CARACTERÍSTICAS MEROPENÉM

Modo de Ação
Propriedades Farmacodinâmicas

Meropeném é um antibiótico carbapenêmico para uso parenteral que é estável à deidropeptidase-I humana DHP-I).

Meropeném é estruturalmente similar ao imipenem.

Meropeném exerce sua ação bactericida através da interferência com a síntese da parede celular bacteriana. A facilidade com que penetra nas células¹ bacterianas, seu alto nível de estabilidade a todas as beta-lactamases e sua notável afinidade pelas proteínas² ligantes de penicilina (PBPs) explicam a potente atividade bactericida de meropeném contra um amplo espectro de bactérias aeróbicas e anaeróbicas. As concentrações bactericidas estão geralmente dentro do dobro da diluição das concentrações inibitórias mínimas (CIMs).

Meropeném é estável em testes de suscetibilidade que podem ser realizados utilizando-se os sistemas de rotina normal. Testes in vitro mostram que meropeném pode atuar de forma sinérgica com vários antibióticos. Demonstrou-se que meropeném, tanto in vitro quanto in vivo, possui um efeito pós-antibiótico contra microrganismos gram-positivos e gram-negativos.

Um conjunto de critérios de suscetibilidade de meropeném são recomendados baseados na farmacocinética e na correlação de resultados clínicos e microbiológicos³ com o diâmetro da zona e com a concentração inibitória mínima (CIM) do microrganismo infectante.

O espectro antibacteriano in vitro de meropeném inclui a maioria dos microrganismos gram-positivos e gram-negativos clinicamente significantes e cepas⁴ de bactérias aeróbicas e anaeróbicas conforme relação a seguir:

Uma comparação entre a porcentagem de isolados bacterianos totalmente suscetíveis ao meropeném em concentrações de 4 mg/L e 8 mg/L (Tabela 1) em Dezembro de 1993, e, a partir desta data, até Julho de 1998, mostra que não houve alterações significantes na atividade de meropeném no decorrer deste período de tempo.

Tabela 1: Dados de suscetibilidade de meropeném apresentados como % de linhagens inibidas por meropeném na concentração de 4 mg/L e 8 mg/L em Dezembro de 1993, e, a partir desta data, até 1998.

* % suscetível; MS: Suscetível a meticilina; PS: Suscetível a penicilina; PR: Resistente a penicilina.

Meropeném e imipenem têm um perfil similar de utilidade clínica e atividade contra bactérias multiresistentes. Entretanto, meropeném é intrinsecamente mais potente contra Pseudomonas aeruginosa e pode ser ativo in vitro contra as linhagens resistentes ao imipenem.

Meropeném é ativo in vitro contra muitas linhagens resistentes a outros antibióticos beta-lactâmicos. Isto é explicado parcialmente pela maior estabilidade às beta-lactamases. A atividade in vitro contra linhagens resistentes a classes de antibióticos não relacionadas, como aminoglicosídeos ou quinolonas, é normal e esperada.

Enterococcus faecium, Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia e Slaphilococci resistentes à meticilina têm-se mostrado resistentes ao meropeném.

Propriedades Farmacocinéticas

Uma infusão de 30 minutos de uma dose única de meropeném em voluntários sadios resulta em picos de níveis plasmáticos de aproximadamente 11 mcg/mL para doses de 250 mg; 23 mcg/mL para doses de 500 mg; 49 mcg/mL para doses de 1 g e 115 mcg/mL após dose de 2 g.

Uma injeção⁵ intravenosa em bolus⁶ com duração de 5 minutos em voluntários sadios resulta em picos de níveis plasmáticos de aproximadamente 52 mcg/mL para a dose de 500 mg e 112 mcg/mL para a dose de 1 g. Infusões intravenosas de 1 g durante 2, 3 e 5 minutos foram comparadas em um estudo cruzado de três braços. Estas diferentes durações de infusão resultaram em picos de níveis plasmáticos de 110, 91 e 94 mcg/mL, respectivamente.

Após administração intravenosa de 500 mg, os níveis plasmáticos de meropeném declinam até valores de 1 mcg/mL ou menos, 6 horas após a administração.

Quando múltiplas doses são administradas a indivíduos com função renal⁷ normal, em intervalos de 8 horas, não há ocorrência de acúmulo de meropeném.

Em indivíduos com função renal⁷ normal, a meia-vida de eliminação de meropeném é de aproximadamente 1 hora.

A ligação de meropeném às proteínas² plasmáticas é de aproximadamente 2%.

