Os pacientes devem ser informados que saquinavir não é a cura da infecção¹ pelo HIV² e que podem continuar adquirindo doenças associadas à infecção¹ avançada pelo HIV², incluindo as infecções³ oportunistas. Os pacientes também devem saber que podem experimentar toxicidade⁴ associada à medicamentos administrados concomitantemente.Diabetes mellitus⁵ e hiperglicemia⁶: Diabetes mellitus⁵ de início recente, hiperglicemia⁶ ou exacerbação de diabetes mellitus⁵ existente foram relatados em pacientes recebendo inibidores de protease. Em alguns destes a hiperglicemia⁶ foi severa e em alguns casos foi também associada com cetoacidose. Muitos pacientes tinham condições clínicas complexas, algumas das quais requeriam terapia com agentes que tinham sido associadas com o desenvolvimento de diabetes mellitus⁵ ou hiperglicemia⁶. Uma relação causal entre terapia com inibidores de protease e desenvolvimento de hiperglicemia⁶ não foi estabelecida.
Pacientes com Hemofilia⁷: Foram descritos casos de aumento das hemorragias⁸, incluindo hematomas⁹ cutâneos espontâneos e hemartrose, em hemofílicos do tipo A e B tratados com inibidores da protease¹⁰. Em alguns pacientes, fator VIII adicional foi administrado. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com os inibidores da protease¹⁰ foi continuado ou reintroduzido caso o tratamento tinha sido descontinuado. Uma relação causal não foi claramente estabelecida. Desta maneira, os pacientes hemofílicos devem estar cientes da possibilidade de um aumento de sangramento.
Interação com Ritonavir: As concentrações plasmáticas de saquinavir aumentam quando administrado simultaneamente com o ritonavir. Em alguns casos, a administração concomitante de saquinavir e ritonavir levou a eventos adversos severos, principalmente cetoacidose diabética¹¹ e distúrbios hepáticos, especialmente em pacientes com doença hepática¹² preexistente. Portanto, terapia combinada¹³ de saquinavir e ritonavir deve ser usada com cautela. (vide "Interações medicamentosas")
Interação com rifampicina e rifabutina: Fortovase® (Saquinavir) não deve ser administrado concomitante à rifampicina ou rifabutina pois essa associação resulta numa significativa redução da concentração plasmática de saquinavir (vide "Interações medicamentosas").
Interação com inibidores da HMG-CoA redutase: As concentrações plasmáticas de inibidores da HMG-CoA redutase, principalmente os que são metabolizados pelo citocromo P450 3A4 tais como a sinvastatina e a lovastatina, podem potencialmente aumentar se co-administrados ao saquinavir (vide "Interações medicamentosas"). Visto que concentrações elevadas de sinvastatina e lovastatina podem causar, em casos raros, eventos adversos graves tais como mialgia¹⁴ e rabdomiólise¹⁵, a associação de saquinavir a essas duas drogas deve ser evitada.
Insuficiência hepática¹⁶: Em casos de insuficiência hepática¹⁶ leve, nenhum ajuste prévio da dose recomendada é necessário. O uso de Fortovase® (Saquinavir) por pacientes com insuficiência hepática¹⁶ moderada não foi estudado. Na ausência destes estudos, cuidados devem ser tomados, pois podem ocorrer aumentos nos níveis de saquinavir. Embora uma relação causal não tenha sido estabelecida, há relatos de exacerbação de disfunção hepática¹² crônica, incluindo hipertensão¹⁷ portal, em pacientes com hepatite¹⁸ B ou C, cirrose¹⁹ ou outras anormalidades hepáticas²⁰ subjacentes (vide "Contra-indicações").
Insuficiência renal²¹: O clearance renal²² constitui apenas uma via de eliminação secundária. Portanto, nenhum ajuste na dose inicial é necessário para pacientes²³ com insuficiência renal²¹. Entretanto, pacientes com insuficiência renal²¹ severa não foram estudados, e cuidados devem ser tomados quando prescreve-se saquinavir para esta população.
Pacientes idosos e jovens: A segurança e eficácia do saquinavir em pacientes infectados pelo HIV² menores do que 16 anos não foi estabelecida. Da mesma forma, também não foi estabelecida em pacientes maiores que 60 anos infectados pelo HIV².
Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas: Não é conhecido se o saquinavir tem um efeito na habilidade de dirigir e usar máquinas.
Interação com midazolam: As concentrações plasmáticas de midazolam aumentam quando co-administrado ao saquinavir. Portanto, a associação de saquinavir e midazolam ou outro sedativo potente metabolizado pelo CYP3A4 (por ex. triazolam) deve ser usada com cautela.
Gravidez²⁴ e lactação²⁵
Avaliações de estudos experimentais em animais não indicou efeitos nocivos diretos ou indiretos com respeito ao desenvolvimento do embrião ou do feto²⁶, o curso da gravidez²⁴ e sobre o desenvolvimento peri e pós-natal. A experiência clínica em mulheres grávidas é limitada. O saquinavir deverá ser administrado durante a gravidez²⁴ somente se os benefícios potenciais justifiquem os possíveis riscos ao feto²⁶.
Não existem dados disponíveis em humanos ou em animais de laboratório quanto à secreção do saquinavir no leite materno. O potencial para reações adversas ao saquinavir em lactentes²⁷ não pode ser medido e, portanto, a amamentação²⁸ deve ser descontinuada previamente ao recebimento do saquinavir. Especialistas recomendam que mulheres infectadas pelo HIV² não amamentem seus filhos em nenhuma circunstância, a fim de evitar a transmissão do HIV².
Interações medicamentosas
O metabolismo²⁹ do saquinavir é mediado pelo citocromo P450, com a enzima³⁰ específica, CYP 3A4, responsável por 90% do metabolismo²⁹ hepático. Além disso, saquinavir é um substrato da glicoproteína-p (P-gp). Portanto, drogas que compartilham esta via metabólica ou modificam a atividade da CYP 3A4 e/ou P-gp, podem modificar a farmacocinética do saquinavir. Da mesma maneira, saquinavir também pode modificar a farmacocinética de outras drogas que sejam substrato do CYP3A4 ou da P-gp.
Estudos de interações de várias drogas foram completados com Fortovase® (Saquinavir) e Invirase® (Mesilato de saquinavir). Os resultados estão apresentados primeiramente para estudos com Fortovase® (Saquinavir) e então para estudos com Invirase® (Mesilato de saquinavir). Observações a partir de estudos de interações de drogas com Invirase® (Mesilato de saquinavir) podem não ser preditivos para Fortovase® (Saquinavir).
Estudos de interação realizados com Fortovase® (Saquinavir)
Indinavir: Administração concomitante de indinavir com Fortovase® (Saquinavir) (800 mg ou 1200 mg em dose única) resultaram em um aumento de 620% ou 364% na AUC³¹ plasmática do saquinavir, respectivamente. Atualmente, não há nenhum dado de segurança e eficácia disponível a partir do uso desta combinação.
Nelfinavir: A administração concomitante de uma única dose de 1200 mg de saquinavir no quarto dia de doses múltiplas de nelfinavir (750 mg, três vezes ao dia) a 14 pacientes infectados pelo HIV², resultou em valores de AUC³¹ e Cmáx de saquinavir que foram 392% e 179% maiores do que aqueles vistos com saquinavir isoladamente. Administração concomitante de uma única dose de 750 mg de nelfinavir no quarto dia de múltiplas doses de saquinavir (1200 mg, três vezes ao dia) aos mesmos pacientes resultou em valores da AUC³¹ do nelfinavir que foram 18% maiores do que aqueles vistos com nelfinavir sozinho, os valores da Cmáx permaneceram inalterados.
