RESULTADOS DE EFICÁCIA URO-VAXOM

Magasi et al., 1994 [21]. Neste ensaio, dos 122 pacientes originalmente incluídos, 10 pacientes foram excluídos por ma aderência (9) ou gravidez¹ (1). No total, 112 pacientes com infecção² recorrente de trato urinário³ inferior (ITU) completaram o período de 6 meses do estudo. Os pacientes foram tratados por3 meses, em condições duplo-cegas, com uma capsula diária de
OM-89 (UV) ou placebo⁴, juntamente com um agente antibiótico ou quimioterápico quando necessário e foram observados por mais 3 meses. Durante os 6 meses do ensaio, observou-se uma significante diminuição no numero de recorrências⁵ (p < 0,0005) no grupo OM-89 quando comparado com o grupo placebo⁴. Um total de 67,2% dos pacientes OM-89 não teve recorrências⁵ contra 22,2% dos pacientes tratados com placebo⁴ (p < 0,0005). A incidência⁶ de bacteriuria⁷ (?105 micróbios/ml), disuria⁸ e leucocituria
foi significantemente reduzida. OM-89 foi bem tolerado e não foram registrados efeitos colaterais⁹ durante o estudo. Os autores concluem que a droga e um util adjuvante para o tratamento de ITUs e para a prevenção de recorrências⁵.

21. P. MAGASI, J. PANOVICS, A. ILLES, M. NAGY
Uro-Vaxom and the management of recurrent urinary tract infection in adults: A randomized multicenter double-blind trial. Eur. Urol. 26. 137-140 (1994)

Hachen, 1990 [22] , um ensaio clinico duplo-cego, placebocontrolado de 6 meses com cruzamento de tratamento, o autor investigou a eficacia e a tolerância de OM-89 em 70 pacientes com lesão¹⁰ de cordão espinhal (paraplégicos e tetraplégicos) com bexiga¹¹ neurogênica e infecções¹² cronicas do trato urinário³ inferior. OM-89 tratou 23 homens e 10 mulheres; placebo⁴ tratou 22 homens e 12 mulheres, com idades de 37 ± 15 anos. Os pacientes receberam OM-89 ou placebo⁴, 1 capsula/dia, via oral; cruzamento de tratamento apos 90 dias, sem período de " lavagem"  (suspensão de tratamento/ wash-out). Para admissão no estudo, o paciente tinha que apresentar uma bacteriuria⁷ de > micróbios/ml na urina¹³ de cateter; o principal resultado de avaliação foi o de bacteriurias de > micróbios/ml por período de tratamento, classificadas em bactérias Gram-positivas e Gram-negativas.

22. H.J. HACHEN
Oral immunotherapy in paraplegic patients with chronic urinary tract infections: A double-blind, placebo⁴-controlled trial.
J. Urol. 143. 759-763 (1990)

Nos pacientes tratados com OM-89, em comparação com aqueles que receberam placebo⁴, houve uma redução estatisticamente significante no grau de bacteriuria⁷ no primeiro período de tratamento, com um marcante efeito de cruzamento de tratamento no segundo período de 90 dias. A bacteriuria⁷ media
diminuiu no primeiro período, no grupo tratado com OM-89 (isto , OM-89/PLA), de 105,2 para 102,7 micróbios/ml contra 105,4 para 104,2 micróbios/ml na população tratada com placebo⁴ (isto e, grupo PLA/OM-89) (intergrupo, p < 0,05); no segundo período, a bacteriuria⁷ diminuiu adicionalmente no grupo OM-89/PLA 102,7 para 101,7 micróbios/ml enquanto no grupo PLA/OM-89 houve uma acentuada redução de 104,2 para 101,8 micróbios/ml.
Em outras palavras, enquanto que a bacteriuria⁷ media diminuiu cerca de 2,5 potencias (por exemplo, de 105,2 para 102,7 micróbios/ml) nos períodos com tratamento ativo, ela somente diminuiu em 0,7-1 potencias nos períodos com placebo⁴. Houve uma incidência⁶ consideravelmente mais baixa de R-ITUs no grupo OM-89/PLA (17 de 33 pacientes) em comparação com o grupo PLA/OM-89 (27 de 34 pacientes; intergrupo p < 0,05) e também uma necessidade menor de antibióticos, mas não de anti-sépticos. A tolerância foi boa, com apenas 6 pequenos eventos adversos relatados com OM-89 e 5 pequenos eventos adversos com placebo⁴.