Aproximadamente 70% da dose intravenosa administrada é recuperada como meropeném inalterado na urina⁸ após 12 horas. Depois desse período uma pequena excreção urinária é detectável. As concentrações urinárias de meropeném em excesso de 10 mcg/mL são mantidas por até 5 horas com a dose de 500 mg. Não foi observado acúmulo de meropeném no plasma⁹ ou urina⁸ com regimes que utilizam 500 mg administrados a cada 8 horas, ou 1 g administrado a cada 6 horas em voluntários com função renal⁷ normal.

Meropeném possui um metabólito¹⁰ microbiologicamente inativo.

Meropeném tem boa penetração na maioria dos tecidos e fluidos corporais, incluindo o líquido cérebro¹¹-espinhal de pacientes com meningite¹² bacteriana, alcançando concentrações acima das requeridas para inibir a maioria das bactérias.

Estudos em neonatos¹³ e crianças demonstraram que a farmacocínética de meropeném em crianças é similar àquela para adultos. A meia-vida de eliminação esteve aumentada para aproximadamente 1,75 hora em crianças com idades entre 3 e 5 meses. As concentrações de meropeném aumentam com o aumento da dose na faixa de 10 a 40 mg/kg.

Estudos farmacocinéticos em pacientes com insuficiência renal¹⁴ demonstraram que a depuração plasmática de meropeném se correlaciona com a depuração de creatinina¹⁵. Em indivíduos com função renal⁷ alterada são necessários ajustes de dose.

Estudos farmacocinéticos em idosos demonstraram uma redução na depuração plasmática de meropeném, que se correlacionou com a redução na depuração de creatinina¹⁵ associada à idade. Estudos farmacocinéticos em pacientes com doença hepática¹⁶ não demonstraram efeitos da mesma sobre a farmacocinética do meropeném.

Dados de segurança pré-clínica

Estudos em animais indicam que meropeném é bem tolerado pelos rins¹⁷. Evidência histológica¹⁸ de dano tubular renal⁷ foi observado em camundongos e em cães, apenas em doses de 2000 mg/kg e em doses superiores.

Meropeném é geralmente bem tolerado pelo sistema nervoso central¹⁹. Foram observados efeitos apenas com doses muito altas, de 2000 mg/kg ou mais.

A DL50 intravenosa de meropeném em roedores é superior a 2000 mg/kg. Em estudos de doses repetidas de até 6 meses de duração foram observados apenas efeitos secundários, incluindo um pequeno decréscimo nos parâmetros dos glóbulos vermelhos e um aumento no peso do fígado²⁰ em cães, com dose de 500 mg/kg.

Não houve evidência de potencial mutagênico nos 5 testes realizados e nenhuma evidência de toxicidade²¹ reprodutiva, incluindo potencial teratogênico²², em estudos nas doses mais altas possíveis em ratos e macacos (o nível de dose sem efeito de uma pequena redução no peso corpóreo F1 em rato foi 120 mg/kg).

Houve um aumento na incidência²³ de abortos com 500 mg/kg em um estudo preliminar em macacos. Não houve evidência de sensibilidade aumentada ao meropeném em animais jovens em comparação com animais adultos. A formulação intravenosa foi bem tolerada em estudos em animais. A formulação intramuscular causou necrose²⁴ reversível no local da injeção⁵. O único metabólito¹⁰ de meropeném teve um perfil similar de baixa toxicidade²¹ em estudos em animais.

- INDICAÇÕES

Meropeném é indicado para o tratamento das seguintes infecções²⁵ em adultos e crianças, causadas por uma única ou múltiplas bactérias sensíveis e como tratamento empírico anterior à identificação do microrganismo causador:

  - Infecções²⁵ do trato respiratório inferior;

  - Infecções²⁵ do trato urinário²⁶, incluindo infecções²⁵ complicadas:

  - Infecções²⁵ intra-abdominais;

  - Infecções²⁵ ginecológicas, incluindo infecções²⁵ puerperais:

  - Infecções²⁵ de pele²⁷ e anexos²⁸;

  - Meningite¹²;

  - Septicemia²⁹;

  - Tratamento empírico, incluindo monoterapia inicial para infecções²⁵ presumidamente bacterianas, em pacientes neutropênicos;

  - Infecções²⁵ polimicrobianas: devido ao seu amplo espectro de atividade bactericida contra bactérias gram-positivas e gram-negativas, aeróbias e anaeróbias, meropeném é eficaz para o tratamento de infecções²⁵ polimicrobianas;

  - Fibrose cística³⁰: meropeném tem sido utilizado eficazmente em pacientes com fibrose cística³⁰ e infecções²⁵ crônicas do trato respiratório inferior, tanto como monoterapia, quanto em associação com outros agentes antibacterianos. O patógeno não tem sido sempre erradicado nestes tratamentos.