MECANISMO DE AÇÃO AZULIX

Atualizado em 28/05/2016
tanto em pessoas saudáveis quanto em pacientes com diabetes mellitus1 Tipo 2, a glimepirida2 diminui as concentrações sanguíneas da glicose3, principalmente pela estimulação da secreção de insulina4 pelas células5 beta do pâncreas6. Este efeito está baseado predominantemente no aumento da resposta das células5 beta do pâncreas6 ao estímulo fisiológico7 da glicose3. Ao mesmo tempo em que promove uma redução equivalente da glicemia8, a administração de baixas doses de glimepirida2 em animais e voluntários sadios leva à liberação de menores quantidades de insulina4 comparativamente à glibenclamida. Este fato sugere a existência de efeitos extrapancreáticos (sensibilização à insulina4 e mimetismo da insulina4) da glimepirida2.Adicionalmente, quando comparada às outras sulfonilureias9, a glimepirida2 apresenta menor efeito sobre o sistema cardiovascular10. A glimepirida2 reduz a agregação plaquetária (dados de estudos in vitro e em animais) e promove uma redução marcante na formação de placas11 ateroscleróticas (dados de estudos em animais).
Secreção de insulina4: como todas as sulfonilureias9, a glimepirida2 regula a secreção de insulina4 através da interação com os canais de potássio sensíveis à ATP12 presentes na membrana da célula13 beta. Contrariamente às outras sulfonilureias9, a glimepirida2 liga-se especificamente à proteína 65 kDa, localizada na membrana da célula13 beta. Esta interação da glimepirida2 com sua proteína ligadora determina a probabilidade do canal de potássio sensível à ATP12 permanecer aberto ou fechado.
A glimepirida2 fecha o canal de potássio, o que induz a despolarização da célula13 beta e resulta na abertura do canal de cálcio sensível à voltagem e, consequentemente, no influxo de cálcio para o interior da célula13. Finalmente, o aumento da concentração intracelular de cálcio ativa a secreção da insulina4 por meio da exocitose14.
A glimepirida2 se associa e se dissocia da proteína ligadora muito mais rápido e frequentemente do que a glibenclamida. Acredita-se que a característica alta taxa de associação/dissociação da glimepirida2 à proteína ligadora é responsável pelo seu pronunciado efeito de sensibilização à glicose3 e pelo efeito de proteção da célula13 beta contra a dessensibilização15 e exaustão prematura.
Efeito de sensibilização à insulina4: a glimepirida2 aumenta a ação normal da insulina4 sobre a absorção periférica de glicose3 (dados de estudos em humanos e animais).
Efeitos de mimetismo da insulina4: a glimepirida2 mimetiza a ação da insulina4 na absorção periférica de glicose3 e produção hepática16 de glicose3.
A absorção periférica de glicose3 ocorre pelo seu transporte para o interior das células musculares17 e lipídicas. A glimepirida2 aumenta diretamente o número de moléculas de glicose3 transportadas pela membrana plasmática18 das células musculares17 e lipídicas. O aumento do influxo de glicose3 leva à ativação da fosfolipase C glicosilfosfatidilinositol-específica. Como resultado, os níveis celulares de AMPc diminuem, causando redução da atividade da proteína quinase A, que, por sua vez, estimula o metabolismo19 da glicose3.
A glimepirida2 inibe a produção hepática16 de glicose3 por meio do aumento da concentração de frutose20-2,6-bifosfato, que inibe a gliconeogênese21.
Efeitos sobre a agregação plaquetária e formação de placas11 ateroscleróticas: a glimepirida2 reduz a agregação plaquetária in vitro e in vivo. Este efeito é provavelmente o resultado da inibição seletiva da ciclooxigenase, que é responsável pela formação de tromboxano A, um importante fator endógeno de agregação plaquetária.
A glimepirida2 reduz significativamente a formação das placas11 ateroscleróticas em animais. O mecanismo de ação relacionado a este efeito ainda não está elucidado.
