POSOLOGIA E MODO DE USAR DEPACON
DEPACON (valproato de sódio) é indicado somente para uso intravenoso.
Medicamentos para uso parenteral devem ser inspecionados visualmente antes da administração, para substâncias particuladas ou alterações de coloração, sempre que a solução e o frasco permitirem.
DEPACON deve ser diluído em 50 mL das seguintes soluções compatíveis: dextrose1 5%, cloreto de sódio 0,9%, Ringer lactato2.
A concentração do medicamento preparado equivale a 100 mg de ácido valproico por mL e o volume final do medicamento preparado é 55 mL.
Orientações gerais para administração: DEPACON deve ser administrado através de infusão em 60 minutos (não mais do que 20 mg/min) com a mesma frequência das formulações orais; entretanto, a monitoração das concentrações plasmáticas e ajustes de doses podem ser necessários.
A rápida infusão de valproato de sódio injetável está relacionada a um aumento na incidência3 de reações adversas. Tempos de infusão menores que 60 minutos ou razões de infusão maiores que 20 mg/min não foram estudadas em pacientes com epilepsia4.
Deve ser diluído com no mínimo 50 mL de diluente compatível. Qualquer porção não utilizada do frasco deve ser descartada.
Posologia
DEPACON é indicado como monoterapia e tratamento adjuvante de crises parciais complexas em adultos e pacientes pediátricos maiores de dez anos e em crises tipo ausência simples e complexa.
O uso de valproato de sódio injetável por mais de 14 dias não foi avaliado; portanto, os pacientes devem mudar para apresentações orais de valproato assim que seja clinicamente possível.
Tratamento inicial com valproato
As seguintes recomendações de dosagens foram obtidas a partir de estudos utilizando divalproato de sódio oral.
Crises parciais complexas (CPC)
Para adultos e crianças com 10 anos ou mais.
Normalmente, a resposta clínica ideal é atingida com doses diárias abaixo de 60 mg/kg/dia. A dose inicial recomendada na monoterapia, conversão para monoterapia ou dose a ser acrescentada no tratamento adjuvante é de 10 a 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada em 5 a 10 mg/kg/semana, até que se obtenha o controle das convulsões. Se não for atingida resposta clínica satisfatória, deve-se medir os níveis plasmáticos para se determinar se eles estão ou não dentro da variação terapêutica5 aceitável (50 a 100 mcg/mL). A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia, não havendo dados referentes à segurança do uso de doses acima desse limite.
Monoterapia (tratamento inicial)
O valproato de sódio não foi estudado sistematicamente como tratamento inicial. A probabilidade de ocorrer trombocitopenia6 aumenta significativamente com concentração plasmática total de valproato acima de 110 mcg/mL em mulheres e 135 mcg/mL em homens. O benefício de melhor controle das crises com doses mais elevadas deve ser avaliado em relação à possibilidade de maior incidência3 de reações adversas.
Conversão para monoterapia
A dose do medicamento antiepiléptico usado concomitantemente, comumente pode ser reduzida em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada quando se começa o tratamento com valproato de sódio, ou adiada em uma ou duas semanas se existir preocupação com a possibilidade de ocorrerem convulsões com a redução. A velocidade e a duração da retirada do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser altamente variável e os pacientes devem ser monitorados durante este período quanto ao aumento da frequência de crises.
Tratamento adjuvante
Se a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser administrada de forma fracionada.
Em um estudo de tratamento adjuvante de crises parciais complexas, no qual os pacientes estavam recebendo carbamazepina ou fenitoína além do divalproato sódico, não foi necessário ajuste das doses de carbamazepina ou de fenitoína. Entretanto, considerando que o valproato pode interagir com essas substâncias ou outros antiepilépticos comumente administrados, bem como com outros medicamentos (ver “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”), recomenda-se determinar periodicamente a concentração plasmática dos antiepilépticos concomitantes durante a fase inicial do tratamento.
Crises do tipo ausência simples e complexa
A dose inicial recomendada é de 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada em intervalos semanais, em 5 a 10 mg/kg/dia, até que as convulsões sejam controladas ou até que o aparecimento de efeitos colaterais7 impeça outros aumentos. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia. Se a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser administrada de forma fracionada.
Não foi estabelecida uma boa correlação entre a dose diária, concentrações séricas e efeito terapêutico. Entretanto, as concentrações séricas terapêuticas do valproato para a maioria dos pacientes com crise tipo ausência devem variar de 50 a 100 mcg/mL. Alguns pacientes podem ser controlados com concentrações séricas mais baixas ou mais elevadas.
