INFORMAÇÕES TÉCNICAS CODATEN

Atualizado em 28/05/2016
Farmacodinâmica Classe terapêutica1: Analgésico2 narcótico.
CODATEN* é uma associação de diclofenaco sódico, um analgésico2 e antiinflamatório de ação periférica, com fosfato de codeína, um analgésico2 opiáceo que atua principalmente no sistema nervoso central3.
O diclofenaco sódico é um analgésico2 antiinflamatório não-esteróide que inibe de forma eficaz a síntese de prostaglandina4, com um efeito analgésico2 periférico nítido, representando uma opção em dores pós-operatórias e provenientes de infecções5, em consequência de seu efeito adicional antiinflamatório.
O fosfato de codeína inibe as aferências nervosas sensitivas (dolorosas) em vários planos do sistema nervoso central3, inibindo a liberação dos neurotransmissores e ativando as vias inibidoras. Os efeitos são obtidos parcialmente através da morfina endógena (metabólica).
Os diferentes mecanismos de ação dos componentes desta associação determinaram um efeito analgésico2, tornando CODATEN* adequado especialmente ao tratamento de dores fortes ou muito fortes em doenças malignas, bem como após intervenções cirúrgicas.
Farmacocinética
Diclofenaco sódico - Os níveis plasmáticos máximos são atingidos, em média, 1 hora e 25 minutos após a ingestão. O diclofenaco liga-se às proteínas6 séricas numa extensão de 99,7%, predominantemente à albumina7 (99,4%). O volume de distribuição aparente calculado é de 0,12 - 0,17 L/kg. O diclofenaco penetra no líquido sinovial8, no qual as concentrações máximas são medidas de 2 - 4 horas após serem atingidos os valores de pico plasmáticos. A meia-vida de eliminação aparente do fluido sinovial é de 3 - 6 horas. Duas horas após atingir os valores de pico plasmático, as concentrações da substância já são mais altas no fluido sinovial do que no plasma9, permanecendo altas por até 12 horas.
Metabolismo10 26.02.98+12/01 + MS Modelo de Texto de Bula 2n
O metabolismo10 do diclofenaco é realizado de forma rápida e, praticamente, em sua totalidade.
Os metabólitos11 são conhecidos. A biotransformação do diclofenaco ocorre parcialmente por glicuronidação na molécula ativa, mas principalmente por hidroxilação e metoxilação simples e múltipla, resultando em vários metabólitos11 fenólicos (3'- hidróxi-, 4'-hidróxi-, 5'-hidróxi-, 4', 5-diidróxi- e 3'-hidróxi-4'-metóxi-diclofenaco), a maioria dos quais são convertidos a conjugados glicurônicos. Dois desses metabólitos11 fenólicos são biologicamente ativos, mas em extensão muito menor que o diclofenaco.
Eliminação
A depuração (clearance) sistêmica total do diclofenaco do plasma9 é de 263 ± 56 ml/min.
A meia-vida terminal no plasma9 é de 1 - 2 horas. Quatro dos metabólitos11, inclusive os dois ativos, também têm uma meia-vida plasmática curta de 1 a 3 horas. Um metabólito12 praticamente inativo 3'-hidróxi-4'-metóxi diclofenaco tem meia-vida plasmática maior.
Menos de 1% do componente ativo é excretado não modificado através da via renal13. São eliminados na forma de metabólitos11 pela via urinária, aproximadamente 60% das doses administradas, sendo que o restante é eliminado através da bile14 nas fezes. A farmacocinética do diclofenaco permanece inalterada, inclusive no caso da menor posologia eficaz.
A administração dentro dos períodos prescritos não causa acúmulo de dose. Não foram observadas diferenças idade-dependentes relevantes na absorção, no metabolismo10 ou na excreção do fármaco15 e eliminação decorrentes da idade do paciente.
As pesquisas realizadas após a administração de dose única por via intravenosa de diclofenaco sódico indicam que a deficiência renal13 não está necessariamente associada ao acúmulo do componente ativo não modificado. Ao contrário, as referidas pesquisas permitem prever que, no caso de insuficiência renal16 significativa, a administração de doses múltiplas de diclofenaco sódico causa a melhora da concentração plasmática dos metabólitos11, sem que se tenham constatado até esta data efeitos clínicos significativos.