Efeitos cardiovasculares: as sulfonilureias9 afetam o sistema cardiovascular10 por meio dos canais de potássio sensíveis a ATP12 (ver acima). Comparada às sulfonilureias9 convencionais, a glimepirida2 exerce um efeito significativamente menor no sistema cardiovascular10 (dados de estudos em animais). Este fato pode ser explicado pela natureza específica da interação entre a glimepirida2 e a proteína ligadora do canal de potássio sensível a ATP12.
Características farmacodinâmicas: em pessoas saudáveis, a dose oral mínima efetiva é de aproximadamente 0,6 mg. O efeito da glimepirida2 é dose-dependente e reprodutível. A resposta fisiológica22 ao exercício físico agudo23, como por exemplo, a redução da secreção de insulina4, continua presente sob o efeito de glimepirida2.
Não existem diferenças significativas relacionadas à administração do fármaco24 30 minutos ou imediatamente antes da refeição. Em pacientes diabéticos, alcança-se um bom controle metabólico durante 24 horas com a administração de uma única dose diária. Adicionalmente, em um estudo clinico, 12 de 16 pacientes com insuficiência renal25 (clearance de creatinina26 entre 4 e 79 mL/ min) alcançaram um bom controle metabólico.
Apesar do metabólito27 hidroxi da glimepirida2 causar uma redução pequena, porém significativa da glicose3 sérica em pessoas saudáveis, ele é responsável por somente uma pequena parte do efeito total do fármaco24.
Terapia combinada28 com insulina4: em pacientes que não alcançaram um controle metabólico adequado com a dose máxima de glimepirida2, pode-se iniciar a terapia concomitante com insulina4. Em dois estudos, a terapia com a associação de insulina4 e glimepirida2 promoveu o mesmo controle metabólico que insulina4 em monoterapia; entretanto, foi necessária uma dose média menor de insulina4 na terapia associada.
Terapia combinada28 com metformina29: em pacientes que não alcançaram um controle adequado com a dose máxima tanto de glimepirida2 quanto de metformina29, pode-se iniciar a terapia concomitante com ambos agentes antidiabéticos. Em dois estudos, verificou-se melhora no controle metabólico no tratamento combinado, em comparação ao tratamento com o fármaco24 isolado.
Farmacocinética: a biodisponibilidade absoluta da glimepirida2 é completa. A ingestão de alimentos não exerce nenhuma influência relevante na absorção. As concentrações séricas máximas (Cmáx) são alcançadas aproximadamente 2,5 horas após a administração oral (309 ng/mL durante a administração de doses múltiplas de 4 mg por dia) e existe uma relação linear entre dose/Cmáx e dose/AUC. A glimepirida2 apresenta um pequeno volume de distribuição (aproximadamente 8,8 L), que é aproximadamente igual ao volume de distribuição da albumina30; alta taxa de ligação às proteínas31 plasmáticas (> 99%) e baixo clearance (aprox. 48 mL/min). A meia-vida sérica média predominante, que é relevante para as concentrações séricas alcançadas com a administração de doses-múltiplas, é de cerca de 5 a 8 horas. Após a administração de doses elevadas, foi observado um leve aumento da meia-vida do fármaco24.
Após administração de dose única de glimepirida2 radio32-marcada, 58% da radioatividade foi recuperada na urina33 e 35% nas fezes. Não foi detectado fármaco24 inalterado na urina33. Foram identificados dois metabólitos34, provavelmente resultantes do metabolismo19 hepático, tanto na urina33 quanto nas fezes: um derivado hidroxi e um derivado carboxi. Após a administração oral de glimepirida2, as meias-vidas terminais destes metabólitos34 foram de 3 a 6 horas e de 5 a 6 horas, respectivamente.
A comparação entre a administração diária de dose única e dose-múltipla não revelou diferenças significativas em relação aos parâmetros farmacocinéticos e a variabilidade intra-individual foi muito baixa. Não foi observado acúmulo relevante do fármaco24.
