CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS VENLAXIN
Descrição
VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina) é uma cápsula de liberação prolongada para administração oral que contém cloridrato de venlafaxina, um antidepressivo estruturalmente novo. O cloridrato de venlafaxina não está quimicamente relacionado aos antidepressivos tricíclicos, tetracíclicos ou outros antidepressivos disponíveis e outros fármacos usados no tratamento do Transtorno da Ansiedade Generalizada (TAG). Seu nome químico é cloridrato de (R/S) –1- [(2-dimetilamino) – 1 –(4-metoxifenil)etil] ciclohexanol ou cloridrato de (±) – [α-[(dimetilamino) metil]-p-metoxibenzil] ciclohexanol.
O cloridrato de venlafaxina é um sólido cristalino1 branco a esbranquiçado, com uma solubilidade de 572 mg/ml em água (ajustado a um teor iônico de 0,2 M com cloreto de sódio). Seu coeficiente de separação octanol: água (cloreto de sódio 0,2 M) é de 0,43.
VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina) é formulado como cápsula de liberação prolongada para administração oral uma vez ao dia. A liberação do fármaco2 é controlada por difusão através da membrana de cobertura nas esferóides e não é pH - dependente. As cápsulas contém cloridrato de venlafaxina em quantidade equivalente a 75 mg ou 150 mg de venlafaxina.
Mecanismo de ação e farmacodinâmica
A venlafaxina e a O-desmetilvenlafaxina, seu metabólito3 ativo, são inibidores potentes da recaptação neuronal de serotonina e norepinefrina e inibidores fracos da recaptação da dopamina4. Acredita-se que a atividade antidepressiva da venlafaxina esteja relacionada a potencialização de sua atividade neurotransmissora no Sistema Nervoso Central5 (SNC6). A venlafaxina e a O-desmetilvenlafaxina não tem afinidade significante in vitro por receptores muscarínicos, histaminérgicos ou α1-adrenérgicos7. A atividade nesses receptores pode estar relacionada com vários efeitos anticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares observados com outros medicamentos psicotrópicos8.
Farmacocinética
• Absorção
No mínimo 92% da dose de venlafaxina é absorvida após doses únicas orais de venlafaxina de liberação imediata. A biodisponibilidade absoluta é de 40% a 45% devido ao metabolismo9 pré-sistêmico10. Em estudos de dose única com 25 a 150 mg de venlafaxina de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) médias variam de 37 a 163 ng/ml, respectivamente, e são alcançadas em 2,1 a 2,4 horas (Tmax). Após a administração de venlafaxina cápsula de liberação controlada, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina são alcançadas em 5,5 horas e 9 horas respectivamente. Após a administração de venlafaxina de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e O-desmetilvenlafaxina são alcançadas em 2 e 3 horas, respectivamente.
Venlafaxina cápsulas de liberação controlada e comprimido de liberação imediata apresentam a mesma extensão de absorção.
• Distribuição
As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da venlafaxina e da O-desmetilvenlafaxina são atingidas em 3 dias de tratamento em dose múltipla com venlafaxina de liberação imediata. Ambas apresentam cinética11 linear no intervalo de dose de 75 a 450 mg/dia após a administração a cada 8 horas.
As respectiva taxas de ligação às proteínas12 plasmáticas humanas da venlafaxina e da O-desmetilvenlafaxina são de aproximadamente 27% e 30%.
Como essa ligação não depende das respectivas concentrações do fármaco2 até 2.215 e 500 ng/ml, tanto a venlafaxina como a O-desmetilvenlafaxina apresentam baixo potencial de interações medicamentosas significantes que envolvem deslocamento do fármaco2 das proteínas12 séricas. O volume de distribuição da venlafaxina no estado de equilíbrio é de 4,4 (±) 1,9 l/kg após a administração intravenosa.
• Metabolismo9
A venlafaxina sofre extenso metabolismo9 hepático. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é biotransformada no seu metabólito3 ativo, a O-desmetilvenlafaxina, pela isoenzima CYP2D6 do P450. Embora a atividade relativa da CYP2D6 possa ser diferente entre os pacientes, não há necessidade de modificação do esquema posológico da venlafaxina. A exposição do fármaco2 (AUC13) e a variação nos níveis plasmáticos da venlafaxina e da O-desmetilvenlafaxina foram equivalentes após a administração de doses diárias iguais em esquema 2x/dia ou 3x/dia de venlafaxina de liberação imediata.
• Eliminação
A venlafaxina e seus metabólitos14 são excretados principalmente pelos rins15. Aproximadamente 87% da dose de venlafaxina é recuperada na urina16 em até 48 horas como venlafaxina inalterada (5%), O-desmetilvenlafaxina não-conjugada (29%), O-desmetilvenlafaxina conjugada (26%) ou outros metabólitos14 secundários inativos (27%).
• Efeito dos alimentos
Os alimentos não exercem efeito significante sobre a absorção da venlafaxina ou a formação da O-desmetilvenlafaxina.
• Pacientes com insuficiência hepática17
Ocorre alteração significante da disposição farmacocinética da venlafaxina e da O-desmetilvenlafaxina em alguns pacientes com cirrose18 hepática19 compensada após dose única oral de venlafaxina. Em pacientes com insuficiência hepática17, os valores da depuração plasmática média da venlafaxina e da O-desmetilvenlafaxina diminuem em aproximadamente 30% a 33%, e de meia-vida média de eliminação aumentam, no mínimo, 2 vezes em comparação aos indivíduos normais.
• Pacientes com insuficiência renal20
As meias-vidas de eliminação da venlafaxina e da O-desmetivenlafaxina aumentam com o aumento do grau de comprometimento da função renal21. A meia-vida de eliminação aumentou aproximadamente 1,5 vezes em pacientes com insuficiência renal20 moderada e aproximadamente 2,5 e 3 vezes em pacientes com doença renal21 em estágio terminal.
• Efeitos de idade e sexo sobre a farmacocinética
Uma análise de farmacocinética populacional com 404 pacientes tratados com venlafaxina de liberação imediata em dois estudos com esquemas 2x/dia e 3x/dia demonstrou que os níveis plasmáticos mínimos de venlafaxina ou O-desmetilvenlafaxina, normalizados pela dose, não foram alterados por diferenças de idade ou sexo.
• Dados pré-clínicos de segurança
Observou-se redução da fertilidade em um estudo em que ratos machos e fêmeas foram expostos ao principal metabólito3, O-desmetilvenlafaxina (ODV).
Esta exposição foi aproximadamente 2 a 3 vezes à dose humana de 225 mg/dia. A relevância humana desta descoberta é desconhecida.