CARACTERÍSTICAS SYMBICORT 400 MCG

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismos de ação e efeitos famacodinâmicos

SYMBICORT TURBUHALER contém formoterol e budesonida, substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações da asma¹ e da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Os mecanismos de ação das duas substâncias estão discutidos a seguir:

budesonida

A budesonida é um glicocorticosteróide com um elevado efeito antiinflamatório local. A budesonida mostrou exercer efeitos antianafiláticos e antiinflamatórios nos estudos de provocação realizados em animais e em humanos, os quais se manifestaram por redução da obstrução brônquica tanto na fase precoce como tardia de uma reação alérgica². A budesonida também demonstrou reduzir a reatividade das vias aéreas em pacientes hiperreativos submetidos tanto à provocação direta como indireta. A terapêutica³ com budesonida inalatória demonstrou ser eficaz na prevenção da asma¹ induzida por exercício.

Estudos de longo prazo mostram que as crianças e adolescentes tratados com budesonida inalatória atingem, na idade adulta, a sua altura esperada. Porém, foi observada uma pequena redução inicial, mas passageira, no crescimento (aproximadamente 1 cm). Isto geralmente acontece no primeiro ano de tratamento (ver Precauções e Advertências).

formoterol

O formoterol é um agonista⁴ beta-2-adrenérgico⁵ seletivo, que induz o relaxamento do músculo liso⁶ brônquico em pacientes com obstrução reversível das vias aéreas. O efeito broncodilatador⁷ manifesta-se muito rapidamente no período de 1-3 minutos após a inalação e a sua duração é de 12 horas após uma dose única.

Eficácia Clínica

SYMBICORT TURBUHALER

Asma¹

Terapia de Manutenção Regular

Foi demonstrado em ensaios clínicos⁸ que a adição de formoterol à budesonida melhorou os sintomas⁹ asmáticos e a função pulmonar e reduziu as exacerbações.

O efeito de SYMBICORT TURBUHALER sobre a função pulmonar, utilizado como uma dose única de manutenção, foi igual ao da associação livre de budesonida e formoterol, em inaladores separados, em adultos, e superior à da budesonida isoladamente, em adultos e crianças. Todos os grupos de tratamento usaram um beta-2 agonista⁴ de curta duração, conforme a necessidade. Não se observaram sinais¹⁰ de atenuação do efeito antiasmático no decorrer do tempo.

Um estudo de curto prazo em pacientes em crise aguda de asma¹ não mostrou diferença na melhora da função pulmonar durante as primeiras 3 horas entre tratamento com SYMBICORT TURBUHALER e salbutamol¹¹ administrado por medicação spray.

DPOC

Em dois estudos de 12 meses em pacientes com DPOC, SYMBICORT TURBUHALER foi superior ao placebo¹², ao formoterol e à budesonida com relação à função pulmonar e mostrou uma redução significante da taxa de exacerbação em comparação com o placebo¹² e formoterol. Portanto, foi demonstrada a contribuição do formoterol e da budesonida para o efeito de SYMBICORT TURBUHALER. SYMBICORT TURBUHALER também foi superior ao placebo¹² em relação aos sintomas⁹ e qualidade de vida. O tratamento foi bem tolerado.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

SYMBICORT TURBUHALER e os monoprodutos correspondentes demonstraram ser bioequivalentes em termos da exposição sistêmica da budesonida e do formoterol, respectivamente.

Não foram observados quaisquer sinais¹⁰ de interações farmacocinéticas entre a budesonida e o formoterol.

Verificou-se que os parâmetros farmacocinéticos das respectivas substâncias eram comparáveis após a administração de budesonida e formoterol sob a forma de monoprodutos ou como SYMBICORT TURBUHALER.

A budesonida inalatória é rapidamente absorvida e a concentração plasmática máxima é atingida no período de 30 minutos após a inalação.

Os estudos realizados demonstraram que a deposição pulmonar média da budesonida após a inalação pelo TURBUHALER variou entre 32 e 44% da dose liberada. A biodisponibilidade sistêmica é de aproximadamente 49% da dose liberada.

