INTERAÇOES MEDICAMENTOSAS VENLAXIN
Como ocorre com todos os medicamentos, o potencial de interação por meio de diversos mecanismos é uma possibilidade.
Álcool
A dose única de etanol (0,5 g/kg) não teve efeito sobre a farmacocinética da venlafaxina ou da O-desmetilvenlafaxina (ODV) quando a venlafaxina foi administrada na dose de 150 mg/dia a 15 homens saudáveis. Além disso, a administração da venlafaxina em um esquema estável não intensificou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo etanol nesses mesmos indivíduos quando não estavam recebendo a venlafaxina.
Cimetidina
A administração concomitante de cimetidina e venlafaxina em um estudo no estado de equilíbrio para os dois medicamentos resultou na inibição do metabolismo1 de primeira passagem da venlafaxina em 18 indivíduos saudáveis. A depuração oral da venlafaxina foi reduzida em cerca de 43% e a exposição (AUC2) e a concentração máxima (Cmáx) do medicamento aumentaram cerca de 60%. No entanto, a administração concomitante da cimetidina não teve nenhum efeito aparente sobre a farmacocinética da ODV, que está presente em quantidade muito maior na circulação3 do que a venlafaxina. Está previsto que a atividade farmacológica global da venlafaxina mais ODV aumente apenas discretamente e que não seja necessário ajustar a dose para a maioria dos adultos normais. Entretanto, em pacientes com hipertensão4 preexistente e pacientes idosos ou com disfunção hepática5, ainda não se conhece a interação associada ao uso concomitante de venlafaxina e cimetidina, que pode ser mais acentuada. Assim, deve-se ter cautela ao tratar esses pacientes.
Diazepam
Nas condições de estado de equilíbrio da venlafaxina administrada na dose de 150 mg/dia, uma dose única de diazepam 10 mg não pareceu alterar a farmacocinética da venlafaxina ou da ODV em 18 homens saudáveis. A venlafaxina também não apresentou nenhum efeito sobre a farmacocinética do diazepam ou de seu metabólito6 ativo (desmetildiazepam), nem alterou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo diazepam.
Haloperidol
A venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia a 24 indivíduos saudáveis diminuiu a depuração da dose oral total (Cl/F) de uma dose única de 2 mg de haloperidol em 42%, o que resultou em aumento de 70% da AUC2 do haloperidol. Além disso, a Cmáx do haloperidol aumentou 88% quando administrado concomitantemente à venlafaxina, porém a meia-vida (t1/2) de eliminação do haloperidol permaneceu inalterada. O mecanismo que explica esse achado é desconhecido.
Lítio
Não houve alteração da farmacocinética do estado de equilíbrio da venlafaxina administrada na dose de 150 mg/dia quando uma dose única oral de 600 mg de lítio foi administrada a 12 homens saudáveis. A ODV também permaneceu inalterada. A venlafaxina não teve efeito sobre a farmacocinética do lítio.
Medicamentos com Alta Taxa de Ligação a Proteínas7 Plasmáticas
A venlafaxina não apresenta alta taxa de ligação a proteínas7 plasmáticas; assim, a administração do VEN LAXIN (cloridrato de venlafaxina) a um paciente que toma outro medicamento com alta taxa de ligação a proteínas7 não deve provocar aumento das concentrações livres do outro medicamento.
Medicamentos que Inibem as Isoenzimas do Citocromo P450
Inibidores da CYP2D6: Os estudos in vitro e in vivo demonstram que a venlafaxina é metabolizada em ODV (seu metabólito6 ativo) pela CYP2D6, a isoenzima responsável pelo polimorfismo genético observado no metabolismo1 de muitos antidepressivos. Portanto, existe potencial para uma interação medicamentosa entre os medicamentos que inibem o metabolismo1 da venlafaxina mediado pela CYP2D6, reduzindo o metabolismo1 da venlafaxina em ODV, levando ao aumento das concentrações plasmáticas da venlafaxina e à diminuição das concentrações do metabólito6 ativo. Seria de se esperar que os inibidores da CYP2D6, como a quinidina, agissem dessa forma, mas o efeito seria semelhante ao observado nos pacientes considerados metabolizadores geneticamente ruins para essa isoenzima. Assim, não é necessário ajuste de dose quando a venlafaxina é administrada concomitantemente a um inibidor da CYP2D6.
Ainda não se estudou o uso concomitante da venlafaxina com medicamento(s) que potencialmente inibe(m) a CYP2D6 e a CYP3A4, enzimas metabolizadoras primárias da venlafaxina. Portanto, recomenda-se cautela caso a terapia do paciente inclua a venlafaxina e qualquer(is) agente(s) que provoque(m) a inibição simultânea desses dois sistemas enzimáticos.
Medicamentos Metabolizados pelas Isoenzimas do Citocromo P450
CYP2D6: Os estudos in vitro indicam que a venlafaxina é um inibidor relativamente fraco da CYP2D6. Esses achados foram confirmados em um estudo clínico de Interação medicamentosa clínica que comparou o efeito da venlafaxina com o da fluoxetina sobre a metabolização mediada pela CYP2D6 de dextrometorfano em dextrorfano.