Neste estudo relatado por Frey, Obolensky, Wyss, 1986 [23], 64 pacientes de ambulatório sofrendo de ITUs recorrentes foram tratados em condições duplo-cegas com uma capsula diária de OM-89 ou placebo⁴ durante 3 meses, seguidos por um período de 3 meses de observação. Disuria⁸, bacteriuria⁷, leucocituria
e consumo de antibióticos (2,7 ± 5,9 dias contra 12,1 ±16,9 dias com placebo⁴) ou de quimioterapêuticos foram relatados como apresentando uma significante redução com OM-89 em comparação com placebo⁴. Os autores concluíram que " tanto a eficacia curativa na crise aguda e a eficacia consolidativa em evitar recorrências⁵ apresentaram um efeito superior altamente significante de OM-89 em relação ao placebo⁴" . Entretanto, existe uma descrição insuficiente da demografia e a publicação não informa interrupções ou dados ausentes. Embora as significâncias dos parâmetros individuais possam ser questionáveis, um calculo¹⁴ no " cenário de pior caso"  ainda mostra que a porcentagem de pacientes tratados com OM-89 com uma ou mais foi de 16,0% (pior caso: N ITU+/NE) comparada a 48,4% com placebo⁴ (melhor caso: N ITU+/NT; intergrupo p < 0,05). Em relação a tolerância, um único caso de exantema¹⁵ alérgico foi observado no grupo OM-8930.

23. CH. FREY, W. OBOLENSKY, H. WYSS
Treatment of recurrent urinary tract infections: Efficacy of an orally administered biological response modifier.
Urol. Int. 41. 444 - 446 (1986)

Lettgen, 1996 [24] relatou um estudo randomizado¹⁶ aberto em meninas (OM-89=22; nitrofurantoina=18), com idades de 2 a 10 anos. Foram excluídas as pacientes com obstrução, refluxo vesico-ureteral, pielonefrite¹⁷ ou litíase¹⁸. O resultado avaliado foi o numero de ITUs inferiores (cistite¹⁹, cistouretrite) com disuria⁸ e cultura  positiva. Durante o período de inclusão, todas as pacientes receberam durante 6 meses 1 mg/kg de nitrofurantoína; a seguir, no período ativo de 6 meses elas receberam 1 mg/kg de nitrofurantoína ou 1 capsula de OM-89 diariamente. O período ativo foi seguido por um acompanhamento de 6 meses sem
tratamento. Os controles foram realizados por trimestre, mas os dados somente foram registrados por semestre. No grupo nitrofurantoína o numero de ITUs foi: 1 de 18, 3 de 15, 4 de 13 por período; enquanto que no grupo OM-89 o numero de ITUs foi: 1 de 22, 4 de 20, 3 de 20, respectivamente, ambos  significantemente menos que no período pré-estudo com 35 de 18 e 42 de 22, respectivamente. Não foram observados eventos adversos.
Este estudo sugere equivalência entre os dois esquemas terapêuticos, embora o numero de pacientes seja pequeno demais para permitir quaisquer conclusões solidas.

24. B. LETTGEN
Prevention of recurrent urinary tract infections in female children - OM-89 immunotherapy compared with nitrofurantoin prophylaxis in a randomized pilot study.
Current Therapeutic Research., 57, 463-475 (1996)

Hachen, 1984 [26] comparou dois esquemas de tratamento neste estudo: tratamento combinado OM-89 + antibióticos (M=11, F=6) e monoterapia OM-89 (M=6, F=3), em 26 pacientes com bexiga¹¹ neurogênica (paraplegicos, idades 18-48 anos). A duração de tratamento variou entre 3 e 6 meses. Com o tratamento combinado, a urina¹³ se tornou estéril em 6 de 17 casos, melhorou em 7 de 17 casos. Com a monoterapia, a urina¹³ se tornou estéril em 5 de 9 casos e melhorou em 3 de 9 casos. Não foram relatados eventos adversos.