Os parâmetros farmacocinéticos foram semelhantes em homens e mulheres, assim como em pacientes jovens e idosos (acima de 65 anos).
Em pacientes com clearance de creatinina26 baixo, foi observada tendência de aumento do clearance da glimepirida2 e de redução da concentração sérica média da mesma, devido provavelmente à eliminação mais rápida do fármaco24, causada pela diminuição da sua ligação às proteínas31 plasmáticas. A eliminação renal35 dos dois metabólitos34 foi prejudicada. Em geral, não existem riscos adicionais de acúmulo do fármaco24 em tais pacientes.
Os parâmetros farmacocinéticos obtidos em 5 pacientes não diabéticos após cirurgia do ducto biliar foram semelhante àqueles obtidos em pessoas saudáveis.
Em animais a glimepirida2 é excretada no leite.
Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Diabetes mellitus: Distúrbio metabólico originado da incapacidade das células de incorporar glicose. De forma secundária, podem estar afetados o metabolismo de gorduras e proteínas.Este distúrbio é produzido por um déficit absoluto ou relativo de insulina. Suas principais características são aumento da glicose sangüínea (glicemia), poliúria, polidipsia (aumento da ingestão de líquidos) e polifagia (aumento da fome).
2 Glimepirida: Medicamento de uso oral para tratamento do diabetes tipo 2. Estimula a secreção de insulina ligando-se a um receptor específico na célula-beta do pâncreas que determina fechamento dos canais de potássio (K+) dependentes de ATP (adenosinatrifosfato), resultando em despolarização da célula. Pertence à classe das sulfoniluréias.
3 Glicose: Uma das formas mais simples de açúcar.
4 Insulina: Hormônio que ajuda o organismo a usar glicose como energia. As células-beta do pâncreas produzem insulina. Quando o organismo não pode produzir insulna em quantidade suficiente, ela é usada por injeções ou bomba de insulina.
5 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
6 Pâncreas: Órgão nodular (no ABDOME) que abriga GLÂNDULAS ENDÓCRINAS e GLÂNDULAS EXÓCRINAS. A pequena porção endócrina é composta pelas ILHOTAS DE LANGERHANS, que secretam vários hormônios na corrente sangüínea. A grande porção exócrina (PÂNCREAS EXÓCRINO) é uma glândula acinar composta, que secreta várias enzimas digestivas no sistema de ductos pancreáticos (que desemboca no DUODENO).
7 Fisiológico: Relativo à fisiologia. A fisiologia é estudo das funções e do funcionamento normal dos seres vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres vivos sadios.
8 Glicemia: Valor de concentração da glicose do sangue. Seus valores normais oscilam entre 70 e 110 miligramas por decilitro de sangue (mg/dl).
9 Sulfoniluréias: Classe de medicamentos orais para tratar o diabetes tipo 2 que reduz a glicemia por ajudar o pâncreas a fabricar mais insulina e o organismo a usar melhor a insulina produzida.
10 Sistema cardiovascular: O sistema cardiovascular ou sistema circulatório sanguíneo é formado por um circuito fechado de tubos (artérias, veias e capilares) dentro dos quais circula o sangue e por um órgão central, o coração, que atua como bomba. Ele move o sangue através dos vasos sanguíneos e distribui substâncias por todo o organismo.
