INDICAÇÕES DEPACON

DEPACON (valproato de sódio) é uma alternativa intravenosa para pacientes¹ que estejam  temporariamente impossibilitados de receber medicamentos com valproato por via oral.

DEPACON é destinado como monoterápico ou como terapia adjuvante ao tratamento de pacientes com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises.

DEPACON também é destinado como monoterápico ou como terapia adjuvante no tratamento de quadros de ausência simples e complexa.

Ausência simples é definida como breve obscurecimento sensorial ou perda de consciência, acompanhada de um certo número de descargas epilépticas generalizadas, sem outros sinais² clínicos detectáveis. A ausência complexa é a expressão utilizada quando outros sinais² também estão presentes.

- 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Os estudos descritos neste item foram conduzidos com divalproato de sódio oral.

Epilepsia³

Crises Parciais Complexas (CPC)

A eficácia do divalproato de sódio na redução da incidência⁴ de crises parciais complexas (CPC) que ocorrem de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises foi estabelecida em dois ensaios controlados usando divalproato de sódio comprimidos revestidos.

Em um estudo multiclínico, placebo⁵-controlado, empregado como terapia adjuvante, 144 pacientes que apresentaram oito ou mais CPCs durante oito semanas, por um período de oito semanas de monoterapia com doses de fenitoína ou carbamazepina suficientes para assegurar as concentrações plasmáticas no "intervalo terapêutico", foram randomizados para receber, em adição às suas medicações antiepiléticas originais, divalproato de sódio ou placebo⁵.

Pacientes foram escolhidos ao acaso para prosseguir os estudos para um total de 16 semanas. A tabela 1 descreve os achados.

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A Figura 1 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja porcentagem de redução das taxas de crises parciais complexas no início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y no estudo de tratamento adjuvante. Uma redução percentual positiva indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora.

Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um tratamento efetivo é deslocada para a esquerda da curva do placebo⁵. O resultado demonstrou que a proporção de pacientes que atingiram um determinado nível de melhoria com divalproato de sódio foi consistentemente maior do que os pacientes que usaram placebo⁵. Por exemplo, 45% dos pacientes tratados com divalproato de sódio tiveram uma redução na taxa de CPCs maior ou igual a 50%, comparado a 23% de melhoria para os pacientes que usaram placebo⁵.

Figura 1

O segundo estudo avaliou a capacidade do divalproato de sódio em reduzir a incidência⁴ de CPCs como monoterapia antiepilética. O estudo comparou a incidência⁴ de CPCs entre os pacientes randomizados para receber altas ou baixas doses de tratamento. Os pacientes foram selecionados para participarem dos estudos somente se:

1) apresentassem duas ou mais CPCs por quarto semanas, durante um período de oito a doze semanas de monoterapia com doses adequadas de anti-epiléticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona); e

2) pacientes que passaram por uma transição de duas semanas bem sucedidas para divalproato de sódio.

Os pacientes foram então submetidos à ingestão das doses determinadas, com diminuição gradual

da medicação antiepilética concomitante, por um período de 22 semanas. Porém, menos de 50% dos pacientes finalizaram os estudos. Nos pacientes convertidos à monoterapia com divalproato de

sódio, a média total das concentrações de valproato durante a monoterapia foram de 71 e 123 mcg/mL para a dose baixa e dose alta, respectivamente.

A Tabela 2 apresenta os achados para todos os pacientes randomizados que passaram por pelo menos uma avaliação pós-randomização.

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A Figura 2 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja porcentagem de redução nas taxas de crises parciais complexas no início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y do estudo monoterápico. Uma redução percentual positiva indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora. Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um tratamento mais efetivo é deslocada para a esquerda da curva que demonstra um tratamento menos efetivo. Os resultados mostraram que a redução na incidência⁴ de CPCs foi significantemente maior quando administrada altas doses de divalproato de sódio. Por exemplo, quando da alteração da monoterapia de carbamazepina, fenitoína, fenobarbital ou primidona para administração de doses elevadas de divalproato de sódio como monoterapia, 63% dos pacientes não sofreram alteração ou sofreram uma redução de taxas de epilepsia³ parcial complexa, em comparação com 54% dos pacientes que receberam doses mais baixas de divalproato de sódio.

Figura 2

O valproato de sódio injetável foi geralmente bem tolerado em ensaios clínicos⁶ envolvendo 111 homens adultos sadios e 352 pacientes epilépticos submetidos a doses de 125 a 6000mg (dose total diária).

Um total de 2% dos pacientes descontinuaram o tratamento com valproato de sódio injetável devido a reações adversas.

Referências Bibliográficas

Caso haja interesse em conhecer as referências bibliográficas e/ou estudos clínicos disponíveis para este medicamento, por favor, entre em contato com nosso Serviço de Atendimento ao Consumidor

  – Abbott Center através do telefone 0800 7031050.

- 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

O valproato de sódio aparece no sangue⁷ como íon⁸ valproato. O mecanismo pelo qual o valproato exerce seu efeito terapêutico não está estabelecido, mas sua atividade na epilepsia³ parece estar relacionada com o aumento dos níveis do ácido gama-aminobutírico (GABA⁹) no cérebro¹⁰.

Farmacocinética

Absorção e biodisponibilidade: para doses equivalentes de produtos de valproato intravenoso (I.V.) e valproato oral são esperados resultados equivalentes de Cmáx e Cmin e uma exposição sistêmica total ao íon⁸ valproato. Entretanto, a taxa de absorção do íon⁸ valproato pode variar com a formulação usada. Essas diferenças passam a ter menor relevância clínica quando se atinge o estado de equilíbrio em condições de uso crônico¹¹ no tratamento da epilepsia³.

A administração de comprimidos de divalproato de sódio e valproato I.V. (administrado por infusão em 1 hora), 250 mg a cada 6 horas, por 4 dias, a 18 voluntários masculinos e sadios, resultou em equivalentes ASC, Cmáx e Cumin no estado de equilíbrio, da mesma forma como após a primeira dose. O Tmáx após valproato de sódio I.V. ocorre ao final de 1 hora de infusão, enquanto o Tmáx após dose oral de divalproato de sódio ocorre em aproximadamente 4 horas. Devido à cinética¹² do valproato não ligado ser linear, a bioequivalência do valproato de sódio e do divalproato de sódio até a dose máxima recomendada de 60 mg/kg/dia pode ser assumida. A ASC e o Cmáx após a administração de 500 mg de valproato I.V. como dose única em infusão por uma hora e dose única de 500 mg de ácido valproico xarope a 17 voluntários masculinos sadios também foi equivalente.

Pacientes mantidos com doses de 750 mg a 4250 mg diárias (em doses divididas a cada 6 horas) de ácido valproico sob a forma de divalproato de sódio isolado (n=24) ou com outro antiepiléptico [carbamazepina (n=15), fenitoína (n=11) ou fenobarbital (n=1)] mostraram níveis plasmáticos comparáveis para ácido valproico quando se mudou de divalproato de sódio oral para valproato I.V. (infusão de 1 hora).