26. H. J. HACHEN
Uro-Vaxom for chronic urinary infections in patients with neurogenic bladder.
Experimental report - May 24, 1984

Popa et al., 1996 [27] descreveu um estudo aberto multicêntrico em 55 mulheres pós-menopausicas (idade media 66 ± 11 anos) que, alem da terapia usual com 1 capsula diária de OM-89 durante 90 dias, receberam 3 cursos de 10 dias com OM-89 como reforços.
Para o período pré-estudo, os autores relatam 3,4 ± 1,1 ITUs/6 meses contra 1,8 ± 1,6 ITUs durante o estudo e 22 de 55 pacientes não tiveram ITU durante este período. Disuria⁸ moderada a grave foi registrada na admissão em 56,6% e no final do período de observação em 15,1% dos pacientes. Um ponto digno de nota e que a terapia de substituição de estrogênio (n=16) não teve aparente influencia sobre o numero de ITUs.

27. G. POPA, K.-D. LAUBER, H. ROTHE, E. RUGENDORFF
Recurrent postmenopausal urinary tract infections.
Efficacy of oral immunotherapy with E. coli fractions
Munchener Medizinische Wochenschrift, 138. 713-716 (1996)

Baertschi et al., 1992 [28] apresentam um estudo prospectivo²⁰ aberto em 72 mulheres gravidas (avaliáveis = 64) com R-ITUs e 27 ± 4,4 anos de idade. Elas estavam com 16-28 semanas de gravidez¹ e foram admitidas com bacteriurias de > micróbios/ml.
Recorrência²¹ foi definida como bacteriuria⁷ > /ml e/ou consulta intermediaria sintomática²² e/ou terapia antibiótica. As pacientes foram tratadas com OM-89, 2 capsulas por dia, ate o parto. Enquanto nos 6 meses anteriores as pacientes tiveram uma media de 0,59 ± 0,72 R-ITUs, apos tratamento com OM-89 a media foi
de 0,31 ± 0,76 ITUs. Também foi relatada melhora na leucocituria, cilindros, albuminuria²³, nitritos, etc. Na avaliação global, a eficacia de OM-89 foi considerada " possível"  em 40,3% das pacientes e " certa"  em 54,8%. A comparação com os 6 meses anteriores e algo questionável, mas melhoras espontâneas parecem muito improváveis neste tipo de pacientes.

28. BAERTSCH
Open, multicentre study of Uro-Vaxom® in the treatment of urinary infections of the pregnant woman
Experimental report - (January 13, 1992)

Tammen e Frey, 1988 [29]  um estudo aberto de 521 pacientes com R-ITUs (avaliáveis 451, F=365, M=86; idade media 52 anos). OM-89, 1 capsula por dia, foi administrado durante 3 meses,
com um período de acompanhamento de 3 meses adicionais sem tratamento. Na admissão, o tratamento foi combinado com um antimicrobiano para a ITU presente. Não se registrou recorrência²¹ de ITU em 52,5% dos pacientes. As contagens medias de caíram de 105,8 para 102,3 micróbios/ml apos 3 semanas
e apos 3 meses, apresentando uma redução adicional para 101,9 micróbios/ml apos 6 meses. Disuria⁸ e polaquiuria foram relatadas na admissão por 78% e 82% dos pacientes, respectivamente, comparadas com 10% e 12% no final do ensaio, respectivamente (final do 6º mes). Segurança: eventos adversos foram relatados em 4,4% dos casos, causando 2 interrupções do estudo.