No caso de insuficiência hepática17 (hepatite18 crônica ou cirrose19 hepática20 não compensada), o metabolismo10 e a cinética21 do diclofenaco são os mesmos dos pacientes sem doença hepática20.
Fosfato de codeína - Após dosagem oral, a codeína é absorvida rapidamente. A biodisponibilidade absoluta, após a dosagem oral, é em média de 70 %.
A biodisponibilidade relativa (comprimido oral) mediante aplicação no músculo é de 54% causada pelo efeito de primeira passagem hepática20.
Concentrações máximas plasmáticas (93 mg/ml) foram alcançadas após cerca de 1 hora (dosagem oral, 60 mg base de codeína, em 11 jovens do sexo masculino).
A ligação à albumina7 fica abaixo de 10%.
O tempo de meia-vida de eliminação da codeína, em adultos saudáveis, fica entre 3 e 5 horas; em adultos com insuficiência renal16, entre 9 e 18 horas.
A eliminação é retardada também em idosos.
A codeína é extensivamente metabolizada no fígado22 com grandes diferenças individuais. Os metabólitos11 principais no plasma9 são morfina, norcodeína e o conjugado de morfina e codeína, sendo que as concentrações de conjugado são substancialmente maiores do que as substâncias de partida.
A eliminação ocorre, acima de tudo, pelas vias renais, em forma do conjugado de morfina e codeína. Aproximadamente 10% da codeína são eliminados inalteradamente.
A codeína passa à circulação23 fetal. 26.02.98+12/01 + MS Modelo de Texto de Bula 3n
No leite materno, após a administração de elevadas doses de codeína, são alcançadas concentrações farmacológicas relevantes.
Após a dose individual oral de um comprimido de CODATEN*, a biodisponibilidade relativa para o diclofenaco sódico é de 102,5% e para o fosfato de codeína é de 112%.
Dados de segurança pré-clínicos
Intoxicação aguda
O teste de intoxicação aguda de diclofenaco em diferentes espécies animais não apresentou nenhuma sensibilidade.
Para a codeína foi determinada nos exames de intoxicação aguda a DL50
oral em várias espécies com 237 a 640 mg/kg. Clinicamente, para o adulto deve-se contar com uma dose geral de 0,5 a 1 g de base de codeína com aparecimentos tóxicos. Em crianças, dosagem a partir de 2 mg/kg de base de codeína.
A DL50
oral aguda e estudos de potência com CODATEN* em camundongos, ratos e macacos causaram úlceras24 perfuradas, aderências intra-abdominais, bem como sangramentos na mucosa25 estomacal.
Intoxicação crônica
A intoxicação crônica com diclofenaco foi observada em ratos, cães e macacos. A toxicidade26, de acordo com as espécies, em doses a partir de 0,5 ou 2,0 mg/kg, causaram ulcerações27 no trato grastrintestinal e surgimento provocado de peritonite28, anemia29 e leucocitose30.
Estudos de intoxicação subcrônicas e crônicas com CODATEN* usando dosagens orais de 1, 2 e 4 mg/kg em ratos não causaram nem morte nem alterações hematológicas. Dentro da administração oral de 6 mg ou 12 mg/kg de CODATEN* em ratos, foram constatados sintomas31 clínicos e alterações bioquímicas, hematológicas e patológicas, úlcera32 (ulcus ventriculi); isoladamente, chegou-se ao êxito letal (exitus letalis).
Adicionalmente, com a dosagem oral de 12 mg/kg de CODATEN*, foi observado em alguns ratos machos um leve aumento da glândula33 mamária.
Em experiências com animais, foi observada uma acentuação do efeito de irritação gastrintestinal da combinação perante substâncias individuais.
Potencial mutagênico e carcinogênico
O efeito de mutagênese do diclofenaco está excluído, com base nos resultados de testes in vitro e in vivo. Exames de cancerização em ratos não apresentaram indícios de efeitos indutores de câncer34. Até o momento, não há indicações provenientes de experimentos com animais de potencial carcinogênico ou mutagênico da codeína.