Imipramina - A venlafaxina não alterou a farmacocinética da imipramina e da 2-OH-imipramina. No entanto, a AUC2, a Cmáx e a Cmín da desipramina aumentaram cerca de 35% na presença da venlafaxina. A AUC2 da 2-OH-desipramina aumentou, no mínimo, 2,5 vezes (com venlafaxina 37,5 mg a cada 12 h) e 4,5 vezes (com venlafaxina 75 mg a cada 12 h). A imipramina não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. Ainda não se sabe ao certo a importância clínica dos níveis elevados da 2-OH-desipramina.
Risperidona - A venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de I50 mg/dia inibiu levemente a metabolização mediada pela CYP2D6 da risperidona (administrada em dose única oral de 1 mg) em seu metabólito6 ativo (9-hidroxirisperidona), resultando em um aumento aproximado de 32% da AUC2 da risperidona.
Entretanto, a administração concomitante da venlafaxina não alterou significantemente o perfil farmacocinético da porção ativa total (risperidona mais 9-hidroxirisperidona).
CYP3A4: A venlafaxina não inibiu a CYP3A4 in vitro. Esse achado foi confirmado in vivo por estudos clínicos de interação medicamentosa nos quais a venlafaxina não inibiu o metabolismo1 de vários substratos da CYP3A4, incluindo o alprazolam, o diazepam e a terfenadina.
Indinavir - Em um estudo com 9 voluntários saudáveis, a venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia resultou em diminuição de 28% da AUC2 de uma dose única oral de 800 mg de indinavir e diminuição de 36% da Cmáx do indinavir. O indinavir não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. Ainda não se sabe ao certo a importância clínica desse achado.
CYP1A2: A venlafaxina não inibiu a CYP1A2 in vitro. Esse achado foi confirmado in vivo por um estudo de interação medicamentosa clínica no qual a venlafaxina não inibiu o metabolismo1 da cafeína, um substrato da CYP1A2.
CYP2C9: A venlafaxina não inibiu a CYP2C9 in vitro. Ainda não se sabe ao certo a importância clínica desse achado.
CYP2C19: A venlafaxina não inibiu o metabolismo1 do diazepam, que é parcialmente metabolizado pela CYP2C19 (ver “Diazepam”acima).
Inibidores da Monoaminoxidase8
Foram relatadas reações adversas, algumas sérias, em pacientes que interromperam recentemente o tratamento com um inibidor da monoaminoxidase (IMAO9) e iniciaram o tratamento com a venlafaxina, ou que recentemente interromperam a terapia com a venlafaxina antes do início do tratamento com um IMAO9. Essas reações incluíram: tremores, mioclonia10, diaforese11, náuseas12, vômitos13, rubor, tontura14, hipertermia com quadro semelhante à síndrome15 neuroléptica maligna, convulsões e óbito16. No caso de pacientes tratados com antidepressivos com propriedades farmacológicas semelhantes às da venlafaxina em associação com IMAO9, existem também relatos de reações sérias, às vezes fatais. Para um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, essas reações foram hipertermia, rigidez, mioclonia10, instabilidade autônoma com possíveis alterações rápidas dos sinais vitais17 e alterações do estado mental que incluem agitação extrema, evoluindo para delírio18 e coma19. Alguns casos apresentaram quadros semelhantes à síndrome15 neuroléptica maligna.
Foram relatados casos de convulsões e hipertermia grave, algumas vezes fatais, relacionados com o uso combinado de antidepressivos tricíclicos e IMAOs. Essas reações também foram relatadas em pacientes que interromperam recentemente o tratamento com esses medicamentos e iniciaram o tratamento com um IMAO9. Os efeitos do uso combinado de venlafaxina e IMAOs não foram avaliados em seres humanos ou animais. Portanto, como a
venlafaxina é um inibidor da recaptação tanto da norepinefrina como da serotonina, recomenda-se que VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina) cápsulas de liberação prolongada não seja usado em associação com um IMAO9, ou que seja observado um intervalo de, pelo menos, 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO9. Com base na meia-vida da venlafaxina, recomenda-se intervalo de, pelo menos, 7 dias após a interrupção do uso da venlafaxina antes de iniciar o tratamento com um IMAO9.
Medicamentos Ativos no SNC20
O risco do uso da venlafaxina em associação a outros medicamentos ativos no SNC20 ainda não foi sistematicamente avaliado (exceto no caso dos medicamentos ativos no SNC20 mencionados acima). Consequentemente, recomenda-se cautela caso seja necessária a administração concomitante da venlafaxina e desses medicamentos.
Terapia Eletroconvulsiva
Não há dados clínicos que estabeleçam o benefício da terapia eletroconvulsiva combinada ao tratamento com cápsulas de liberação prolongada de VENLAXIN (cloridrato de venlafaxina).
Relatos Espontâneos Pós-comercialização de Interação Medicamentosa
Ver “Reações Adversas”, “Relatos Pós-comercializacão”.