CARACTERÍSTICAS LETROZOL

Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: Inibidor não esteróide da aromatase (inibidor da biossíntese de estrógenos). Agente antineoplásico.

A eliminação do efeito estimulante mediado pelo estrógeno¹ é um pré-requisito para uma resposta do tumor², nos casos em que o crescimento do tecido³ tumoral depende da presença de estrógenos. Em mulheres na pós-menopausa⁴, os estrógenos são derivados principalmente da ação da enzima⁵ aromatase que converte andrógenos⁶ adrenais, sobretudo a androstenediona⁷ e a testosterona, à estrona (E1) e estradiol (E2). A supressão da biossíntese de estrógenos nos tecidos periféricos e no próprio tecido³ canceroso pode, portanto, ser conseguida pela inibição

específica da enzima⁵ aromatase.

O letrozol é um inibidor não esteróide da aromatase que inibe à mesma por se ligar competitivamente à porção heme desta subunidade enzimática do citocromo P450, resultando em uma redução da biossíntese de estrógeno¹ em todos os tecidos.

Em mulheres saudáveis na pós-menopausa⁴, doses únicas de 0,1; 0,5 e 2,5 mg de letrozol suprimem a estrona e o estradiol sérico em 75 – 78% e em 78%, respectivamente, em relação aos valores basais. A supressão máxima é atingida em 48 a 78 horas.

Em pacientes na pós-menopausa⁴ com câncer⁸ de mama⁹ avançado, doses diárias de 0,1 a 5 mg reduziram a concentração plasmática de estradiol, estrona e sulfato de estrona em 75 – 95% em relação aos valores basais, em todas as pacientes tratadas. Com doses de 0,5 mg e superiores, muitos valores de estrona e sulfato de estrona estão abaixo do limite de detecção nas análises, indicando que houve uma redução maior do estrógeno¹ com essas doses. A redução do estrógeno¹ foi mantida durante todo o tratamento em todas essas pacientes.

O letrozol é um inibidor altamente específico da atividade da aromatase.

Não tem sido observada disfunção da esteroidogênese adrenal. Em pacientes na pós-menopausa⁴, tratadas com letrozol em doses diárias de 0,1 a 5 mg, não foi observada qualquer alteração clinicamente significativa nas concentrações plasmáticas de cortisol, aldosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona e ACTH ou na atividade da renina plasmática. O teste de estimulação de ACTH realizado após 6 a 12 semanas de tratamento com doses diárias de 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 e 5 mg não indicou qualquer atenuação na produção de aldosterona e de cortisol. Portanto, a suplementação¹⁰ de glicocorticóides e mineralocorticóides não é necessária.

Não foi observada qualquer alteração nas concentrações plasmáticas de androgênios (androstenediona⁷ e testosterona) em mulheres saudáveis na pós-menopausa⁴, após administração de doses únicas de 0,1; 0,5; e 2,5 mg de letrozol ou nas concentrações plasmáticas de androstenediona⁷ de pacientes na pós-menopausa⁴ tratadas com doses diárias de 0,1 a 5 mg, indicando que o bloqueio da biossíntese de estrógenos não leva ao acúmulo de percussores androgênicos¹¹.

Os níveis plasmáticos de LH e FSH das pacientes não são afetados pelo letrozol nem a função tireoidiana, como avaliado pela captação de TSH, T4 e T3.

Tratamento de primeira linha

Um estudo controlado duplo-cego foi conduzido comparando letrozol 2,5 mg a tamoxifeno como terapia de primeira escolha em mulheres na pós-menopausa⁴ com câncer⁸ de mama⁹ localizado, avançado ou metastático. Em 907 mulheres, letrozol foi superior quando comparado ao tamoxifeno em relação ao tempo para progressão da doença (objetivo primário) e ao índice de resposta objetiva global, ao tempo para falha do tratamento e benefícios clínicos.

Resultados específicos são apresentados na tabela 1:

Tabela 1:

Eficácia em tempo para progressão da doença foi consideravelmente superior para o letrozol quando comparado ao tamoxifeno no subgrupo dos pacientes com tumor² receptor positivo ou receptor não conhecido.

A taxa de resposta tumoral objetiva foi significativamente maior para letrozol quando comparado ao tamoxifeno em pacientes com status receptor positivo.

Em pacientes com status receptor desconhecido, houve uma tendência também superior de letrozol sobre tamoxifeno (tabela 2):

Tabela 2:

Tratamento de segunda linha

Dois estudos clínicos controlados foram conduzidos comparando-se 2 dosagens de letrozol (0,5 mg e 2,5 mg) com acetato de megestrol e com aminoglutetimida respectivamente, em mulheres pósmenopáusicas com câncer⁸ de mama⁹ avançado previamente tratado com anti-estrógenos.