29. H. TAMMEN, CH. FREY
Behandlung rezidivierender Harnwegsinfekte mit Uro-Vaxom®.
Offene Multizenterstudie mit 521 Patienten.
Urologe (B) 28. 294-296 (1988)

Rugendorff e Uysal, 1997 [30] descrevem uma analise aberta, retrospectiva, de 41 mulheres tratadas com OM-89, 1 capsula por dia, durante 90 dias, seguidos por reforços periódicos ate 24 meses. Originalmente, a intenção era de comparar com prevenção por antibiótico em dose baixa, mas foi recrutado um numero  insuficiente da ultima. Os autores relatam uma acentuada redução comparada com a fase pré-ensaio no numero de ITUs, a probabilidade das ITUs sendo mais alta apos tempo maior sem OM-89. Apesar de uma exaustiva analise estatística, o numero de  pacientes e pequeno demais para permitir quaisquer conclusões
validas. Segurança: 10 eventos adversos brandos foram exibidos em 6 de 41 pacientes.

30. E. W. RUGENDORFF, A. UYSAL
Praventionsmassnahmen bei rezidivierender bakterieller
Zystitis der Fraau : Orale
Immuntherapie und Low-dose-Antibiotikagabe als
Langzeitmaßnahmen
Urologe B, 37. 134-139. (1997)

Rugendorff, 1992 [31] descreve uma analise aberta, retrospectiva, de 89 mulheres com R-ITUs,  classificadas em ITUs inferiores (N=74) ou superiores (N=15). As pacientes foram tratadas com OM-89, 1 capsula por dia, somente durante 90 dias (N=71, ITUs superiores e inferiores) ou seguidas por reforços mensais nos meses 7-9 (N=18, ITUs inferiores). O autor relata uma acentuada redução comparada com a fase pré-ensaio no numero de ITUs, interessantemente, entre as pacientes com ITUs, 30 de 74 pacientes
não tiveram ITU durante o estudo em comparação com somente 1 de 15 pacientes com ITUs superiores (p < 0,05). O autor defende beneficio dos tratamentos de reforço. Segurança: dois pequenos eventos adversos foram relatados.

31. E. W. RUGENDORFF
Immunological therapy of recurrent urinary tract infections
with immunoactive E . coli fractions in women.
Int. Urogynecol. J., 3. 179-184, (1992)

Número de pacientes com ITUs durante o período do estudo: A porcentagem de pacientes com uma ou mais ITUs durante o período de ensaio de 6 ou 12 meses (Alloussi et al.) [Eventos/Pacientes NT] com OM-89 foi 38,4% e com Placebo⁴ foi 58,3%, isto e, reduzida em 20,0% (p < 0,001). A relação das probabilidades
correspondente a OM-89 : Placebo⁴ = 0,44 (0,35 - 0,56). A amostra de ensaios foi homogênea e a analise da sensibilidade por eliminação randomica de ensaios mostrou que estes resultados não foram influenciados por nenhum estudo em particular (faixa de probabilidades: 0,38 - 0,49).
Considerando-se somente os pacientes que completaram os estudos, a porcentagem de pacientes com uma ou mais ITUs durante o período de estudo de 6 ou 12 meses [Eventos/Pacientes NE] com OM-89 foi 43,1% e com placebo⁴ foi 67,0%, isto e, foi reduzida em 23,9% (p < 0,001). A relação das probabilidades correspondente a OM-89 : Placebo⁴ = 0,37 (0,29 - 0,48). Utilizando um método diferente que também  considera o numero de ITUs durante o período estudado (Mann-Whitney) e considerando principalmente os mesmos ensaios (excluindo: Alloussi et al., 2002, Bichler, 1995 e Hachen, 1990), et al. [36] concluíram recentemente que " a meta-análise de vários estudos clínicos confirmou que OM-89 constitui uma efetiva profilaxia para infecções¹² de trato urinário³". Podemos concluir, portanto, que OM-89 provou em  pacientes com R-ITUs, reduzir o risco de apresentar uma ou mais ITUs em mais de um terço, comparado
com um placebo⁴.

