6 Monócitos: É um tipo de leucócito mononuclear fagocitário, que se forma na medula óssea e é posteriormente transportado para os tecidos, onde se desenvolve em macrófagos.
7 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
8 Susceptibilidade: 1. Ato, característica ou condição do que é suscetível. 2. Capacidade de receber as impressões que põem em exercício as ações orgânicas; sensibilidade. 3. Disposição ou tendência para se ofender e se ressentir com (algo, geralmente sem importância); delicadeza, melindre. 4. Em física, é o coeficiente de proporcionalidade entre o campo magnético aplicado a um material e a sua magnetização.
9 Fenotípica: Referente a fenótipo, ou seja, à manifestação visível ou detectável de um genótipo. Características físicas, morfológicas e fisiológicas do organismo.
10 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
11 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
12 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
13 Coorte: Grupo de indivíduos que têm algo em comum ao serem reunidos e que são observados por um determinado período de tempo para que se possa avaliar o que ocorre com eles. É importante que todos os indivíduos sejam observados por todo o período de seguimento, já que informações de uma coorte incompleta podem distorcer o verdadeiro estado das coisas. Por outro lado, o período de tempo em que os indivíduos serão observados deve ser significativo na história natural da doença em questão, para que haja tempo suficiente do risco se manifestar.
14 Fenotípicas: Referente a fenótipo, ou seja, à manifestação visível ou detectável de um genótipo. Características físicas, morfológicas e fisiológicas do organismo.
15 Inibidores da protease: Alguns vírus como o HIV e o vírus da hepatite C dependem de proteases (enzimas que quebram ligações peptídicas entre os aminoácidos das proteínas) no seu ciclo reprodutivo, pois algumas proteínas virais são codificadas em uma longa cadeia peptídica, sendo libertadas por proteases para assumir sua conformação ideal e sua função. Os inibidores da protease são desenvolvidos como meios antivirais, pois impedem a correta estruturação do RNA viral.
16 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
17 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
18 Carboidrato: Um dos três tipos de nutrientes dos alimentos, é um macronutriente. Os alimentos que possuem carboidratos são: amido, açúcar, frutas, vegetais e derivados do leite.
19 Gordura: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Os alimentos que fornecem gordura são: manteiga, margarina, óleos, nozes, carnes vermelhas, peixes, frango e alguns derivados do leite. O excesso de calorias é estocado no organismo na forma de gordura, fornecendo uma reserva de energia ao organismo.
20 Líquor: Líquido cefalorraquidiano (LCR), também conhecido como líquor ou fluido cérebro espinhal, é definido como um fluido corporal estéril, incolor, encontrado no espaço subaracnoideo no cérebro e na medula espinhal (entre as meninges aracnoide e pia-máter). Caracteriza-se por ser uma solução salina pura, com baixo teor de proteínas e células, atuando como um amortecedor para o córtex cerebral e a medula espinhal. Possui também a função de fornecer nutrientes para o tecido nervoso e remover resíduos metabólicos do mesmo. É sintetizado pelos plexos coroidais, epitélio ventricular e espaço subaracnoideo em uma taxa de aproximadamente 20 mL/hora. Em recém-nascidos, este líquido é encontrado em um volume que varia entre 10 a 60 mL, enquanto que no adulto fica entre 100 a 150 mL.
21 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
22 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
23 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
24 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
25 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