Diferenças estatisticamente significantes foram observadas em favor do letrozol 2,5 mg quando comparado ao acetato de megestrol em relação a taxa de resposta ao tumor² (24% vs 16%, p=0,04) e em tempo para falha no tratamento (p=0,04). O tempo para progressão não foi significamente diferente entre as duas substâncias (p=0,2).

No segundo estudo, letrozol 2,5 mg estatisticamente superior à aminoglutetimida em tempo para progressão da doença (p=0,008), em tempo para falha do tratamento (p=0,003) e sobrevida¹² global (p=0,002).

A taxa de resposta objetiva não foi significantemente diferente entre letrozol 2,5 mg e aminoglutetimida (p=0,06).

Tratamento pré-operatório

Um estudo duplo-cego¹³ foi conduzido em 337 pacientes randomizados para letrozol 2,5 mg por 4 meses ou tamoxifeno por 4 meses. Houve 55% de resposta do tumor² nos pacientes tratados com letrozol frente a 36% para os pacientes tratados com tamoxifeno (p<0,001) baseado em avaliação clínica. Estes dados foram confirmados por utrasom (p=0,042) e mamografia¹⁴ (p<0,001) dando a maior taxa de resposta conservativa. Esta resposta foi refletida em um alto número de pacientes estatisticamente significativo no grupo de letrozol que se tornaram elegíveis a ser submetidos à terapia conservadora de tumor² de mama⁹ (45% dos pacientes do grupo letrozol frente a 35% do grupo do tamoxifeno, p=0,022).

Farmacocinética

Absorção

O letrozol é rápida e completamente absorvido no trato gastrintestinal (biodisponibilidade absoluta média: 99%). A alimentação diminui levemente a taxa de absorção (mediana tmax: 1 hora em jejum versus 2 horas após alimentação; e média Cmax: 129 ± 20,3 nmol/L em jejum versus 98,7 ± 18,6 nmol/L após a alimentação), mas a extensão da absorção (AUC¹⁵) não é alterada. O efeito de pouca importância sobre a taxa de absorção não é considerado clinicamente significativo e, portanto, o letrozol pode ser administrado sem se considerar o horário das refeições.

Distribuição

A taxa de ligação do letrozol às proteínas¹⁶ plasmáticas é de aproximadamente 60%, principalmente à albumina¹⁷ (55%). A concentração do letrozol nos eritrócitos¹⁸ é algo em torno de 80% da concentração plasmática. Após a administração de 2,5 mg de letrozol marcado com 14C, aproximadamente 82% da radioatividade no plasma¹⁹ corresponderam ao composto inalterado. Portanto, a exposição sistêmica aos metabólitos²⁰ é baixa. O letrozol é rápida e extensivamente distribuído aos tecidos. Seu volume de distribuição aos tecidos aparente no steady-state (estado de equilíbrio) é em torno de 1,8 ± 0,47 L/kg.

Metabolismo²¹ e eliminação

O clearance (depuração) metabólico para um metabólito²² farmacologicamente inativo, o carbinol, é a principal via de eliminação do letrozol (CLm=2,1 L/h), mas é relativamente lento quando comparado ao fluxo sanguíneo hepático (em torno de 90 L/h). Descobriu-se que as isoenzimas 3A4 e 2A6 do citocromo P450 são capazes de converter o letrozol a seu metabólito²².

A formação de metabólitos²⁰ de pouca importância não identificados e a excreção renal²³ e fecal direta desempenham um papel de pouca importância na eliminação total do letrozol. Em um período de 2 semanas, após a administração de 2,5 mg de letrozol marcado com 14C a voluntárias sadias na pós-menopausa⁴, 88,2 ± 7,6% da radioatividade foram recuperados na urina²⁴ e 3,8 ± 0,9% nas fezes. No mínimo, 75% da radioatividade recuperados na urina²⁴ até 216 horas (84,7 ± 7,8% da dose) foram na forma de glicuronido do metabolito²² carbinol, em torno de 9% na forma de 2 metabólitos²⁰ não identificados e 6% na forma de letrozol inalterado.

A meia vida de eliminação terminal aparente no plasma¹⁹ é em torno de 2 dias. Após a administração diária de 2,5 mg, os níveis de steady-state (estado de equilíbrio) são atingidos em 2 a 6 semanas. As concentrações plasmáticas no steady-state (estado de equilíbrio) são aproximadamente 7 vezes maiores que as concentrações medidas após a administração de dose única de 2,5 mg, e são1,5 a 2 vezes maiores que os valores de steady-state (estado de equilíbrio) previstos, a partir das concentrações medidas após dose única, indicando uma leve não linearidade na farmacocinética do letrozol em administração diárias de 2,5 mg. Uma vez que os níveis de steady-state (estado de equilíbrio) são mantidos inalterados através do tempo, pode-se concluir que não ocorre acúmulo contínuo de letrozol. A idade não tem nenhuma influência sobre a farmacocinética do letrozol.

