CARACTERÍSTICAS MEROPENÉM
Modo de Ação
Propriedades Farmacodinâmicas
Meropeném é um antibiótico carbapenêmico para uso parenteral que é estável à deidropeptidase-I humana DHP-I).
Meropeném é estruturalmente similar ao imipenem.
Meropeném exerce sua ação bactericida através da interferência com a síntese da parede celular bacteriana. A facilidade com que penetra nas células1 bacterianas, seu alto nível de estabilidade a todas as beta-lactamases e sua notável afinidade pelas proteínas2 ligantes de penicilina (PBPs) explicam a potente atividade bactericida de meropeném contra um amplo espectro de bactérias aeróbicas e anaeróbicas. As concentrações bactericidas estão geralmente dentro do dobro da diluição das concentrações inibitórias mínimas (CIMs).
Meropeném é estável em testes de suscetibilidade que podem ser realizados utilizando-se os sistemas de rotina normal. Testes in vitro mostram que meropeném pode atuar de forma sinérgica com vários antibióticos. Demonstrou-se que meropeném, tanto in vitro quanto in vivo, possui um efeito pós-antibiótico contra microrganismos gram-positivos e gram-negativos.
Um conjunto de critérios de suscetibilidade de meropeném são recomendados baseados na farmacocinética e na correlação de resultados clínicos e microbiológicos3 com o diâmetro da zona e com a concentração inibitória mínima (CIM) do microrganismo infectante.
O espectro antibacteriano in vitro de meropeném inclui a maioria dos microrganismos gram-positivos e gram-negativos clinicamente significantes e cepas4 de bactérias aeróbicas e anaeróbicas conforme relação a seguir:
Uma comparação entre a porcentagem de isolados bacterianos totalmente suscetíveis ao meropeném em concentrações de 4 mg/L e 8 mg/L (Tabela 1) em Dezembro de 1993, e, a partir desta data, até Julho de 1998, mostra que não houve alterações significantes na atividade de meropeném no decorrer deste período de tempo.
Tabela 1: Dados de suscetibilidade de meropeném apresentados como % de linhagens inibidas por meropeném na concentração de 4 mg/L e 8 mg/L em Dezembro de 1993, e, a partir desta data, até 1998.
* % suscetível; MS: Suscetível a meticilina; PS: Suscetível a penicilina; PR: Resistente a penicilina.
Meropeném e imipenem têm um perfil similar de utilidade clínica e atividade contra bactérias multiresistentes. Entretanto, meropeném é intrinsecamente mais potente contra Pseudomonas aeruginosa e pode ser ativo in vitro contra as linhagens resistentes ao imipenem.
Meropeném é ativo in vitro contra muitas linhagens resistentes a outros antibióticos beta-lactâmicos. Isto é explicado parcialmente pela maior estabilidade às beta-lactamases. A atividade in vitro contra linhagens resistentes a classes de antibióticos não relacionadas, como aminoglicosídeos ou quinolonas, é normal e esperada.
Enterococcus faecium, Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia e Slaphilococci resistentes à meticilina têm-se mostrado resistentes ao meropeném.
Propriedades Farmacocinéticas
Uma infusão de 30 minutos de uma dose única de meropeném em voluntários sadios resulta em picos de níveis plasmáticos de aproximadamente 11 mcg/mL para doses de 250 mg; 23 mcg/mL para doses de 500 mg; 49 mcg/mL para doses de 1 g e 115 mcg/mL após dose de 2 g.
Uma injeção5 intravenosa em bolus6 com duração de 5 minutos em voluntários sadios resulta em picos de níveis plasmáticos de aproximadamente 52 mcg/mL para a dose de 500 mg e 112 mcg/mL para a dose de 1 g. Infusões intravenosas de 1 g durante 2, 3 e 5 minutos foram comparadas em um estudo cruzado de três braços. Estas diferentes durações de infusão resultaram em picos de níveis plasmáticos de 110, 91 e 94 mcg/mL, respectivamente.
Após administração intravenosa de 500 mg, os níveis plasmáticos de meropeném declinam até valores de 1 mcg/mL ou menos, 6 horas após a administração.
Quando múltiplas doses são administradas a indivíduos com função renal7 normal, em intervalos de 8 horas, não há ocorrência de acúmulo de meropeném.
Em indivíduos com função renal7 normal, a meia-vida de eliminação de meropeném é de aproximadamente 1 hora.
A ligação de meropeném às proteínas2 plasmáticas é de aproximadamente 2%.