Distribuição: Ligação às proteínas¹³: a ligação do valproato às proteínas¹³ plasmáticas é dependente da concentração e a fração livre aumenta em aproximadamente 10% com concentração de 40 mcg/mL para 18,5% com concentração de 130 mcg/mL. A ligação proteica do valproato é reduzida em idosos, em pacientes com doenças hepáticas¹⁴ crônicas, em pacientes com insuficiência renal¹⁵ e na presença de outros medicamentos (por exemplo, ácido acetilsalicílico). Por outro lado, o valproato pode deslocar algumas drogas ligadas às proteínas¹³ (por exemplo: fenitoína, carbamazepina, varfarina e tolbutamida) (ver “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS” para mais informações sobre interações farmacocinéticas de valproato com outras substâncias).

Distribuição no SNC¹⁶: as concentrações de valproato no fluido cérebro¹⁰-espinhal aproximam-se das concentrações de valproato não ligado às proteínas¹³ no plasma¹⁷ (aproximadamente 10% da concentração total).

Metabolismo¹⁸: o valproato é metabolizado quase que totalmente pelo fígado¹⁹. Em pacientes adultos em regime de monoterapia, 30-50% de uma dose administrada aparece na urina²⁰ como um conjugado glicuronídeo. Beta-oxidação mitocondrial é outra via metabólica importante, correspondendo tipicamente a mais de 40% da dose. Usualmente, menos de 15 a 20% da dose é eliminada por outros mecanismos oxidativos. Menos de 3% de uma dose administrada é excretada na urina²⁰ de forma inalterada. A relação entre dose e concentração total de valproato não é linear; a concentração não aumenta proporcionalmente com a dose, mas aumenta numa extensão menor, devido às proteínas¹³ plasmáticas de ligação que se saturam. A cinética¹² da droga não ligada é linear.

Eliminação: as médias da depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato total são de 0,56 L/h/1,73 m2 e 11 L/1,73 m2, respectivamente.

A média do tempo de meia-vida para monoterapia com valproato após 60 minutos de uma infusão intravenosa de 1000 mg foi de aproximadamente 16 ± 3 horas. Isto se aplica primariamente a pacientes que não estejam recebendo medicamentos que afetem o sistema de metabolização enzimática. Por exemplo, pacientes recebendo medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) irão depurar o valproato mais rapidamente. Devido a estas alterações na depuração do valproato, a monitoração das concentrações dos antiepilépticos deverá ser intensificada sempre que fármacos antiepilépticos concomitantes forem introduzidos ou retirados.

Populações especiais

Neonatos²¹: crianças nos dois primeiros meses de vida tem uma marcada diminuição na capacidade de eliminação de valproato, quando comparadas a crianças mais velhas e adultos. Isto é resultado da depuração reduzida (talvez devido ao desenvolvimento tardio de glucuronosiltransferase e outros sistemas de enzimas envolvendo a eliminação do valproato), assim como o volume aumentado de distribuição (em parte devido à diminuição das proteínas¹³ de ligação plasmática). Por exemplo, em um estudo, a meia-vida em crianças com menos de 10 dias variou entre 10 a 67 horas comparado a uma faixa de 7 a 13 horas em crianças com mais de dois meses.

Crianças: pacientes pediátricos (entre 3 meses e 10 anos de idade) tem depurações 50% mais altas em relação aos adultos, expressas em peso (isto é, mL/min/kg). Acima dos 10 anos de idade, as crianças tem parâmetros farmacocinéticos que se aproximam dos adultos.

Idosos: pacientes idosos (entre 68 e 89 anos de idade) tem uma capacidade diminuída de eliminação de valproato quando comparados a adultos jovens (entre 22 a 26 anos). A depuração intrínseca é reduzida em 39%; a fração livre de valproato aumenta em 44%; portanto, a dosagem inicial deverá ser reduzida em idosos (ver “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

Sexos: não existem diferenças na depuração em relação à área de superfície corporal ajustada entre homens e mulheres (4,8 ± 0,17 e 4,7 ± 0,07 L/h/1,73 m2, respectivamente).

Etnias: os efeitos de diferentes raças na cinética¹² de valproato não foram estudados.

Doenças hepáticas¹⁴: ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hepatoxicidade”. Doenças hepáticas¹⁴ diminuem a capacidade de eliminação do valproato. Em um estudo, a depuração de valproato livre foi diminuída em 50% em sete pacientes com cirrose²² e em 16% em quatro pacientes com hepatite²³ aguda, em comparação com seis indivíduos saudáveis. Nesse estudo, a meia-vida do valproato foi aumentada de 12 a 18 horas. Doenças hepáticas¹⁴ estão também associadas ao decréscimo das concentrações de albumina²⁴ e a grandes frações não-ligadas de valproato (aumento de 2 a 2,6 vezes). Consequentemente, a monitorização das concentrações totais pode ser enganosa, uma vez que as concentrações livres podem estar substancialmente elevadas nos pacientes com doença hepática²⁵, enquanto que as concentrações totais podem parecer normais.

Doenças renais: uma pequena redução (27%) na depuração de valproato não ligado tem sido relatada em pacientes com insuficiência renal¹⁵ (depuração de creatinina²⁶ menor que 10 mL/min); no entanto, a hemodiálise²⁷ tipicamente reduz as concentrações de valproato em torno de 20%. Portanto, ajustes de doses não são necessários em pacientes com insuficiência renal¹⁵. A ligação protéica nestes pacientes está substancialmente reduzida; assim, a monitorização das concentrações totais pode ser enganosa.

Níveis plasmáticos e efeitos clínicos: A relação entre concentração plasmática e resposta clínica não está totalmente esclarecida. Um fator contribuidor é a concentração não linear de valproato ligado à proteína, o que afeta a depuração da substância. Então, a monitoração do valproato sérico total não pode fornecer um índice confiável das espécies bioativas de valproato.

Por exemplo, tendo em vista que a concentração de valproato é dependente das proteínas¹³ plasmáticas de ligação, a fração livre aumenta de aproximadamente 10% em 40 mcg/mL para 18,5% em 130 mcg/mL. Frações livres maiores do que o esperado podem ocorrer em idosos, pacientes hiperlipidêmicos e em pacientes com doenças hepáticas¹⁴ e renais.

Epilepsia³: o intervalo terapêutico na epilepsia³ é comumente considerado entre 50 e 100 mcg/mL de valproato total, embora alguns pacientes possam ser controlados com menores ou maiores concentrações plasmáticas. Doses equivalentes de valproato de sódio e divalproato de sódio resultam em níveis plasmáticos equivalentes do íon⁸ valproato (ver “3. PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS”).

- 4. CONTRAINDICAÇÕES

DEPACON (valproato de sódio) é contraindicado para uso por pacientes com:

  • Conhecida hipersensibilidade ao divalproato de sódio ou aos demais componentes da fórmula do produto;

  • Doença ou disfunção hepáticas¹⁴ significativas;

  • Conhecida desordem na mitocôndria²⁸ causada por mutação²⁹ na DNA polimerase mitocondrial γ (POLG; ou seja, Síndrome³⁰ de Alpers-Huttenlocher) e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir desordem relacionada à POLG;

  • Conhecido distúrbio do ciclo da ureia³¹ (DCU);

  • Doença do sangue⁷ conhecida como Porfiria³²;

DEPACON (valproato de sódio) é contraindicado na profilaxia de enxaqueca³³ por mulheres grávidas.