Teratogênese35
O potencial teratogênico36 do diclofenaco foi examinado em três tipos de animais (rato, camundongo e coelho). Ocorreram morte fetal e retardamento do crescimento em estudos de toxicidade26 fetal. Não foram observadas deformações. O tempo de gestação e o período do processo de nascimento foram prolongados pelo diclofenaco. Não foi constatado nenhum efeito desvantajoso sobre a fertilidade. Doses sob o limite tóxico maternal não influenciaram o desenvolvimento pós-natal do recém-nascido. Para a codeína não podem ser excluídos efeitos fracos teratogênicos37, ou seja, um risco levemente elevado mediante àqueles não expostos.
Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
2 Analgésico: Medicamento usado para aliviar a dor. As drogas analgésicas incluem os antiinflamatórios não-esteróides (AINE), tais como os salicilatos, drogas narcóticas como a morfina e drogas sintéticas com propriedades narcóticas, como o tramadol.
3 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
4 Prostaglandina: É qualquer uma das várias moléculas estruturalmente relacionadas, lipossolúveis, derivadas do ácido araquidônico. Ela tem função reguladora de diversas vias metabólicas.
5 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
6 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
7 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
8 Líquido sinovial: Gel viscoso e transparente que lubrifica as estruturas que banha, minorando o atrito entre elas. Ele é encontrado na cavidade da cápsula articular.
9 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
10 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
11 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
12 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
13 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
14 Bile: Agente emulsificador produzido no FÍGADO e secretado para dentro do DUODENO. Sua composição é formada por s ÁCIDOS E SAIS BILIARES, COLESTEROL e ELETRÓLITOS. A bile auxilia a DIGESTÃO das gorduras no duodeno.
15 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
16 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
17 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
18 Hepatite: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
19 Cirrose: Substituição do tecido normal de um órgão (freqüentemente do fígado) por um tecido cicatricial fibroso. Deve-se a uma agressão persistente, infecciosa, tóxica ou metabólica, que produz perda progressiva das células funcionalmente ativas. Leva progressivamente à perda funcional do órgão.
20 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
21 Cinética: Ramo da física que trata da ação das forças nas mudanças de movimento dos corpos.
22 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
23 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
24 Úlceras: Feridas superficiais em tecido cutâneo ou mucoso que podem ocorrer em diversas partes do organismo. Uma afta é, por exemplo, uma úlcera na boca. A úlcera péptica ocorre no estômago ou no duodeno (mais freqüente). Pessoas que sofrem de estresse são mais susceptíveis a úlcera.
25 Mucosa: Tipo de membrana, umidificada por secreções glandulares, que recobre cavidades orgânicas em contato direto ou indireto com o meio exterior.
26 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
27 Ulcerações: 1. Processo patológico de formação de uma úlcera. 2. A úlcera ou um grupo de úlceras.
28 Peritonite: Inflamação do peritônio. Pode ser produzida pela entrada de bactérias através da perfuração de uma víscera (apendicite, colecistite), como complicação de uma cirurgia abdominal, por ferida penetrante no abdome ou, em algumas ocasiões, sem causa aparente. É uma doença grave que pode levar pacientes à morte.
29 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
30 Leucocitose: É o aumento no número de glóbulos brancos (leucócitos) no sangue, geralmente maior que 8.000 por mm³. Ocorre em diferentes patologias como em resposta a infecções ou processos inflamatórios. Entretanto, também pode ser o resultado de uma reação normal em certas condições como a gravidez, a menstruação e o exercício muscular.
31 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
32 Úlcera: Ferida superficial em tecido cutâneo ou mucoso que pode ocorrer em diversas partes do organismo. Uma afta é, por exemplo, uma úlcera na boca. A úlcera péptica ocorre no estômago ou no duodeno (mais freqüente). Pessoas que sofrem de estresse são mais susceptíveis a úlcera.
33 Glândula: Estrutura do organismo especializada na produção de substâncias que podem ser lançadas na corrente sangüínea (glândulas endócrinas) ou em uma superfície mucosa ou cutânea (glândulas exócrinas). A saliva, o suor, o muco, são exemplos de produtos de glândulas exócrinas. Os hormônios da tireóide, a insulina e os estrógenos são de secreção endócrina.
34 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
35 Teratogênese: Formação e desenvolvimento no útero de anomalias que levam a malformações; teratogenia.
36 Teratogênico: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
37 Teratogênicos: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.

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