INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS KARVIL

Interações Farmacocinéticas

Efeitos do carvedilol na farmacocinética de outras drogas

O carvedilol é um substrato e também um inibidor de P-glicoproteína. Portanto, a biodisponibilidade de fármacos transportados pela P-glicoproteína pode ser aumentada pela administração concomitante de carvedilol. Além disso, a biodisponibilidade de carvedilol pode ser modificada por indutores ou inibidores de P-glicoproteína.

Digoxina: foi demonstrado um aumento da exposição de digoxina de até 20% em alguns estudos em indivíduos sadios e pacientes com insuficiência cardíaca¹. Um efeito significantemente maior foi observado em pacientes do sexo masculino em comparação com pacientes do sexo feminino. Portanto, é recomendado o monitoramento dos níveis de digoxina quando o tratamento com carvedilol é iniciado, ajustado ou descontinuado (vide item “Advertências e precauções”). O carvedilol não tem efeito sobre a digoxina quando administrado por via intravenosa.

Ciclosporina: dois estudos em pacientes submetidos a transplantes renal² e cardíaco recebendo ciclosporina por via oral (VO) demonstraram um aumento na concentração plasmática de ciclosporina depois da introdução de carvedilol. O carvedilol parece aumentar a exposição de ciclosporina VO em cerca de 10% a 20%. Na tentativa de manter níveis terapêuticos de ciclosporina, foi necessária a redução média de 10% – 20% da dose de ciclosporina. O mecanismo para a interação não é conhecida mas a inibição da atividade da P-glicoproteína no intestino pode estar envolvida. Devido à ampla variabilidade interindividual nos níveis de ciclosporina, recomenda-se que as suas concentrações sejam monitoradas cuidadosamente depois da introdução da terapia com carvedilol e que a dose de ciclosporina seja ajustada adequadamente. No caso de administração intravenosa de ciclosporina, nenhuma interação com carvedilol é esperada.

Efeitos de outras drogas na farmacocinética de carvedilol

Inibidores e indutores de CYP2D6 e CYP2C9 podem modificar estéreo-seletivamente o metabolismo³ sistêmico⁴ e/ou pré-sistêmico⁴ do carvedilol, resultando em concentrações plasmáticas aumentadas ou diminuídas do R e S-carvedilol (vide item “Características farmacológicas – Metabolismo”). Exemplos observados em pacientes ou em indivíduos saudáveis são apresentados a seguir.

Cimetidina: é necessário cautela em pacientes em uso de inibidores de oxidases de função mista, como a cimetidina, pois o nível sérico pode ser aumentado. Entretanto, com base no pequeno efeito da cimetidina sobre os níveis de carvedilol, a probabilidade de interações clinicamente significativas é mínima.

Rifampicina: em um estudo incluindo 12 indivíduos sadios, a exposição ao carvedilol diminui cerca de 60% durante a administração concomitante com a rifampicina e foi observada uma diminuição do efeito do carvedilol na pressão sanguínea sistólica. O mecanismo de interação não é conhecido, mas a inibição da atividade da P-glicoproteína no intestino pode estar envolvida. Aconselha-se o monitoramento cuidadoso da atividade betabloqueadora em pacientes tratados com carvedilol e rifampicina concomitantemente.

Amiodarona: um estudo in vitro com microssomos do fígado⁵ humano demonstrou que a amiodarona e a desetilamiodarona inibem a oxidação do R e S-carvedilol. A concentração mínima do R e S-carvedilol foi significativamente aumentada em 2,2 vezes em pacientes com insuficiência cardíaca¹ recebendo, concomitantemente, carvedilol e amiodarona quando comparados a pacientes recebendo carvedilol em monoterapia. O efeito do S-carvedilol foi atribuído à desetilamiodarona, um metabólito⁶ da amiodarona, que é um potente inibidor da CYP2C9. Aconselha-se o monitoramento da atividade betabloqueadora em pacientes tratados com carvedilol e amiodarona, concomitantemente.