- 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Gerais: pelo fato de terem sido relatados casos de alterações na fase secundária da agregação plaquetária, trombocitopenia³⁴ (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Trombocitopenia³⁴”) e anormalidade nos parâmetros da coagulação³⁵ (ex. fibrinogênio³⁶ baixo), recomenda-se a contagem de plaquetas³⁷ e realização de testes de coagulação³⁵ antes de iniciar o tratamento e depois, periodicamente. Os pacientes com indicação de cirurgias eletivas³⁸ que estão recebendo divalproato de sódio devem ser monitorados com relação à contagem de plaquetas³⁷ e testes de coagulação³⁵ antes da cirurgia.

Em um estudo clínico de divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsia³, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50mg/Kg/dia em média, tiveram pelo menos um valor menor que 75 x 109 plaquetas³⁷ por litro.

Aproximadamente metade dos pacientes tiveram o tratamento descontinuado e o retorno na contagem normal das plaquetas³⁷. Nos pacientes restantes, a contagem de plaquetas³⁷ normalizou-se com a continuidade do tratamento. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia³⁴ aparece aumentar significativamente em concentrações de valproato maiores que 110 mcg/mL em mulheres ou 135 mcg/mL em homens. Evidências de hemorragia³⁹, manchas roxas ou desordem na hemostasia⁴⁰/coagulação³⁵ é um indicativo para a redução da dose ou interrupção da terapia.

Uma vez que o divalproato de sódio pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente capazes de induzir enzimas, determinações periódicas da concentração plasmática de valproato e medicamentos concomitantes são recomendadas durante a terapia inicial (ver “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”). O valproato é eliminado parcialmente pela urina²⁰, como metabólito⁴¹ cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina²⁰.

Foram relatadas alterações nos testes da função da tireoide⁴² associadas ao uso de valproato. Desconhece-se o significado clínico desse fato.

Há estudos “in vitro” que sugerem que o valproato estimula a replicação dos vírus⁴³ HIV⁴⁴ e CMV em certas condições experimentais. A consequência clínica, se houver, não é conhecida. Adicionalmente, a relevância dessas descobertas “in vitro” é incerta para pacientes¹ recebendo terapia antirretroviral supressiva máxima. Entretanto, estes dados devem ser levados em consideração ao se interpretar os resultados da monitorização regular da carga viral em pacientes infectados pelo HIV⁴⁴ recebendo valproato ou no acompanhamento clínico de pacientes infectados por CMV.

Os pacientes com deficiência subjacente de carnitina-palmitoil transferase (CPT) tipo II devem ser advertidos do alto risco de rabdomiólise⁴⁵ durante o tratamento com valproato.

Hepatotoxicidade⁴⁶: casos de insuficiência hepática⁴⁷ resultando em fatalidade ocorreram em pacientes recebendo ácido valproico. Estes incidentes⁴⁸ usualmente ocorreram durante os primeiros seis meses de tratamento. Hepatotoxicidade⁴⁶ grave ou fatal pode ser precedida por sintomas⁴⁹ não específicos, como mal-estar, fraqueza, letargia⁵⁰, edema⁵¹ facial, anorexia⁵² e vômitos⁵³. Em pacientes com epilepsia³, a perda de controle de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento desses sintomas⁴⁹. Testes de função hepática²⁵ deverão ser realizados antes do início do tratamento e em intervalos frequentes após iniciado, especialmente durante os primeiros seis meses. No entanto, os médicos não devem confiar totalmente na bioquímica sérica, uma vez que estes exames nem sempre apresentam alterações, sendo, portanto, fundamental a obtenção de história clínica e realização de exames físicos cuidadosos. Deve-se ter muito cuidado quando divalproato de sódio for administrado em pacientes com história anterior de doença hepática²⁵. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas⁵⁴, com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica, podem ter um risco particular. A experiência tem demonstrado que crianças abaixo de dois anos de idade apresentam um risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade⁴⁶ fatal, especialmente aquelas com condições anteriormente mencionadas. Quando o valproato de sódio for usado neste grupo de pacientes, deverá ser administrado com extremo cuidado e como agente único. Os benefícios da terapia devem ser avaliados em relação aos riscos. A experiência em epilepsia³ tem indicado que a incidência⁴ de hepatotoxicidade⁴⁶ fatal decresce consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção hepática²⁵ significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção hepática²⁵ progrediu apesar da descontinuação do medicamento (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES”).

Valproato de sódio é contraindicado em pacientes com conhecida desordem da mitocôndria²⁸ causada por mutação²⁹ na DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome³⁰ de Alpers-Huttenlocher) e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir desordem relacionada a POLG (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES”).

Insuficiência hepática⁴⁷ aguda induzida por valproato e mortes relacioanadas à doença hepática²⁵ têm sido reportadas em pacientes com síndrome³⁰ neurometabólica hereditária causada por mutação²⁹ no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome³⁰ de Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome³⁰.

Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas⁴⁹ sugestivos de uma desordem relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado encefalopatia⁵⁵ inexplicável, epilepsia³ refrataria (focal, mioclônica⁵⁶), estado de mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora⁵⁷, neuropatia⁵⁸ sensomotora axonal, miopatia⁵⁹, ataxia⁶⁰ cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea⁶¹ complicada com aura occipital. O teste para mutação²⁹ de POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem.

Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária o valproato de sódio deve ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado durante o tratamento com valproato de sódio para desenvolvimento de lesão⁶² hepática²⁵ aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos testes de função hepática²⁵.

Pancreatite⁶³: casos de pancreatite⁶³ envolvendo risco de morte foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns desses casos foram descritos como hemorrágicos⁶⁴ com rápida progressão dos sintomas⁴⁹ iniciais a óbito⁶⁵. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, mas também após vários anos de uso. O índice baseado nos casos relatados excede o esperado na população em geral e houve casos nos quais a pancreatite⁶³ recorreu após nova tentativa com valproato. Em estudos clínicos, ocorreram 2 casos de pancreatite⁶³ em 2416 pacientes sem etiologia⁶⁶ alternativa, representando 1044 pacientes ao ano do experimento. Pacientes e responsáveis devem ser advertidos que dor abdominal, náusea⁶⁷, vômitos⁵³ e/ou anorexia⁵², podem ser sintomas⁴⁹ de pancreatite⁶³, requerendo avaliação médica imediata. Se for diagnosticada pancreatite⁶³, o valproato deverá ser descontinuado. O tratamento alternativo para a condição médica subjacente deve ser iniciado conforme clinicamente indicado.

