INFORMAÇÕES TÉCNICAS FOLINATO DE CÁLCIO

Descrição

O folinato de cálcio é um dos vários derivados ativos, reduzidos quimicamente do ácido fólico. É também conhecido como ácido folínico, fator Citrovorum ou 5-formil-5,6,7,8 ácido tetrahidrofólico. Este composto apresenta a denominação química de ácido L-glutâmico N-[4-(2-amino-5-formil-1,4,5,6,7,8-hexaidro-4-oxo-6-pteridinil)-metil]amino]benzoil] cálcico (1:1). Sua massa molecular é 511,51 g/mol e sua fórmula estrutural é:

O folinato de cálcio injetável é indicado para administração intravenosa ou intramuscular, apresentando pó estéril criodessecado. O frasco-ampola contendo 50 mg está isento de preservativo. O cloreto de sódio é utilizado como excipiente, e se encontra na concentração de 40 mg na apresentação de 50 mg/frasco-ampola. Contém 0,004 mEq de cálcio por mg de folinato de cálcio.

Farmacologia¹

Folinato de cálcio é uma mistura de diastereoisômeros do 5-formil derivado do ácido tetraidrofólico (THF). O composto biologicamente ativo da mistura é o (-)-L- isômero conhecido como fator Citrovorum ou (-)-ácido folínico. O folinato de cálcio não necessita redução pela enzima² diidrofolato redutase para participar nas reações que utilizam folatos como fonte doadora de “átomo de carbono”. O L-folinato de cálcio (L,5-formil-THF) é rapidamente metabolizado (via 5,10-metinil-THF) e em seguida 5,10-metileno-THF a L-5-metilTHF. O L-5-metil-THF pode ainda ser metabolizado por outras vias alternativas de novo a 5,10-metileno-THF, que é convertido a 5-metil-THF, por redução catalítica enzimática irreversível, usando os cofatores FADH2 e NADPH.

A administração de folinato de cálcio pode reduzir os efeitos terapêuticos e tóxicos dos antagonistas do ácido fólico, como o metotrexato, que age inibindo a diidrofolato redutase.

Por outro lado, o folinato de cálcio pode potencializar os efeitos terapêutico e tóxico das fluoropirimidinas utilizadas na terapia do câncer³, como fluoruracila.

A administração concomitante de folinato de cálcio não parece alterar a farmacocinética plasmática da fluoruracila. A fluoruracila é metabolizada a ácido fluorodeoxiuridílico, que se liga à enzima² timidilato sintetase (enzima² importante na reparação e replicação do DNA). O folinato de cálcio é rapidamente convertido a outro folato reduzido, o 5,10-metileno-THF, que atua estabilizando a ligação do ácido fluorodeoxiuridílico à timidilato sintetase, e desta forma aumenta a inibição desta enzima².

Farmacocinética

A farmacocinética, após administração intravenosa e intramuscular de uma dose de 25 mg de folinato de cálcio foi estudada em voluntários do sexo masculino.

Após administração intravenosa, a concentração sérica de folatos reduzidos (como determinados pelo ensaio do Lactobacillus casei) atingiu uma concentração média de 1259 ng/mL (variando de 897 ng/mL a 1.625 ng/mL), em um tempo médio de 10 minutos. A elevação inicial nos folatos reduzidos totais foi primariamente devido ao composto inicial, isto é, 5-formil-THF (determinado pelo ensaio do Streptococcus faecalis) que atingiu a concentração de 1.206 ng/mL, aos 10 minutos. A redução acentuada na concentração do 5-formil-THF, coincidiu com o aparecimento do metabólito⁴ ativo 5-metil-THF, que se tornou a forma predominante do fármaco⁵ na circulação⁶.

A concentração média de 5-metil-THF foi de 258 ng/mL e ocorreu após 1,3 horas. A meia-vida terminal para os folatos reduzidos totais foi de 6,2 horas.

As áreas AUC’s (área sobre a curva concentração em relação ao tempo) para/L leucovorina, D-leucovorina e 5-metil-THF foram 28,4 ± 3,5, 956 ± 97 e 129 ± 12 (mg, min/L ± e.p.), respectivamente. Quando da utilização de doses maiores de d,L-leucovorina (200 mg/m2) resultados semelhantes foram obtidos. A concentração do isômero d persistiu no plasma⁷ em concentrações que excederam àquelas do isômero L.

Após injeção intramuscular⁸, a pico médio do nível sérico total de folatos reduzidos foi de 436 ng/mL (variação entre 240 ng/mL a 725 ng/mL) e ocorreu em 52 minutos. Semelhante à administração intravenosa, o grande aumento inicial deveu-se ao composto 5-formil-THF, com pico médio de 360 ng/mL em 28 minutos. A seguir, o nível do metabólito⁴ 5-metil-THF aumenta, representando 50% do total de folatos circulantes em 1,5 horas. O pico médio de 5-metil-THF foi de 226 ng/mL após 2,8 horas. A meia-vida terminal para os folatos reduzidos totais foi de 6,2 horas. Não se observou diferença estatisticamente significante entre as vias intramuscular e intravenosa nas AUCs para folatos reduzidos totais, 5-formil-THF ou 5-metil-THF. O metabólito⁴

ativo, 5-metil-THF, é excretado pelos rins⁹ (80 a 90%) e pela bile¹⁰ (5 a 8%).

- INDICAÇÕES

O “resgate” com folinato de cálcio é indicado para diminuir a toxicidade¹¹ e para amenizar as ações dos antagonistas do ácido fólico, como o metotrexato, na terapia citotóxica; quando da eliminação diminuída do metotrexato e na superdosagem acidental de antagonistas do ácido fólico.

O folinato de cálcio é também indicado no tratamento das anemias megaloblásticas devidas à redução de folatos quando a terapia por via oral não é possível de ser utilizada.

O folinato de cálcio é também indicado para uso em terapia combinada¹² com fluoruracila (5-FU) para aumentar a eficácia do 5-FU no tratamento paliativo¹³ de pacientes portadores de carcinoma¹⁴ coloretal avançado.