Ritonavir: Em grupos de 8 voluntários sadios, a administração concomitante de ritonavir (200 mg, duas vezes ao dia; 300 mg, duas vezes ao dia; 400 mg, duas vezes ao dia) e Fortovase® (Saquinavir) 800 mg, duas vezes ao dia resultou em respectivos 1589%, 1981% e 2158% de aumento na AUC³¹ em estado de equilíbrio do saquinavir comparado com monoterapia com Fortovase® (Saquinavir) (800 mg, duas vezes ao dia). A farmacocinética do ritonavir não foi afetada pela administração concomitante do Fortovase® (Saquinavir). Num estudo comparativo cruzado demonstrou que as exposições plasmáticas alcançadas com InviraseÒ (Mesilato de saquinavir) (400 mg, duas vezes ao dia) e ritonavir (400 mg, duas vezes ao dia) são similares àquelas atingidas com Fortovase® (Saquinavir) (400 mg, duas vezes ao dia) e ritonavir (400 mg, duas vezes ao dia). Num estudo em que saquinavir e ritonavir foram usados em terapia combinada¹³ por até 24 semanas, doses de ritonavir maiores do que 400 mg, duas vezes ao dia ou doses de ritonavir e saquinavir maiores do que 400 mg, duas vezes ao dia foram associadas com aumento dos efeitos adversos.
Claritromicina: Administração concomitante de claritromicina (500 mg, duas vezes ao dia) e Fortovase® (Saquinavir) 1200 mg, três vezes ao dia, a voluntários sadios resultou em valores da AUC³¹ e Cmáx do saquinavir em estado de equilíbrio que foram 177% e 187% maiores do que aqueles observados com saquinavir isoladamente. Os valores do AUC³¹ e Cmáx da claritromicina foram aproximadamente 40% maiores do que aqueles observados com claritromicina isoladamente. Nenhum ajuste de dose é necessário quando os dois fármacos são administrados simultaneamente nas doses estudadas.
Cetoconazol: A co-administração de cetoconazol 400 mg, uma vez ao dia, e Fortovase® (Saquinavir) 1200 mg, três vezes ao dia, a 12 voluntários sadios do sexo masculino, aumentou a exposição do saquinavir no estado de equilíbrio (7º. dia do tratamento) em 190% e 171% baseado na AUC³¹(0-8) e na Cmáx(0-8) respectivamente. A exposição de cetoconazol praticamente não se alterou (redução de 6% na AUC³¹(0-8) e aumento de 1% na Cmáx(0-8)). Não é necessário um ajuste de dose quando as duas drogas são associadas nas doses estudadas e por tempo limitado.
Sildenafil: A co-administração de Fortovase® (Saquinavir) (1200 mg, 3 vezes ao dia) ao sildenafil (100 mg dose única), que é um substrato do CYP3A4, resultou num aumento de 140% na Cmáx de sildenafil e de 210% na AUC³¹. Sildenafil não interferiu na farmacocinética do saquinavir. Quando co-administrados deve-se considerar uma redução na dose inicial de sildenafil.
Terfenadina: Administração concomitante de terfenadina e Fortovase® (Saquinavir) resultaram em aumento dos valores da AUC³¹ da terfenadina que foram associados ao prolongamento do intervalo QTc. Fortovase® (Saquinavir) não deve ser administrado simultaneamente com a terfenadina, cisaprida ou astemizol.
Midazolam: A co-administração de uma dose única de midazolam de 7,5 mg após 5 dias de uso de Fortovase® (Saquinavir) 1200 mg, 3 vezes ao dia para 6 voluntários sadios, aumentou em 41 a 90% a biodisponibilidade do midazolam, a Cmáx em 235% e a AUC³¹ em 514%. Os voluntários tiveram prejuízo nas funções psicomotoras e um aumento nos efeitos sedativos. Conseqüentemente, a dose oral de midazolam deve ser bastante reduzida quando administrado em conjunto com Fortovase® (Saquinavir) e essa combinação deve ser usada com precaução. Quando combinado com midazolam por via intravenosa (0,05 mg/kg), o saquinavir reduziu a depuração plasmática do midazolam em 56% e aumentou sua meia-vida de eliminação de 4,1 para 9,5 horas. No entanto, midazolam por via intravenosa pode ser administrado em combinação com o InviraseÒ (Mesilato de saquinavir) sendo recomendada uma redução de 50% na dose (vide "Precauções e advertências").