Distúrbios do ciclo da ureia³¹ (DCU): foi relatada encefalopatia⁵⁵ hiperamonêmica, algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia³¹, um grupo de anormalidades genéticas incomuns, particularmente deficiência de ornitina-transcarbamilase. Antes de iniciar o tratamento com valproato, a avaliação com relação à presença de DCU deve ser considerada nos seguintes pacientes:

1) aqueles com história de encefalopatia⁵⁵ inexplicável ou coma⁶⁸, encefalopatia⁵⁵ associada a sobrecarga proteica, encefalopatia⁵⁵ relacionada com a gestação ou pós-parto, retardo mental inexplicável, ou história de amônia ou glutamina plasmáticas elevadas;

2) aqueles com vômitos⁵³ cíclicos e letargia⁵⁰, episódios de irritabilidade extrema, ataxia⁶⁰, baixos níveis de nitrogênio de ureia³¹ sanguínea, evacuação proteica; 3) aqueles com história familiar de DCU ou história familiar de óbitos infantis inexplicáveis (particularmente meninos);

4) aqueles com outros sinais² ou sintomas⁴⁹ de DCU. Pacientes que desenvolverem sinais² ou sintomas⁴⁹ de encefalopatia⁵⁵ hiperamonêmica inexplicável durante o tratamento com valproato devem ser tratados imediatamente (incluindo a interrupção do tratamento com valproato) e ser avaliados com relação à presença de um distúrbio do ciclo da ureia³¹ subjacente (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hiperamonemia e Encefalopatia⁵⁵ associada ao uso concomitante de topiramato”).

Comportamento e ideação suicida: tem sido relatado um aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas em pacientes que utilizam medicamentos antiepilépticos para qualquer indicação. O risco aumentado de comportamento ou pensamentos suicidas com medicamentos antiepilépticos foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. O risco relativo de comportamento ou pensamentos suicidas foi maior em estudos clínicos para epilepsia³ do que em estudos para condições psiquiátricas ou outras, porém as diferenças com relação ao risco absoluto tanto para epilepsia³ quanto para indicações psiquiátricas foram similares. Pacientes tratados com um antiepiléptico para qualquer indicação devem ser monitorados para o aparecimento ou piora da depressão, comportamento ou pensamentos suicidas, e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento.

Qualquer um que leve em consideração a prescrição do divalproato de sódio ou qualquer outro antiepiléptico deve levar em conta, o risco de comportamento ou pensamentos suicidas com o risco da doença não tratada. Epilepsia³ e muitas outras doenças para as quais os antiepilépticos são prescritos estão associadas com morbidade⁶⁹ e um aumento no risco de comportamento e pensamentos suicidas. Caso o comportamento e os pensamentos suicidas surjam durante o tratamento, o prescritor deve considerar se o aparecimento destes sintomas⁴⁹ em qualquer paciente pode estar relacionado à doença que está sendo tratada. Pacientes, seus responsáveis e familiares devem ser informados que os antiepilépticos aumentam o risco de comportamento e pensamentos suicidas e aconselhados sobre a necessidade de estarem alerta para surgimento ou piora dos sinais² e sintomas⁴⁹ de depressão, qualquer mudança incomum de humor ou comportamento, ou o surgimento de comportamento e pensamentos suicidas ou pensamentos sobre automutilação. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde⁷⁰.

Interação com antibióticos carbapenêmicos: antibióticos carbapenêmicos (ex. ertapenem, imipenem e meropenem) podem reduzir as concentrações séricas valproato a níveis subterapêuticos, resultando em perda de controle das crises. Os níveis séricos de valproato devem ser monitorados frequentemente após o início da terapia com carbapenêmicos. Tratamento alternativo com antibacterianos e anticonvulsivantes deve ser considerado se os níveis séricos de valproato tiverem queda significativa ou deterioração do controle das crises (ver “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – Antibióticos Carbapenêmicos”).

Trombocitopenia³⁴: a frequência de efeitos adversos (particularmente enzimas hepáticas⁷¹ elevadas e trombocitopenia³⁴) pode estar relacionada à dose. Em um estudo clínico de divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsia³, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50 mg/kg/dia, em média, apresentaram pelo menos um valor de plaquetas³⁷ ≤ 75 x 109 /L. Aproximadamente metade desses pacientes tiveram o tratamento descontinuado, com retorno das contagens de plaquetas³⁷ ao normal. Nos pacientes remanescentes, as contagens de plaquetas³⁷ normalizaram-se mesmo com a continuação do tratamento. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia³⁴ pareceu aumentar significativamente em concentrações totais de valproato ≥ 110 mcg/mL (mulheres) ou ≥ 135 mcg/mL (homens). O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá, portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior incidência⁴ de eventos adversos.

Disfunção hepática²⁵: ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hepatoxicidade”.

Hiperamonemia: foi relatada hiperamonemia em associação com a terapia com valproato e pode estar presente apesar dos testes de função hepática²⁵ normais. Em pacientes que desenvolvem letargia⁵⁰ inexplicada e vômito⁷² ou mudanças no status mental, a encefalopatia⁵⁵ hiperamonêmica deve ser considerada e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia⁷³ (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Hipotermia⁷³”). Se a amônia estiver elevada, a terapia com valproato deve ser descontinuada. Intervenções apropriadas para o tratamento da hiperamonemia deve ser iniciada, e os pacientes devem ser submetidos a investigação para determinar as desordens do ciclo da ureia³¹ (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Distúrbios do Ciclo da Ureia³¹ e Hiperamonemia e Encefalopatia⁵⁵ associada ao uso concomitante de topiramato”).

Elevações assintomáticas de amônia são mais comuns, e quando presente, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma¹⁷. Se a elevação persistir a descontinuação da terapia com valproato deve ser considerada.

Hiperamonemia e encefalopatia⁵⁵ associadas com o uso concomitante de topiramato: a administração concomitante de topiramato e de ácido valproico foi associada com hiperamonemia, com ou sem encefalopatia⁵⁵, nos pacientes que toleraram uma ou outra droga isoladamente. Os sintomas⁴⁹ clínicos de encefalopatia⁵⁵ por hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva⁷⁴, com letargia⁵⁰ ou vômitos⁵³. Hipotermia⁷³ também pode ser uma manifestação de hiperamonemia (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES - Hipotermia⁷³”). Em muitos casos, os sintomas⁴⁹ e sinais² diminuem com a descontinuação de uma das drogas. Este evento adverso não está relacionado com uma interação farmacocinética. Não se sabe se a monoterapia com topiramato está associada a hiperamonemia.

Pacientes com erros inatos do metabolismo¹⁸ ou atividade mitocondrial hepática²⁵ reduzida podem apresentar risco aumentado para hiperamonemia, com ou sem encefalopatia⁵⁵. Embora não estudada, a interação de topiramato e ácido valproico pode exacerbar defeitos existentes ou revelar deficiências em pessoas suscetíveis (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Desordens do Ciclo da Ureia³¹ e Hiperamonemia”).

Pacientes e responsáveis devem ser informados sobre os sinais² e sintomas⁴⁹ associados à encefalopatia⁵⁵ hiperamonêmica, requerendo avaliação médica se esses sintomas⁴⁹ ocorrerem.