Aproximadamente 70% da dose intravenosa administrada é recuperada como meropeném inalterado na urina8 após 12 horas. Depois desse período uma pequena excreção urinária é detectável. As concentrações urinárias de meropeném em excesso de 10 mcg/mL são mantidas por até 5 horas com a dose de 500 mg. Não foi observado acúmulo de meropeném no plasma9 ou urina8 com regimes que utilizam 500 mg administrados a cada 8 horas, ou 1 g administrado a cada 6 horas em voluntários com função renal7 normal.
Meropeném possui um metabólito10 microbiologicamente inativo.
Meropeném tem boa penetração na maioria dos tecidos e fluidos corporais, incluindo o líquido cérebro11-espinhal de pacientes com meningite12 bacteriana, alcançando concentrações acima das requeridas para inibir a maioria das bactérias.
Estudos em neonatos13 e crianças demonstraram que a farmacocínética de meropeném em crianças é similar àquela para adultos. A meia-vida de eliminação esteve aumentada para aproximadamente 1,75 hora em crianças com idades entre 3 e 5 meses. As concentrações de meropeném aumentam com o aumento da dose na faixa de 10 a 40 mg/kg.
Estudos farmacocinéticos em pacientes com insuficiência renal14 demonstraram que a depuração plasmática de meropeném se correlaciona com a depuração de creatinina15. Em indivíduos com função renal7 alterada são necessários ajustes de dose.
Estudos farmacocinéticos em idosos demonstraram uma redução na depuração plasmática de meropeném, que se correlacionou com a redução na depuração de creatinina15 associada à idade. Estudos farmacocinéticos em pacientes com doença hepática16 não demonstraram efeitos da mesma sobre a farmacocinética do meropeném.
Dados de segurança pré-clínica
Estudos em animais indicam que meropeném é bem tolerado pelos rins17. Evidência histológica18 de dano tubular renal7 foi observado em camundongos e em cães, apenas em doses de 2000 mg/kg e em doses superiores.
Meropeném é geralmente bem tolerado pelo sistema nervoso central19. Foram observados efeitos apenas com doses muito altas, de 2000 mg/kg ou mais.
A DL50 intravenosa de meropeném em roedores é superior a 2000 mg/kg. Em estudos de doses repetidas de até 6 meses de duração foram observados apenas efeitos secundários, incluindo um pequeno decréscimo nos parâmetros dos glóbulos vermelhos e um aumento no peso do fígado20 em cães, com dose de 500 mg/kg.
Não houve evidência de potencial mutagênico nos 5 testes realizados e nenhuma evidência de toxicidade21 reprodutiva, incluindo potencial teratogênico22, em estudos nas doses mais altas possíveis em ratos e macacos (o nível de dose sem efeito de uma pequena redução no peso corpóreo F1 em rato foi 120 mg/kg).
Houve um aumento na incidência23 de abortos com 500 mg/kg em um estudo preliminar em macacos. Não houve evidência de sensibilidade aumentada ao meropeném em animais jovens em comparação com animais adultos. A formulação intravenosa foi bem tolerada em estudos em animais. A formulação intramuscular causou necrose24 reversível no local da injeção5. O único metabólito10 de meropeném teve um perfil similar de baixa toxicidade21 em estudos em animais.
- INDICAÇÕES
Meropeném é indicado para o tratamento das seguintes infecções25 em adultos e crianças, causadas por uma única ou múltiplas bactérias sensíveis e como tratamento empírico anterior à identificação do microrganismo causador:
- Infecções25 do trato respiratório inferior;
- Infecções25 do trato urinário26, incluindo infecções25 complicadas:
- Infecções25 intra-abdominais;
- Infecções25 ginecológicas, incluindo infecções25 puerperais:
- Infecções25 de pele27 e anexos28;
- Meningite12;
- Septicemia29;
- Tratamento empírico, incluindo monoterapia inicial para infecções25 presumidamente bacterianas, em pacientes neutropênicos;
- Infecções25 polimicrobianas: devido ao seu amplo espectro de atividade bactericida contra bactérias gram-positivas e gram-negativas, aeróbias e anaeróbias, meropeném é eficaz para o tratamento de infecções25 polimicrobianas;
- Fibrose cística30: meropeném tem sido utilizado eficazmente em pacientes com fibrose cística30 e infecções25 crônicas do trato respiratório inferior, tanto como monoterapia, quanto em associação com outros agentes antibacterianos. O patógeno não tem sido sempre erradicado nestes tratamentos.