Rifabutina: A co-administração de rifabutina 300 mg, uma vez ao dia, e Fortovase® (Saquinavir) 1200 mg, três vezes ao dia, a 14 pacientes infectados pelo HIV², reduziu a concentração de equilíbrio do saquinavir (no 10º dia de tratamento) em 47% e 31% baseado na AUC³¹(0-8) e na Cmáx(0-8), respectivamente. A concentração de rifabutina aumentou em 44% baseada na AUC³¹(0-24) e em 45% baseada na Cmáx(0-24) no mesmo grupo de pacientes. Devido a esses resultados, saquinavir e rifabutina não devem ser administrados concomitantemente (vide "Precauções e advertências").
Rifampicina: A co-administração de rifampicina 600 mg, uma vez ao dia e Fortovase® (Saquinavir) 1200 mg, três vezes ao dia, para 14 voluntários sadios do sexo masculino, reduziu a concentração de saquinavir no estado de equilíbrio (14º dia de tratamento) em 70% e 65% baseado na AUC³¹(0-8) e na Cmáx(0-8), respectivamente. Devido a esses resultados, saquinavir e rifampicina não devem ser administrados concomitantemente (vide "Precauções e advertências").
Efavirenz: A co-administração de efavirenz (600 mg) e Fortovase® (Saquinavir), 1200 mg três vezes ao dia, para 12 indivíduos reduziu a AUC³¹ de saquinavir em 62% e a Cmáx em 50%. As concentrações de efavirenz também foram levemente reduzidas (aproximadamente 12%). Devido a esses resultados, saquinavir não deve ser administrado como único inibidor de protease associado ao efavirenz.
Suco de grapefruit: Administração concomitante de 600 mg de saquinavir e o suco à base de grapefruit em concentração quadruplicada em administração única em voluntários sadios resultou num aumento de 54% na exposição ao saquinavir. Este aumento não parece ser clinicamente relevante e nenhum ajuste na dose de saquinavir é recomendada.
Estudos de interação realizados com Invirase® (Mesilato de saquinavir)
Zalcitabina e zidovudina: O uso concomitante de Invirase® (Mesilato de saquinavir) com zalcitabina e/ou zidovudina foi pesquisado em adultos. A absorção, distribuição e eliminação de cada uma das drogas foi inalterada quando elas foram usadas conjuntamente.
Ranitidina: Há um aumento na exposição quando o Invirase® (Mesilato de saquinavir) foi dosado na presença de ranitidina e alimento, em relação ao Invirase® (Mesilato de saquinavir) administrado isoladamente com alimento. Isto resultou em valores 67% maiores da AUC³¹.
Delavirdina: A co-administração de delavirdina e Invirase® (Mesilato de saquinavir) resultou num aumento de 348% na AUC³¹ de Invirase® (Mesilato de saquinavir). Atualmente há poucos dados de segurança e nenhum dado de eficácia dessa combinação. Num estudo preliminar e pequeno, houve um aumento nos níveis das enzimas hepatocelulares em 13% dos indivíduos nas primeiras semanas de uso dessas drogas associadas (6% grau 3 ou 4). Alterações hepáticas²⁰ devem ser monitoradas com freqüência quando essa associação for utilizada.
Nevirapina: Administração concomitante de nevirapina com Invirase® (Mesilato de saquinavir) resultou em uma redução de 24% na AUC³¹ plasmática do saquinavir.
Outras interações potenciais: Embora estudos específicos não tenham sido realizados, administração concomitante de drogas metabolizadas pelo CYP3A4 (por ex.: bloqueadores de canais de cálcio, dapsona, disopiramida, quinina, amiodarona, quinidina, warfarina, tacrolimus, ciclosporina, derivados do Ergot, pimozida, carbamazepina, fentanil, alfentanil, alprazolam e triazolam) podem ter sua concentração plasmática elevada quando co-administrados ao Invirase® (Mesilato de saquinavir). Portanto, essas drogas devem ser usadas com precaução. Os inibidores da HMG-CoA redutase sinvastatina, lovastatina, atorvastatina e cerivastatina também são metabolizados pelo CYP3A4 e uma interação clinicamente relevante do Invirase® (Mesilato de saquinavir) com essas drogas não pode ser excluída. Inversamente, a administração concomitante com componentes que são potenciais indutores do CYP3A4 (por ex.: fenobarbital, fenitoína, dexametasona, carbamazepina) podem resultar em uma diminuição dos níveis plasmáticos de Invirase® (Mesilato de saquinavir).