36. M. HUBER, K. KRAUTER, G. WINKELMANN, HW. BAUER, VW. RAHLFS , PA. LAUENER, GS. BLESSMANN, WG. BESSLER
Immunostimulation by bacterial components: II. Efficacy studies and meta-analysis of the bacterial extract OM-89.
Int J Immunopharmacol 2000, 22: 1103-1111

Bacteriúria⁷ no final do estudo: Cinco estudos relataram especificamente sobre a presença de bacteriuria⁷ (> ou 105 micróbios/ml, dependendo dos critérios do estudo) no final do período de estudo (Pisani, 2001; Schulman, 1993 (Re-Anal, 2001); Magassi, 1994; Hachen, 1990; Frey, 1986). A porcentagem de pacientes com bacteriuria⁷ no final do período de estudo de 6 meses [Eventos/pacientes NT] foi com OM-89 = 11,2% e
com placebo⁴ = 27,8% (p < 0,001) e a relação de probabilidades correspondente a relação OM-89 : Placebo⁴ = 0,33 (0,21 - 0,51).
Considerando-se somente os pacientes que completaram o ensaio [Eventos/pacientes NE], bacteriuria⁷ foi relatada com OM-89 = 13,1% e com Placebo⁴ = 31,5% (p < 0,001). Portanto, podemos concluir que em pacientes com R-ITUs, OM-89 provou reduzir o risco de uma bacteriuria⁷ no final de um período de 6 meses (3 meses de tratamento e 3 meses de acompanhamento) em mais da metade, em comparação com placebo⁴.

Coadjuvante²⁴ ao tratametno antimicrobiano
A maioria dos ensaios combinou OM-89 com uma terapia antibacteriana na admissão ao tratamento da ITU presente que resulta na consulta. A questão se OM-89 aumenta a eficacia do tratamento antimicrobiano não pode ser respondida  conclusivamente no presente estagio. Pisani e Palla uma significante diferença nos sintomas²⁵ apos um mês de tratamento com OM-89, comparado com placebo⁴. No estudo de Alloussi et al., numero de pacientes com recorrências⁵ de ITU dentro do primeiro mês (ITT) foi de 14,2% no grupo OM-89 e de 18,8% no grupo placebo⁴; os valores correspondentes na analise PP foram de 11,7% e
20,1%, respectivamente (p < 0,05).

Uma análise conjunta de quatro ensaios examinando²⁶ bacteriurias apos 1 semana - 1 mes de tratamento aponta na mesma direcao (bacteriuria⁷ positiva, OM-89 = 17,9% [N= 195] contra placebo⁴ = 24,2% [N = 190]), porem sem atingir significância (p > 0,1) [17, 21, 22, 33]; relação correspondente de probabilidades OM-89 : Placebo⁴ = 0,71 (0,43 - 1,16). Concluindo, estes dados indicam que enquanto o beneficio de OM-89 como um
tratamento coadjuvante²⁴ pode ser questionável em primeira ITU, ela torna-se claramente significante mais tarde, isto e, ambos em evitar ITUs adicionais e aumentar a eficacia do tratamento antibacteriano em ITUs disseminadas.

16. S. ALLOUSSI
Multicentric, double-blind, placebo⁴-controlled, randomised clinical study of URO-VAXOM) in female patients suffering from recurrent urinary tract infections.
Clinical Trial Report 2002

17. E. PISANI, R. PALLA
Double-blind randomised clinical study of OM-8930 v.s. placebo⁴ in patients suffering from recurrent urinary tract infections.
Clinical Trial Report 2001

21. P. MAGASI, J. PANOVICS, A. ILLES, M. NAGY
Uro-Vaxom and the management of recurrent urinary tract infection in adults : A randomized multicenter double-blind trial.
Eur. Urol. 26. 137-140 (1994)

22. H.J. HACHEN
Oral immunotherapy in paraplegic patients with chronic urinary tract infections : A double-blind, placebo⁴-controlled trial.
J. Urol. 143. 759-763 (1990)

33. M.CZERWIONKA - SZAFLARSKA, M. PAWLOWSKA
Influence of Uro-Vaxom on slgA level in urine in children with recurrent urinary tract infections.
Arch Immunol Ther Exp (Warsz) (1996) 44(2-3):195-7