11 Placas: 1. Lesões achatadas, semelhantes à pápula, mas com diâmetro superior a um centímetro. 2. Folha de material resistente (metal, vidro, plástico etc.), mais ou menos espessa. 3. Objeto com formato de tabuleta, geralmente de bronze, mármore ou granito, com inscrição comemorativa ou indicativa. 4. Chapa que serve de suporte a um aparelho de iluminação que se fixa em uma superfície vertical ou sobre uma peça de mobiliário, etc. 5. Placa de metal que, colocada na dianteira e na traseira de um veículo automotor, registra o número de licenciamento do veículo. 6. Chapa que, emitida pela administração pública, representa sinal oficial de concessão de certas licenças e autorizações. 7. Lâmina metálica, polida, usualmente como forma em processos de gravura. 8. Área ou zona que difere do resto de uma superfície, ordinariamente pela cor. 9. Mancha mais ou menos espessa na pele, como resultado de doença, escoriação, etc. 10. Em anatomia geral, estrutura ou órgão chato e em forma de placa, como uma escama ou lamela. 11. Em informática, suporte plano, retangular, de fibra de vidro, em que se gravam chips e outros componentes eletrônicos do computador. 12. Em odontologia, camada aderente de bactérias que se forma nos dentes.
12 ATP: Adenosina Trifosfato (ATP) é nucleotídeo responsável pelo armazenamento de energia. Ela é composta pela adenina (base azotada), uma ribose (açúcar com cinco carbonos) e três grupos de fosfato conectados em cadeia. A energia é armazenada nas ligações entre os fosfatos. O ATP armazena energia proveniente da respiração celular e da fotossíntese, para consumo imediato, não podendo ser estocada. A energia pode ser utilizada em diversos processos biológicos, tais como o transporte ativo de moléculas, síntese e secreção de substâncias, locomoção e divisão celular, dentre outros.
13 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
14 Exocitose: Processo ativo no qual o material intracelular é transportado, através de vesículas, para o meio extracelular.
15 Dessensibilização: É uma maneira de parar ou diminuir a resposta a reações alérgicas a algumas coisas. Por exemplo, se uma pessoa apresenta uma reação alérgica a alguma substância, o médico dá a esta pessoa uma pequena quantidade desta substância para aumentar a sua tolerância e vai aumentando esta quantidade progressivamente. Após um período de tempo, maiores doses são oferecidas antes que a dose total seja dada. É uma maneira de ajudar o organismo a prevenir as reações alérgicas.
16 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
17 Células Musculares: Células contráteis maduras, geralmente conhecidas como miócitos, que formam um dos três tipos de músculo. Os três tipos de músculo são esquelético (FIBRAS MUSCULARES), cardíaco (MIÓCITOS CARDÍACOS) e liso (MIÓCITOS DE MÚSCULO LISO). Provêm de células musculares embrionárias (precursoras) denominadas MIOBLASTOS.
18 Membrana Plasmática: Membrana seletivamente permeável (contendo lipídeos e proteínas) que envolve o citoplasma em células procarióticas e eucarióticas.
19 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
20 Frutose: Açúcar encontrado naturalmente em frutas e mel. A frutose encontrada em alimentos processados é derivada do milho. Contém quatro calorias por grama.
21 Gliconeogênese: Formação de novo açúcar. É o caminho pelo qual é produzida a glicose a partir de compostos aglicanos (não-açúcares ou não-carboidratos), sendo a maior parte deste processo realizado no fígado (principalmente em jejum) e uma menor parte realizada no córtex renal.
22 Fisiológica: Relativo à fisiologia. A fisiologia é estudo das funções e do funcionamento normal dos seres vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres vivos sadios.
23 Agudo: Descreve algo que acontece repentinamente e por curto período de tempo. O oposto de crônico.
24 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
25 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
26 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
27 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
28 Terapia combinada: Uso de medicações diferentes ao mesmo tempo (agentes hipoglicemiantes orais ou um agente hipoglicemiante oral e insulina, por exemplo) para administrar os níveis de glicose sangüínea em pessoas com diabetes tipo 2.
29 Metformina: Medicamento para uso oral no tratamento do diabetes tipo 2. Reduz a glicemia por reduzir a quantidade de glicose produzida pelo fígado e ajudando o corpo a responder melhor à insulina produzida pelo pâncreas. Pertence à classe das biguanidas.
30 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
31 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
32 Rádio:
33 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
34 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
35 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.

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