Populações de pacientes especiais

Em um estudo que envolveu voluntárias com diferentes graus de função renal²³ (clearance (depuração) de creatinina²⁵ em 24 horas de 9 a 116 mL/min), não se detectou qualquer defeito sobre a farmacocinética do letrozol após a administração de dose única de 2,5 mg. Em um estudo similar que envolveu pacientes com diferentes graus de função hepática²⁶, a média dos valores da AUC¹⁵ das voluntárias com insuficiência hepática²⁷ moderada foi 37% maior do que a de pacientes normais, mas ainda dentro da faixa observada em pacientes sem insuficiência hepática²⁷.

Em um estudo comparando as farmacocinéticas de letrozol após uma única dose oral em oito pacientes com cirrose²⁸ hepática²⁶ e insuficiência hepática²⁷ grave (Child-pugh score C) com aquelas ocorridas em voluntários sadios (N=8), AUC¹⁵ e t1/2 aumentados para 95 e 187%, repectivamente. Portanto, espera-se que pacientes com câncer⁸ de mama⁹ e insuficiência hepática²⁷ grave estejam mais expostos a níveis elevados de letrozol que pacientes sem disfunção hepática²⁶ grave.

Entretanto, uma vez que para pacientes²⁹ tratados com 5 ou 10 mg/dia nenhum aumento na toxicidade³⁰ foi observado, uma redução da dose em pacientes com insuficiência hepática²⁷ parece não ser justificada, contudo tais pacientes devem ser mantidos sob cuidadosa supervisão.

Em adição, em dois estudos bem controlados envolvendo 359 pacientes com câncer⁸ de mama⁹ avançado, não se observou qualquer efeito de insuficiência renal³¹ (clearence de creatinina²⁵ calculado: 20 – 50 mL/min) ou disfunção hepática²⁶ com tal concentração de letrozol.

Dados de segurança pré-clínicos

Em uma variedade de estudos pré-clínicos, conduzidos em animais de espécie padrão, não houve evidência de toxicidade³⁰ sistêmica ou no órgão-alvo.

O letrozol demonstrou um baixo grau de toxicidade³⁰ aguda em roedores expostos a doses de até 2000 mg/kg. Em cães, o letrozol causou sinais³² de toxicidade³⁰ moderada com doses de 100 mg/kg.

Em estudos de toxicidade³⁰ com doses repetidas, administradas a ratos e cães por um período de até 12 meses, os principais achados observados podem ser atribuídos à ação farmacológica do composto.

Em ambas as espécies, o nível de dose que não acarretou reações adversas foi de 0,3 mg/kg.

Ambas as investigações, in vivo e in vitro, para determinação do potencial mutagênico do letrozol, não revelaram qualquer indicação de genotoxicidade. Em um estudo de 104 semanas, em ratos, para avaliar a carcinogenicidade, não se observou tumor² relacionado ao tratamento em ratos machos. Nas fêmeas, observou-se uma redução na incidência³³ de tumores mamários benignos e malignos, com todas as doses de letrozol.

A administração oral de letrozol a ratas prenhas resultou em um leve aumento na incidência³³ da malformação³⁴ fetal. Entretanto, não foi possível mostrar se essas malformações³⁵ foram uma conseqüência indireta das propriedades farmacológicas (inibição da biossíntese de estrógeno¹) do letrozol ou um efeito direto do mesmo.

Observações pré-clínicas foram restritas àquelas associadas à ação farmacológica reconhecida, que é a única referência de segurança para uso humano derivada dos estudos em animais.

Estes resultados reforçam as contra-indicações propostas em “Contraindicações e Gravidez³⁶ e lactação”.

- INDICAÇÕES

Tratamento de primeira escolha de câncer⁸ de mama⁹ avançado em mulheres na pós-menopausa⁴.

Letrozol é também indicado para o tratamento de câncer⁸ de mama⁹ avançado em mulheres na pós-menopausa⁴ (natural ou artificialmente induzida), que tenham sido tratadas previamente com antiestrogênicos.

Terapia pré-operatória em mulheres na pós-menopausa⁴ com câncer⁸ de mama⁹ localizado, positivo para receptor hormonal³⁷, para permitir subseqüente cirurgia conservadora de mama⁹ em mulheres não originalmente consideradas candidatas para este tipo de cirurgia.

O tratamento pós-cirúrgico subseqüente deve estar de acordo com os padrões atuais.