CARACTERÍSTICAS VENLIFT OD

VENLIFT OD (cloridrato de venlafaxina) é uma cápsula de liberação prolongada para administração oral que contém cloridrato de venlafaxina, um antidepressivo estruturalmente novo. O cloridrato de venlafaxina não está quimicamente relacionado aos antidepressivos tricíclicos, tetracíclicos ou outros antidepressivos disponíveis e outros fármacos usados no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada (TAG). Seu nome químico é cloridrato de (R/S)-1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil] cicloexano ou cloridrato de (±)-1-[α-(dimetilamino)metil]-p-metoxibenzil] clicloexanol.

O cloridrato de venlafaxina é um sólido cristalino¹ branco a esbranquiçado, com uma solubilidade de 572 mg/mL em água (ajustado a um teor iônico de 0,2 M com cloreto de sódio). Seu coeficiente de separação octanol : água (cloreto de sódio 0,2 M) é de 0,43.

VENLIFT OD (cloridrato de venlafaxina) é formulado como cápsula de liberação prolongada para administração oral uma vez ao dia. A liberação do fármaco² é controlada por difusão através da membrana de cobertura nas esferóides e não é pH-dependente. As cápsulas contêm cloridrato de venlafaxina em quantidade equivalente a 75 mg ou 150 mg de venlafaxina.

Farmacodinâmica: a venlafaxina e a O-desmetilvenlafaxina (ODV), seu metabólito³ ativo, são inibidores potentes a recaptação neuronal de serotonina e norepinefrina e inibidores fracos da recaptação da dopamina⁴. Acredita-se que a atividade antidepressiva da venlafaxina esteja relacionada à potencialização de sua atividade neurotransmissora no sistema nervoso central⁵ (SNC⁶). A venlafaxina e a ODV não têm afinidade significante in vitro por receptores muscarínicos, histaminérgicos ou a α1-adrenérgicos⁷. A atividade nesses receptores pode estar relacionada com vários efeitos anticolinérgicos sedativos e cardiovasculares observados com outros medicamentos psicotrópicos⁸.

Farmacocinética: - Absorção: no mínimo 92% da dose de venlafaxina é absorvida após doses únicas orais de venlafaxina de liberação imediata. A biodisponibilidade absoluta é de 40% a 45% devido ao metabolismo⁹ pré-sistêmico¹⁰. Em estudos de dose única com 25 a 150 mg de venlafaxina de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) médias variam de 37 a 163 ng/ mL, respectivamente, e são alcançadas em 2,1 a 2,4 horas (tmáx). Após a administração de venlafaxina cápsulas de liberação controlada, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e ODV são alcançadas em 5,5 horas e 9 horas, respectivamente. Após a administração de venlafaxina de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e ODV são alcançadas em 2 e 3 horas, respectivamente.

A venlafaxina em cápsulas de liberação controlada e em comprimidos de liberação imediata apresentam a mesma extensão de absorção.

Distribuição: as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de venlafaxina e da ODV são atingidas em 3 dias de tratamento em dose múltipla com venlafaxina de liberação imediata. Ambas apresentam cinética¹¹ linear no intervalo de dose de 75 a 450 mg/dia após administração a cada 8 horas. As respectivas taxas de ligação às proteínas¹² plasmáticas humanas da venlafaxina e da ODV são de aproximadamente 27% e 30%. Como essa ligação não depende das respectivas concentrações do fármaco² ate 2.215 e 500 ng/mL, tanto a venlafaxina como a ODV apresentam baixo potencial de interações medicamentosas significantes que envolvem deslocamento do fármaco² das proteínas¹² séricas. O volume de distribuição da venlafaxina no estado de equilíbrio e de 4,4 ± 1,9L/kg após a administração intravenosa.

Metabolismo⁹: a venlafaxina sofre extenso metabolismo⁹ hepático. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é biotransformada no seu metabólito³ ativo, a ODV, pela isoenzima CYP2D6 do P450. Embora a atividade relativa da CYP2D6 possa ser diferente entre os pacientes, não há necessidade de modificação do esquema posológico da venlafaxina. A exposição ao fármaco² (AUC¹³) e a variação nos níveis plasmáticos da venlafaxina e da ODV foram equivalentes após a administração de doses diárias iguais em esquemas 2x/dia ou 3x/dia de venlafaxina de liberação imediata.

Eliminação: a venlafaxina e seus metabólitos¹⁴ são excretados principalmente pelos rins¹⁵. Aproximadamente 87% da dose de venlafaxina é recuperada na urina¹⁶ em até 48 horas como venlafaxina inalterada (5%), ODV não-conjugada (29%), ODV conjugada (26%) ou outros metabólitos¹⁴ secundários inativos (27%).

Efeito dos alimentos: os alimentos não exercem efeito significante sobre a absorção da venlafaxina ou a formação da ODV.

Pacientes com insuficiência hepática¹⁷: ocorre alteração significante da disposição farmacocinética da venlafaxina e da ODV em alguns pacientes com cirrose¹⁸ hepática¹⁹ compensada (dano hepático moderado) após dose única oral de velafaxina. Em pacientes com insuficiência hepática¹⁷, os valores da depuração plasmática média da venlafaxina e da ODV diminuem em aproximadamente 30% a 33%, e de meia-vida de eliminação aumentam, no mínimo, 2 vezes em comparação aos indivíduos normais.

Em um segundo estudo, a venlafaxina foi administrada por via oral e intravenosa a indivíduos normais (n = 21) e indivíduos Child-PUgh A (n = 8) e Child-Pugh B (n = 11) (ou seja, indivíduos com insuficiência hepática¹⁷ leve ou moderada, respectivamente). A biodisponibilidade oral aproximadamente dobrou para os indivíduos com insuficiência hepática¹⁷ em comparação aos indivíduos normais. Nos indivíduos com insuficiência hepática¹⁷, a meia-vida de eliminação oral da venlafaxina foi aproximadamente duas vezes maior e a depuração oral foi reduzida em mais da metade em comparação aos valores dos indivíduos normais. Em indivíduos com insuficiência hepática¹⁷, a meia-vida de eliminação oral da ODV foi prolonga em cerca de 40% ao passo que a depuração oral da ODV foi semelhante à de indivíduos normais. Observou-se um grau elevado de variabilidade interindividual.

Pacientes com insuficiência renal²⁰: as meias-vidas de eliminação da venlafaxina e da ODV aumentam com o aumento do grau de comprometimento da função renal²¹. A meia-vida de eliminação aumentou aproximadamente 1,5 vezes em pacientes com insuficiência renal²⁰ moderada e aproximadamente 2,5 e 3 vezes em pacientes com doença renal²¹ em estágio terminal.

Efeitos de idade e sexo sobre a farmacocinética: uma análise de farmacocinética populacional com 404 pacientes tratados com venlafaxina de liberação imediata em dois estudos com esquemas 2x/dia e 3x/dia demonstrou que os níveis plasmáticos mínimos de venlafaxina ou ODV, normalizados pela dose, não foram alterados por diferenças de idade ou sexo.

Dados pré-clínicos de segurança: observou-se redução da fertilidade em um estudo que ratos machos e fêmeas foram expostos ao principal metabólito³, O-desmetilvenlafaxina (ODV). Esta exposição a ODV foi aproximadamente 2 a 3 vezes a da dose humana de 225 mg/dia. A relevância humana desta descoberta é desconhecida.