Hipotermia⁷³: definida como uma queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC tem sido relatada em associação com a terapia com valproato em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato concomitantes após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato (ver “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – Topiramato” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hiperamonemia e Encefalopatia⁵⁵ associadas ao uso concomitante de topiramato”). Deve ser considerada a interrupção do valproato em pacientes que desenvolverem hipotermia⁷³, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia⁵⁰, confusão, coma⁶⁸ e alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório. Monitoração e avaliação clínica devem incluir análise dos níveis de amônia no sangue⁷.

Atrofia⁷⁵ Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização de atrofia⁷⁵ (reversível e irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon⁸ valproato. Em alguns casos, porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas⁷⁶ permanentes. Foi observado prejuízo psicomotor⁷⁷ e atraso no desenvolvimento em crianças com atrofia⁷⁵ cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais² de atrofia⁷⁵ cerebral.

Reação de hipersensibilidade de múltiplos órgãos: foram raramente relatadas com associação temporal próxima após o início da terapia com o valproato em adultos e em pacientes pediátricos (tempo médio para detecção de 21 dias, variando de 1 a 40). Embora houvesse um número limitado de relatos, muitos destes casos resultaram em hospitalização e pelo menos, uma morte foi relatada. Os sinais² e os sintomas⁴⁹ deste distúrbio eram diversos; entretanto, os pacientes tipicamente, embora não exclusivamente, apresentaram febre⁷⁸ e erupções cutâneas⁷⁹, com envolvimento de outros órgãos do sistema. Outras manifestações associadas podem incluir linfadenopatia, hepatite²³, anormalidade de testes de função do fígado¹⁹, anormalidades hematológicas (por exemplo, eosinofilia⁸⁰, trombocitopenia³⁴, neutropenia⁸¹), prurido⁸², nefrite⁸³, oligúria⁸⁴, síndrome³⁰ hepatorrenal, artralgia⁸⁵ e astenia⁸⁶. Como o distúrbio é variável em sua expressão, sinais² e sintomas⁴⁹ de outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver suspeita desta reação, o valproato deve ser interrompido e um tratamento alternativo ser iniciado. Embora a existência de sensibilidade cruzada com outras drogas que produzem esta síndrome³⁰ não seja clara, a experiência com drogas associadas a hipersensibilidade de múltiplos órgãos indicaria que isso é possível.

Este medicamento contém 141mg de hidróxido de sódio por dose. Esta informação deve ser considerada por pacientes com um controle do sódio.

Carcinogênese

Observou-se uma variedade de neoplasmas⁸⁷ em ratos Sprague-Dawley e camundongos ICR (HA/ICR) recebendo ácido valproico oralmente em doses de 80 e 170 mg/kg/dia, por dois anos (aproximadamente 10% a 50 % da dose diária humana máxima, em mg/m2). Os principais achados foram um aumento estatisticamente significante na incidência⁴ de fibrossarcomas subcutâneos em ratos machos recebendo altas doses de ácido valproico e de adenomas pulmonares benignos relacionado à dose, em camundongos machos recebendo ácido valproico. O significado desses achados para humanos não é conhecido até o momento.

Mutagênese

Estudos com valproato, usando sistemas bacterianos “in vitro” (teste de AMES) não evidenciaram potencial mutagênico, efeitos letais dominantes em camundongos, nem aumento na frequência de aberrações cromossômicas (SCE) em um estudo citogenético “in vivo” em ratos. Aumento na frequência de alterações nas cromátides irmãs foi relatado em um estudo de crianças epilépticas recebendo valproato, mas esta associação não foi observada em estudos conduzidos com adultos. Houve algumas evidências de que a frequência de SCE poderia estar associada com epilepsia³. O significado biológico desse aumento não é conhecido.

Fertilidade

Estudos de toxicidade⁸⁸ crônica em ratos jovens e adultos e em cães demonstraram redução da espermatogênese e atrofia⁷⁵ testicular com doses orais de 400 mg/kg/dia ou mais em ratos (aproximadamente equivalente a ou maior do que a dose diária máxima em humanos na base de mg/m2) e 150 mg/kg/dia ou mais em cães (aproximadamente 1,4 vezes a dose diária máxima em humanos na base de mg/m2). Estudos de fertilidade de segmento em ratos mostraram que doses orais de até 350 mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose máxima diária em humanos na base de mg/m2) durante 60 dias não afetaram a fertilidade. O efeito do valproato no desenvolvimento testicular e na produção espermática de fertilidade em humanos não é conhecido.

Cuidados e advertências para populações especiais

Uso em idosos: não foram avaliados pacientes com mais de 65 anos nos ensaios clínicos⁶ duplo-cegos prospectivos de mania associada com transtorno bipolar. Em um estudo de revisão de caso de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) apresentavam idade superior a 65 anos. Uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos de idade relatou ferimentos acidentais, infecção⁸⁹, dor, sonolência e tremor. A descontinuação de valproato foi ocasionalmente associada com os dois últimos eventos. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças pré-existentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes. Não existe informação suficiente disponível para discernir sobre a segurança e eficácia de divalproato de sódio para a profilaxia de enxaquecas⁹⁰ em pacientes acima de 65 anos.

Em um estudo duplo-cego⁹¹, multicêntrico com valproato em pacientes idosos com demência⁹² (idade média=83 anos de idade), as doses foram aumentadas em 125 mg/dia para uma dose alvo de 20 mg/kg/dia. Uma proporção significativamente mais alta de pacientes que receberam valproato apresentou sonolência, comparados ao placebo⁵ e embora não estatisticamente significante, houve maior proporção de pacientes com desidratação⁹³. Descontinuações devidas à sonolência foram também significativamente mais altas do que com placebo⁵. Em alguns pacientes com sonolência (aproximadamente a metade), houve consumo nutricional reduzido associado e perda de peso. Houve uma tendência dos pacientes que apresentaram esses eventos de ter menor concentração basal de albumina²⁴, menor depuração de valproato e maior ureia³¹ sanguínea.

Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação⁹³, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva. A dose inicial deverá ser reduzida nestes pacientes e reduções de dosagem ou descontinuação deverão ser consideradas para pacientes¹ com sonolência excessiva.

Uso pediátrico: a experiência indicou que crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de hepatotoxicidade⁴⁶ fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos. Neste grupo de pacientes, o divalproato de sódio deverá ser usado como agente único, com extrema cautela, devendo-se avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento. Acima de dois anos, experiência em epilepsia³ indicou que a incidência⁴ de hepatotoxicidade⁴⁶ fatal diminui consideravelmente em grupo de pacientes progressivamente mais velhos. Crianças jovens, especialmente aquelas que estejam recebendo medicamentos indutores de enzimas, irão requerer doses de manutenção maiores para alcançar as concentrações de ácido valproico não ligado e total desejados. A variabilidade das frações livres limita a utilidade clínica de monitorização das concentrações totais plasmáticas de ácido valproico. A interpretação das concentrações de ácido valproico em crianças deverá levar em consideração os fatores que afetam o metabolismo¹⁸ hepático e ligação às proteínas¹³. A segurança e a eficácia do divalproato de sódio para o tratamento de mania aguda não foram estudadas em indivíduos abaixo de 18 anos de idade, bem como também não foram avaliadas para a profilaxia da enxaqueca³³ em indivíduos abaixo de 16 anos de idade. A toxicologia básica e as manifestações patológicas do valproato de sódio em ratos no período neonatal (quatro dias de vida) e juvenil (14 dias de vida) são semelhantes àquelas observadas em ratos adultos jovens. Entretanto, foram observados achados adicionais, incluindo alterações renais em ratos juvenis e alterações renais e displasia⁹⁴ retiniana em ratos recém-nascidos. Esses achados ocorreram com a dose de 240 mg/kg/dia, uma dose aproximadamente equivalente à dose diária máxima recomendada em humanos na base de mg/m2. Eles não foram encontrados com a dose de 90 mg/kg, ou 40% da dose diária máxima humana na base de mg/m2.