O formoterol inalatório é rapidamente absorvido e a concentração plasmática máxima é atingida 10 minutos após a inalação. Os estudos realizados demonstraram que a deposição pulmonar média de formoterol após a inalação pelo TURBUHALER variou de 28 a 49% da dose liberada. A disponibilidade sistêmica é de aproximadamente 61% da dose liberada.

Distribuição e Metabolismo¹³

A ligação às proteínas¹⁴ plasmáticas é de aproximadamente 50% para o formoterol e de 90% para a budesonida. O volume de distribuição é de aproximadamente 4 L/kg para o formoterol e de 3 L/kg para a budesonida. O formoterol é inativado por reações de conjugação (embora se observe formação de metabólitos¹⁵ ativos O-desmetilados e desformilados, estes são essencialmente considerados como conjugados não ativos). A budesonida sofre uma ampla biotransformação (aproximadamente 90%) na primeira passagem pelo fígado¹⁶, originando metabólitos¹⁵ com uma reduzida atividade glicocorticosteróide. A atividade glicocorticosteróide dos principais metabólitos¹⁵, 6-beta-hidroxi-budesonida e 16-alfa-hidroxi-prednisolona, é inferior a 1% daquela da budesonida. Não existem sinais¹⁰ de quaisquer interações metabólicas ou de quaisquer reações de deslocamento entre o formoterol e a budesonida.

Eliminação

A dose de formoterol é essencialmente eliminada por metabolismo¹³ no fígado¹⁶ seguida de excreção renal¹⁷. Após a inalação, 8-13% da dose liberada de formoterol é excretada não metabolizada através da urina¹⁸. O formoterol possui uma elevada depuração sistêmica (cerca de 1,4 L/min) e a sua meia-vida de eliminação terminal é, em média, de 17 horas.

A budesonida é eliminada por metabolismo¹³, principalmente catalisada pela enzima¹⁹ CYP3A4. Os metabólitos¹⁵ da budesonida são excretados na urina¹⁸ inalterados ou sob a forma conjugada. Apenas pequenas quantidades de budesonida inalterada foram detectadas na urina¹⁸. A budesonida possui uma elevada depuração sistêmica (cerca de 1,2 L/min) e a sua meia-vida de eliminação plasmática após administração i.v. é, em média, de 4 horas.

A budesonida tem uma depuração sistêmica de aproximadamente 0,5 L/min em crianças asmáticas de 4-6 anos de idade. As crianças têm uma depuração por kg de peso corpóreo que é aproximadamente 50% maior da de adultos. A meia-vida de eliminação da budesonida, após inalação, é de aproximadamente 2,3 h em crianças asmáticas. A farmacocinética de formoterol em crianças não foi estudada.

A farmacocinética da budesonida ou do formoterol em idosos e em pacientes com insuficiência renal²⁰ é desconhecida. A exposição à budesonida e ao formoterol poderá estar aumentada em pacientes com doença hepática²¹.

Dados de segurança pré-clínica

A toxicidade²² observada em estudos de experimentação animal realizados com budesonida e formoterol, administrados em associação ou separadamente, foi similar. Os efeitos foram associados às atividades farmacológicas e foram dependentes da dose.

Foi comprovado em estudos de reprodução²³ animal que os corticóides, como a budesonida, induzem más-formações (fenda palatina e más-formações esqueléticas). Estes resultados obtidos na experimentação animal não parecem, no entanto, serem relevantes para os humanos nas doses recomendadas (ver Uso durante a gravidez²⁴ e a lactação²⁵). Os estudos de reprodução²³ animal realizados com formoterol demonstraram uma ligeira redução da fertilidade nos ratos machos submetidos a exposições sistêmicas elevadas e perdas de implantação, assim como diminuição da sobrevida²⁶ pós-natal precoce e do peso ao nascimento com exposições sistêmicas consideravelmente superiores às atingidas durante a utilização clínica. Contudo, estes resultados obtidos na experimentação animal não parecem ser relevantes para o ser humano.