Fluoxetina e paroxetina: em um estudo randomizado⁷, cruzado, incluindo 10 pacientes com insuficiência cardíaca¹, a coadministração de fluoxetina, um potente inibidor de CYP2D6, resultou em inibição estéreo-seletiva do metabolismo³ de carvedilol, com um aumento de 77% em AUC⁸ do enantiômero R(+), e um aumento não-estatístico de 35% em AUC⁸ do enantiômero S(-) quando comparado com o grupo placebo⁹. No entanto, não foi notada nenhuma diferença em eventos adversos, pressão arterial¹⁰ ou frequência cardíaca entre grupos de tratamento. O efeito de uma dose de paroxetina, um inibidor potente da CYP2D6, na farmacocinética do carvedilol, foi investigado em 12 indivíduos sadios após a administração oral. Apesar do aumento significativo na exposição do R e S-carvedilol, nenhum efeito clínico foi observado nesses indivíduos sadios.

Interações Farmacodinâmicas

Insulina¹¹ ou hipoglicemiantes orais¹²: agentes com propriedades betabloqueadoras podem aumentar o efeito redutor da glicemia¹³ da insulina¹¹ e de hipoglicemiantes orais¹². Os sinais¹⁴ de hipoglicemia¹⁵ podem ser mascarados ou atenuados (especialmente a taquicardia¹⁶). Em pacientes recebendo insulina¹¹ ou hipoglicemiantes orais¹², o monitoramento regular de glicemia¹³ é, portanto, recomendável (vide item “Advertências e precauções”).

Agentes depletores de catecolaminas: pacientes em uso concomitante de agentes com propriedades betabloqueadoras e fármacos que possam depletar catecolaminas (por exemplo, reserpina e inibidores de monoamina-oxidase) devem ser observados com cuidado em relação a sinais¹⁴ de hipotensão¹⁷ e/ou bradicardia¹⁸ grave.

Digoxina: o uso combinado de beta-bloqueadores e digoxina pode resultar no prolongamento aditivo de tempo de condução átrio-ventricular (AV).

Bloqueadores do canal de cálcio não diidropiridina, amiodarona ou outros antiarrítmicos: em combinação com carvedilol, podem aumentar o risco de distúrbios de condução AV. Casos isolados de distúrbios da condução (raramente com comprometimento hemodinâmico) foram observados quando carvedilol é coadministrado com diltiazem. Tal como acontece com outros betabloqueadores, se o carvedilol for administrado por via oral com bloqueadores do canal de cálcio não diidropiridina do tipo verapamil ou diltiazem, amiodarona ou outros antiarrítmicos, recomenda-se o monitoramento do ECG e da pressão arterial¹⁰.

Clonidina: a administração de clonidina associada a betabloqueadores pode potencializar os efeitos de redução de pressão arterial¹⁰ e frequência cardíaca. Quando for necessário interromper o tratamento com agentes betabloqueadores e clonidina, o betabloqueador deve ser o primeiro a ser retirado. A terapia com clonidina pode ser descontinuada vários dias depois, reduzindo gradualmente a dose.

Anti-hipertensivos: como outros betabloqueadores, carvedilol pode potencializar o efeito de outros fármacos administrados concomitantemente que apresentem ação anti-hipertensiva (por exemplo, antagonistas de receptor alfa-1) ou tenham hipotensão¹⁷ como parte de seu perfil de efeitos adversos.

Agentes anestésicos: recomenda-se monitoramento cuidadoso de sinais vitais¹⁹ durante anestesia²⁰ devido aos efeitos inotrópicos negativos e hipotensores sinérgicos de carvedilol e fármacos anestésicos.

AINEs: o uso concomitante de anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) e bloqueadores beta-adrenérgicos²¹ pode resultar em aumento de pressão arterial¹⁰ e menor controle da pressão arterial¹⁰.

Broncodilatadores²² beta-agonistas: betabloqueadores não cardiosseletivos fazem oposição aos efeitos broncodilatadores²² de fármacos com ação brônquica beta-agonista²³. Recomenda-se monitoramento cuidadoso dos pacientes.

Glicosídeos cardíacos: administração concomitante do carvedilol e glicosídeos cardíacos pode

prolongar o tempo de condução AV.