Mulheres com potencial para engravidar: Devido ao risco para o feto⁹⁵ de malformação⁹⁶ congênita⁹⁷ maior (incluindo defeito no tubo neural⁹⁸), o ácido valproico deve ser considerado para mulheres com potencial para engravidar somente depois que os riscos forem discutidos extensamente com a paciente e pesados com os benefícios potenciais do tratamento.

Isto é especialmente importante quando o uso de ácido valproico é considerado para condições não associadas geralmente com dano permanente ou morte (por exemplo, migrânea⁶¹).

Mulheres com potencial para engravidar devem usar contraceptivos efetivos enquanto usam ácido valproico.

Uso durante a gravidez⁹⁹ e lactação¹⁰⁰: Como o ácido valproico tem sido associado com certos tipos de defeitos no nascimento, pacientes mulheres em idade fértil devem ser alertadas dos riscos associados ao uso de ácido valproico durante a gravidez⁹⁹. O ácido valproico é contraindicado durante a gravidez⁹⁹ para mulheres tratadas para profilaxia de migrânea⁶¹.

Mulheres que sofrem de epilepsia³ ou desordem bipolar que estão grávidas ou que planejam engravidar não devem ser tratadas com ácido valproico a não ser que outros tratamentos tenham falhado no controle adequado dos sintomas⁴⁹ ou são de outra forma, inaceitáveis. Nessas mulheres, o benefício do tratamento com ácido valproico durante a gravidez⁹⁹ pode superar os riscos.

Medicamentos antiepilépticos não devem ser descontinuados bruscamente em pacientes nos quais o medicamento é administrado para impedir convulsões maiores, pois existe grande possibilidade de desencadeamento de estado de mal epiléptico com hipóxia¹⁰¹ contínua e risco à vida. Em casos individuais nas quais a severidade e frequência das convulsões são tais que a retirada do medicamento não representa uma séria ameaça para o paciente, a descontinuação da droga pode ser considerada antes e durante a gravidez⁹⁹. No entanto, não se pode dizer com segurança que mesmo pequenas convulsões não apresentam alguns riscos para o desenvolvimento do embrião ou feto⁹⁵.

Risco associado ao ácido valproico

Humanos: relatos publicados e não publicados indicaram que o ácido valproico pode produzir efeitos teratogênicos¹⁰², tais como defeitos no tubo neural⁹⁸ (exemplo, espinha bífida¹⁰³) nos fetos de mulheres tomando o medicamento durante a gravidez⁹⁹. Há dados que sugerem uma incidência⁴ aumentada de malformações¹⁰⁴ congênitas⁵⁴ associadas com o uso do ácido valproico durante a gravidez⁹⁹, quando comparada com algumas outras drogas antiepilépticas. Consequentemente, o ácido valproico deve ser considerado para mulheres com potencial para engravidar somente depois que os riscos forem discutidos extensamente com a paciente e pesados de encontro aos benefícios potenciais do tratamento.

Há múltiplos relatos na literatura clínica que indicam que o uso de medicamentos anticonvulsivantes em geral, durante a gravidez⁹⁹, resulta em um aumento da incidência⁴ de defeitos congênitos¹⁰⁵ no feto⁹⁵. Portanto, os anticonvulsivantes só devem ser administrados a mulheres com potencial para engravidar se demonstrarem claramente serem essenciais no tratamento de suas crises convulsivas. Os dados descritos abaixo foram obtidos quase que exclusivamente de mulheres que receberam valproato para tratar a epilepsia³. A incidência⁴ de defeitos no tubo neural⁹⁸ no feto⁹⁵ pode ser aumentada em gestantes que receberem valproato durante o primeiro trimestre da gravidez⁹⁹. Centros de controle de doenças (CDC) dos Estados Unidos estimaram em aproximadamente 1 a 2% o risco de crianças nascidas de mulheres expostas ao ácido valproico apresentarem espinha bífida¹⁰³.

Outras anomalias congênitas⁵⁴ (defeitos craniofaciais, malformações¹⁰⁴ cardiovasculares, hipospadias e anormalidades envolvendo vários sistemas corporais), compatíveis ou incompatíveis com a vida, foram relatadas. Dados de uma meta-análise (incluindo relatos e estudos de coorte¹⁰⁶) mostraram um aumento da incidência⁴ de más-formações em crianças nascidas de mães expostas à monoterapia com valproato durante a gravidez⁹⁹. Os dados disponíveis indicam que este efeito é dose-dependente.

O ácido valproico pode causar decréscimo no QI¹⁰⁷ após exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. Estudos epidemiológicos publicados têm indicado que crianças expostas à valproato em ambiente intrauterino têm pontuações menores no teste cognitivo¹⁰⁸ do que crianças expostas em ambiente intrauterino a outro antiepiléptico ou não exposto a antiepilético. Um estudo de coorte¹⁰⁹ prospectivo¹¹⁰ realizado nos Estados Unidos e Reino Unido com crianças de 6 anos de idade mostrou que a exposição fetal ao valproato tem relação dose-dependentes com capacidades cognitivas reduzidas comparados a outros antiepiléptico em monoterapia. Houve relatos de atraso de desenvolvimento, autismo e/ou transtornos do espectro do autismo nos filhos das mulheres expostas ao ácido valproico durante a gravidez⁹⁹.

A exposição intrauterina ao valproato foi associada à atrofia⁷⁵ cerebral com variados níveis/manifestações do comprometimento neurológico, incluindo retardo do desenvolvimento e prejuízo psicomotor⁷⁷ (ver “9. REAÇÕES ADVERSAS” e “5. ADVERTÊNCIA E PRECAUÇÕES”).

Animais: estudos em animais demonstram teratogenicidade induzida por valproato. Foi observado em camundongos, ratos, coelhos e macacos, frequências aumentadas de malformações¹⁰⁴, bem como de atraso do crescimento intrauterino e óbito⁶⁵, após exposição pré-natal ao valproato. Malformações¹⁰⁴ do sistema esquelético¹¹¹ são as anomalias estruturais mais comumente produzidas em animais de experimentação, mas os defeitos do fechamento do tubo neural⁹⁸ foram observados em camundongos expostos a concentrações de valproato no plasma¹⁷ materno acima de 230 mcg/mL (2,3 vezes maior que o limite superior de doses recomendadas a humanos) durante períodos suscetíveis de desenvolvimento embrionário. A administração de uma dose oral de 200 mg/kg/dia ou mais (50% da dose diária máxima humana, ou maior na base de mg/m 2) a ratas prenhas durante a organogênese produziu malformações¹⁰⁴ (esqueleto¹¹², coração¹¹³ e urogenitais) e atraso no crescimento das crias. Essas doses resultaram em níveis plasmáticos de picos maternos de aproximadamente 340 mcg/mL ou mais (3,4 vezes o limite superior da variação terapêutica¹¹⁴ em humanos, ou mais). Nas crias de ratas recebendo dose de 200 mg/kg/dia durante quase toda a gravidez⁹⁹, foram relatadas alterações do comportamento. Uma dose oral de 350 mg/kg/dia (duas vezes a dose diária máxima humana na base de mg/m2) produziu malformações¹⁰⁴ no esqueleto¹¹² e vísceras em coelhos expostos durante a organogênese. Após administração de uma dose oral de 200 mg/kg/dia (igual à dose diária máxima humana na base de mg/m2) durante a organogênese, foram observadas malformações¹⁰⁴ esqueléticas, atraso do crescimento e óbito⁶⁵, em macacos rhesus. Esta dose resultou em níveis plasmáticos maternos de pico de aproximadamente 280 mcg/mL (2,8 vezes maior que o limite superior da variação terapêutica¹¹⁴ humana).

Riscos para neonatos²¹: grávidas recebendo valproato podem desenvolver anormalidades de coagulação³⁵, incluindo trombocitopenia³⁴, hipofibrinogenemia e/ou diminuição dos fatores de coagulação³⁵, que pode resultar em complicações hemorrágicas¹¹⁵ no neonato¹¹⁶ incluindo morte. Os parâmetros de coagulação³⁵ deverão ser monitorizados cuidadosamente.

Insuficiência hepática⁴⁷ resultando em morte de um recém-nascido e de um lactente¹¹⁷ foram relatadas após o uso de valproato durante a gravidez⁹⁹.

Houve relatos de hipoglicemia¹¹⁸ em neonatos²¹ cujas mães receberam valproato durante a gestação.

Casos de hipotireoidismo¹¹⁹ foram reportados em neonatos²¹ cujas mães receberam valproato durante a gestação.

A síndrome³⁰ de abstinência (como, em particular, agitação, irritabilidade, hiperexcitabilidade, inquietação motora, hipercinesia¹²⁰, distúrbios de tonicidade, tremores, convulsões e desordens alimentares) podem ocorrer em neonatos²¹ cujas mães tomaram valproato durante o último trimestre de gestação.

Testes para detectar defeitos do tubo neural⁹⁸ e outros usando procedimentos atualmente aceitos deverão ser considerados como parte da rotina pré-natal em mulheres em idade fértil recebendo valproato.

Lactação¹⁰⁰: o valproato é excretado no leite materno. As concentrações no leite materno foram relatadas como sendo de 1% a 10% das concentrações séricas. Não se sabe qual efeito isto teria sobre um bebê lactente¹²¹. Deve-se levar em consideração a interrupção da amamentação¹²² quando o divalproato de sódio for administrado a uma mulher lactante¹²³.

Categoria de risco: D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁹⁹.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: como o divalproato de sódio pode produzir depressão no sistema nervoso central¹²⁴ (SNC¹⁶), especialmente quando combinado com outro depressor do SNC¹⁶ (por exemplo: álcool), pacientes devem ser aconselhados a não se ocupar de atividades perigosas, como dirigir automóveis ou operar maquinário perigoso, até que se saiba se o paciente não teve sonolência com o uso da droga.

- 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Efeitos de medicamentos coadministrados na depuração do valproato

Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas hepáticas⁷¹, particularmente aqueles que elevam os níveis das glicuroniltransferases (tais como ritonavir), podem aumentar a depuração de valproato. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração de valproato. Assim, pacientes em monoterapia geralmente apresentarão meias-vidas maiores e concentrações mais altas do que pacientes recebendo politerapia com medicamentos antiepilépticos. Em contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do citocromo P450, como por exemplo os antidepressivos, deverão ter pouco efeito sobre a depuração do valproato, porque a oxidação mediada por microssomos do citocromo P450 é uma via metabólica secundária relativamente não importante, comparada à glicuronidação e beta-oxidação. Devido a essas alterações na depuração de valproato, a monitorização de suas concentrações e de medicamentos concomitantes deverá ser intensificada sempre que medicamentos indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados. A lista seguinte fornece informações sobre o potencial ou a influência de uma série de medicamentos comumente prescritos sobre a farmacocinética do valproato até o momento reportados.

Medicamentos com importante potencial de interação

ácido acetilsalicílico: um estudo envolvendo a coadministração de ácido acetilsalicílico em doses antipiréticas (11 a 16 mg/kg) a pacientes pediátricos (n=6) revelou um decréscimo na proteína ligada e uma inibição do metabolismo¹⁸ do valproato. A fração livre de valproato aumenta quatro vezes na presença de ácido acetilsalicílico, quando comparada com o valproato, administrado como monoterapia. A via da β-oxidação consistindo de 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico, e 3-ceto ácido valproico foi diminuída de 25% do total de metabólitos¹²⁵ excretados quando o valproato foi administrado sozinho, para 8,3% quando na presença de ácido acetilsalicílico. Cuidados devem ser observados se valproato e ácido acetilsalicílico forem administrados concomitantemente.

antibióticos carbapenêmicos: uma redução clínica significante na concentração sérica de ácido valproico foi relatada em pacientes recebendo antibióticos carbapenêmicos (ex. ertapenem, imipenem e meropenem) e pode resultar na perda de controle das crises. O mecanismo desta interação ainda não é bem compreendido. As concentrações séricas de ácido valproico devem ser monitoradas frequentemente após o início da terapia carbapenêmica. Terapias antibacterianas ou anticonvulsivantes alternativas devem ser consideradas, caso a concentração sérica de ácido valproico caia significativamente ou haja piora no controle das crises (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Interações com antibióticos carbapenêmicos”).

felbamato: um estudo envolvendo a coadministração de 1200 mg/dia de felbamato com valproato em pacientes com epilepsia³ (n=10) revelou um aumento no pico de concentração média de valproato de 35% (de 86 a 115 mcg/mL) comparado com a administração isolada de valproato. O aumento da dose de felbamato para 2400 mg/dia aumentou o pico de concentração média do valproato para 133 mcg/mL (aumento adicional de 16%). Uma diminuição na dosagem de valproato pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada.

rifampicina: um estudo de coadministração de dose única de valproato (7 mg/kg), 36 horas após uso diário de rifampicina (600 mg) por cinco noites consecutivas, revelou aumento de 40% na depuração de valproato oral. Neste caso, a dose de valproato deve ser ajustada, quando necessário.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância clínica

antiácidos¹²⁶: um estudo envolvendo a coadministração de 500 mg de valproato com antiácidos¹²⁶ comumente usados (ex: hidróxidos de magnésio e alumínio em doses de 160 mEq) não revelou efeito na extensão da absorção do valproato.

clorpromazina: um estudo envolvendo a administração de 100 a 300 mg/dia de clorpromazina a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) revelou um aumento de 15% dos níveis plasmáticos do valproato.

haloperidol: um estudo envolvendo a administração de 6 a 10 mg/dia de haloperidol a pacientes esquizofrênicos já recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) não revelou alterações significativas nos níveis plasmáticos mais baixos de valproato.

cimetidina e ranitidina: não alteram a depuração do valproato.

Efeitos do valproato em outros medicamentos

O valproato é um fraco inibidor de algumas isoenzimas do sistema citocromo P450, epoxidrase e glucuroniltransferase. A lista seguinte fornece informações a respeito da potencial influência do valproato sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de medicamentos mais comumente prescritos. Esta lista não é definitiva uma vez que novas interações são continuamente relatadas.

Medicamentos com importante potencial de interação

amitriptilina/nortriptilina: a administração de uma dose única oral de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntários sadios (10 homens e 5 mulheres) que receberam valproato (500 mg duas vezes ao dia), resultou numa diminuição de 21% na depuração plasmática da amitriptilina e de 34% na depuração total da nortriptilina. Há relatos raros de uso concomitante do valproato e da amitriptilina que resultaram em aumento do nível da amitriptilina. O uso concomitante de valproato e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade⁸⁸. A monitoração dos níveis de amitriptilina deve ser considerada para pacientes¹ recebendo valproato concomitantemente com amitriptilina. Deve-se considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.

carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): os níveis séricos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na coadministração de valproato e CBZ em pacientes epilépticos.

clonazepam: o uso concomitante de ácido valproico e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.

diazepam: o valproato desloca o diazepam de seus locais de ligação à albumina²⁴ plasmática e inibe seu metabolismo¹⁸. A coadministração de valproato (1500 mg diariamente) aumentou a fração livre de diazepam (10 mg) em 90% em voluntários sadios (n=6). A depuração plasmática e o volume de distribuição do diazepam livre foram reduzidos em 25% e 20%, respectivamente, na presença de valproato. A meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de valproato.

etossuximida: o valproato inibe o metabolismo¹⁸ de etossuximida. A administração de uma dose única de etossuximida de 500 mg com valproato (800 a 1600 mg/dia) a voluntários sadios, foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15% na sua depuração total quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia. Pacientes recebendo valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com outros anticonvulsivantes, devem ser monitorados em relação às alterações das concentrações séricas de ambas as substâncias.

lamotrigina: em um estudo envolvendo dez voluntários sadios, a meia-vida de eliminação da lamotrigina no estado de equilíbrio aumentou de 26 para 70 horas quando administrada em conjunto com valproato (aumento de 165%). Portanto, a dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos. Reações graves de pele¹²⁷ (como síndrome de Stevens-Johnson¹²⁸ e necrólise epidérmica tóxica¹²⁹) foram relatadas com o uso concomitante de lamotrigina e valproato. Verificar a bula de lamotrigina para obter informações sobre a dosagem de lamotrigina em casos de administração concomitante com valproato.

fenobarbital: o valproato inibe o metabolismo¹⁸ do fenobarbital. A coadministração de valproato (250 mg duas vezes ao dia por 14 dias) com fenobarbital a indivíduos normais (n=6) resultou num aumento de 50% na meia-vida e numa redução de 30% na depuração plasmática do fenobarbital (dose única 60 mg). A fração da dose de fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presença de valproato. Há evidências de depressão grave do SNC¹⁶, com ou sem elevações significativas das concentrações séricas de barbiturato ou de valproato. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade⁸⁸ neurológica. Se possível, as concentrações séricas de barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá ser reduzida, quando necessário.

primidona: é metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar envolvida em interação semelhante à do valproato com fenobarbital.

fenitoína: o valproato desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina²⁴ plasmática e inibe seu metabolismo¹⁸ hepático. A coadministração de valproato (400 mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em voluntários sadios (n=7), foi associada com aumento de 60% na fração livre de fenitoína. A depuração plasmática total e o volume aparente de distribuição da fenitoína aumentaram em 30% na presença de valproato. Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de valproato e fenitoína em pacientes com epilepsia³. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.

tolbutamida: em experimentos “in vitro”, a fração livre de tolbutamida foi aumentada de 20% para 50% quando adicionada em amostras plasmáticas de pacientes tratados com valproato. A relevância clínica desse fato é desconhecida.

topiramato: administração concomitante do ácido valproico e do topiramato foi associada com hiperamonemia, com ou sem encefalopatia⁵⁵ (ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Distúrbios do Ciclo da Ureia³¹ e Hiperamonemia e Encefalopatia⁵⁵ associada ao uso concomitante de topiramato”). A administração concomitante de topiramato com ácido valproico também foi associada com hipotermia⁷³ em pacientes que já haviam tolerado cada medicamento sozinho. O nível sanguíneo de amônia deve ser mensurado em pacientes com relatado início de hipotermia⁷³ (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hipotermia⁷³ e Hiperamonemia”).

varfarina: em um estudo “in vitro”, o valproato aumentou a fração não ligada de varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica¹¹⁴ deste achado é desconhecida; entretanto, testes para monitorização de coagulação³⁵ deverão ser realizados se o tratamento com divalproato de sódio for instituído em pacientes tomando anticoagulantes¹³⁰.

zidovudina: em 6 pacientes soropositivos para HIV⁴⁴, a depuração da zidovudina (100 mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% após a administração de valproato (250 ou 500 mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina ficou inalterada.

quetiapina: a co-administração de valproato e quetiapina pode aumentar o risco de neutropenia⁸¹/leucopenia¹³¹.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância clínica

paracetamol: o valproato não apresentou nenhum efeito nos parâmetros farmacocinéticos do paracetamol quando administrado concomitantemente à três pacientes com epilepsia³.

clozapina: em pacientes psicóticos (n=11), não foram observadas interações quando o valproato foi administrado concomitantemente com clozapina.

lítio: a co-administração de valproato (500 mg duas vezes ao dia) e lítio (300 mg três vezes ao dia) a voluntários sadios do sexo masculino (n=16) não apresentou efeitos no estado de equilíbrio cinético do lítio.

lorazepam: a administração de lorazepam (1 mg, uma vez ao dia) concomitante com valproato (500 mg , duas vezes ao dia) em voluntários homens sadios (n=9) foi acompanhada por uma diminuição de 17% na depuração plasmática do lorazepam.

olanzapina: administração de dose única de olanzapina a 10 voluntários saudáveis com divalproato de sódio em comprimidos revestidos de liberação prolongada (1000 mg quatro vezes ao dia) não produziu alterações na Cmáx e na meia-vida de eliminação de olanzapina. Entretanto, a ASC de olanzapina se apresentou 35% menor na presença de divalproato de sódio em comprimidos revestidos de liberação prolongada. A relevância clínica destas observações é desconhecida.

contraceptivos orais esteroidais: a administração de uma dose única de etinilestradiol (50 mcg) e levonorgestrel (250 mcg) em 6 mulheres em tratamento com valproato (200 mg, duas vezes ao dia) por 2 meses, não revelou qualquer interação farmacocinética.