Como a dose do valproato de sódio é titulada para cima, as concentrações sanguíneas do fenobarbital e/ou fenitoína podem ser afetadas (ver “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).
Medicamentos antiepilépticos não devem ser descontinuados bruscamente em pacientes nos quais o medicamento é administrado para impedir convulsões maiores, pois existe grande possibilidade de desencadeamento de estado epiléptico com hipóxia8 contínua e risco à vida.
Substituição de terapia
Quando se substituir tratamentos orais com valproato por valproato de sódio injetável, a dose diária total deve ser equivalente à dose diária total da medicação com valproato oral e deve ser administrada através de infusão em 60 minutos (não mais do que 20 mg/min) com a mesma frequência das formulações orais; entretanto, a monitoração das concentrações plasmáticas e ajustes de doses podem ser necessários. Pacientes recebendo doses próximas às doses máximas recomendadas (60 mg/kg/dia), particularmente aqueles que não estejam recebendo medicamentos indutores de enzimas devem ser monitorados mais atentamente. Se a dose total diária exceder a 250 mg, ela deve ser administrada em doses divididas. No entanto, a equivalência mostrada entre valproato de sódio injetável e produtos orais de valproato (divalproato de sódio) no estado de equilíbrio foi somente avaliada em regimes de intervalos de 6 horas. Portanto, não se sabe se os níveis de valproato de sódio injetável administrado menos frequentemente (duas ou três vezes por dia) caem abaixo dos obtidos com as formulações orais de valproato, dados da mesma forma. Por essa razão, quando o valproato de sódio injetável for administrado duas ou três vezes ao dia, pode ser necessária à monitoração cuidadosa dos níveis plasmáticos.
Recomendações gerais
Pacientes idosos: devido ao decréscimo da eliminação do valproato livre e de uma possível maior sensibilidade à sonolência, a dose inicial deve ser reduzida. A dose deve ser aumentada mais lentamente e com monitoração regular da ingestão nutricional e de líquidos, desidratação9, sonolência e outros eventos adversos. A redução da dosagem ou descontinuação do medicamento deve ser considerada em pacientes com ingestão de alimentos e líquidos diminuída e em pacientes com sonolência excessiva. A dose terapêutica5 final deve ser atingida baseada na tolerabilidade e resposta clínica (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
- 9. REAÇÕES ADVERSAS
Os eventos adversos resultantes do uso de DEPACON incluem todos aqueles associados ao uso da forma oral de valproato. A seguir, há relatos específicos do uso de valproato de sódio injetável. Valproato de sódio injetável foi geralmente bem tolerado em ensaios clínicos10 envolvendo 111 homens adultos sadios e 352 pacientes epilépticos submetidos a doses de 125 a 6000mg (dose total diária).
Um total de 2% dos pacientes descontinuou o tratamento com valproato de sódio injetável devido a reações adversas. Os eventos adversos mais comuns que levaram à descontinuação do tratamento foram dois casos de náuseas11/vômitos12 e amilase elevada. Outros efeitos adversos que levaram à descontinuação foram: alucinação13, pneumonia14, cefaleia15, reação no local de injeção16 e modo de andar anormal. Vertigem17 e dor no local de injeção16 foram observados mais frequentemente a uma taxa de infusão de 100 mg/min do que em taxas de até 33 mg/min. Em uma taxa de 200 mg/min, vertigem17 e alteração de paladar18 ocorreram mais frequentemente do que em uma taxa de 100 mg/min. A taxa de infusão máxima estudada foi de 200 mg/min.
Os efeitos adversos reportados por pelo menos 0,5% dos indivíduos/pacientes nos ensaios clínicos10 com valproato de sódio injetável estão descritos na Tabela 3.
Epilepsia4
Crises parciais complexas
Com base em um ensaio placebo19-controlado de terapia adjuvante para o tratamento de crises parciais complexas, o divalproato de sódio foi geralmente bem tolerado, sendo que a maioria dos eventos adversos foram considerados leves a moderados. A intolerância foi a principal razão para a descontinuação nos pacientes tratados com divalproato de sódio (6%), em relação aos pacientes tratados com placebo19 (1%).
Na Tabela 4 são apresentadas as reações adversas relatadas por ≥ 5 % dos pacientes tratados com divalproato de sódio como terapia adjuvante para crises parciais complexas, com incidência3 maior do que no grupo placebo19.
Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos.
A Tabela 5 lista os eventos adversos ocorridos durante o tratamento emergencial reportados por ≥ 5% dos pacientes que ingeriram altas doses de divalproato de sódio, e para aqueles eventos adversos que ocorreram em maior proporção do que no grupo de baixa dose, em um estudo controlado de divalproato de sódio como monoterapia para crises parciais complexas.
Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao divalproato de sódio somente ou à combinação deste com outros medicamentos antiepilépticos.
Os seguintes eventos adversos foram reportados por mais do que 1%, mas menos que 5% dos 358 pacientes tratados com divalproato de sódio nos estudos controlados para crises parciais complexas:
Gerais: dor nas costas20, dor no peito21 e mal estar.
Cardiovasculares: taquicardia22, hipertensão23 e palpitação24.
Gastrointestinais: aumento do apetite, flatulência, hematêmese25, eructação26, pancreatite27 e abcesso periodontal28.
Hematológicas: petéquia29.
Metabólicas/Nutricionais: AST e ALT aumentadas.
Musculoesqueléticas: mialgia30, contração muscular, artralgia31, cãibra na perna e miastenia32.
Neurológicas/Psiquiátricas: ansiedade, confusão, alteração na marcha, parestesia33, hipertonia34, incoordenação, alteração nos sonhos e transtorno de personalidade.
Respiratórias: sinusite35, tosse aumentada, pneumonia14 e epistaxe36.
Dermatológicas: rash37 cutâneo38, prurido39 e pele40 seca.
Sensoriais: alteração no paladar18, na visão41 e audição, surdez e otite média42.
Urogenitais: incontinência urinária43, vaginite44, dismenorreia45, amenorreia46 e poliúria47.
Outras Populações de Pacientes
Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem de valproato em estudos clínicos sobre o tratamento de epilepsia4, ou em relatos espontâneos e de outras fontes, são listados a seguir:
Gastrointestinais: os efeitos colaterais7 mais frequentemente relatados no início do tratamento são náusea48, vômito49 e indigestão. São efeitos usualmente transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento. Diarreia50, dor abdominal e constipação51 e distúrbios gengivais (principalmente hiperplasia52 gengival) foram relatados. Tanto anorexia53 com perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso também foram relatados. A administração de comprimidos revestidos de divalproato de sódio, de liberação entérica, pode resultar na redução dos eventos adversos gastrointestinais em alguns pacientes.
Neurológicas: foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento apenas com valproato de sódio; porém, esses são mais frequentes em pacientes recebendo terapias combinadas. A sedação54 geralmente diminui com a redução de outros medicamentos antiepilépticos administrados concomitantemente. Tremores (podem ser dose-relacionados), alucinações55, ataxia56, cefaleia15, nistagmo57, diplopia58, asterixis, escotomas59, disartria60, tontura61, confusão, hipoestesia62, vertigem17, incoordenação motora, comprometimento da memória, desordem cognitiva63 e parkinsonismo foram relatados com o uso do valproato. Raros casos de coma64 ocorreram em pacientes recebendo valproato isolado ou em combinação com fenobarbital. Em raros casos, encefalopatia65, com ou sem febre66 desenvolveu-se logo após a introdução da monoterapia com valproato, sem evidência de disfunção hepática67 ou níveis plasmáticos altos inadequados. Embora a recuperação tenha sido descrita após a suspensão do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia65 hiperamonêmica, particularmente em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia68 subjacente (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Distúrbios do Ciclo da Ureia68 e Hiperamonemia e Encefalopatia65 associada ao uso concomitante de topiramato e Hiperamonemia”).
Houve relatos pós-comercialização de atrofia69 (reversível e irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao uso de produtos que dissociam-se em íon70 valproato.Em alguns casos, porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas71 permanentes. Foram observados prejuízo psicomotor72 e atraso no desenvolvimento em crianças com atrofia69 cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intra uterino (ver “5. ADVERTÊNCIA E PRECAUÇÕES – Atrofia69 Cerebral/Cerebelar”).
Dermatológicas: perda temporária de cabelos, distúrbios relacionados aos cabelos (como alterações de cor, anormalidades na textura e no crescimento dos cabelos), erupções cutâneas73, fotossensibilidade, prurido39 generalizado, eritema multiforme74 e síndrome de Stevens-Johnson75. Casos raros de necrólise epidérmica tóxica76 foram relatados, incluindo um caso fatal num lactente77 de seis meses de idade recebendo valproato e vários outros medicamentos concomitantes. Um caso adicional de necrólise epidérmica tóxica76 resultante em óbito78 foi relatado num paciente com 35 anos de idade com AIDS, recebendo vários medicamentos concomitantes e com histórico de múltiplas reações cutâneas73 a medicamento. Reações cutâneas73 sérias foram relatadas com o uso concomitante de lamotrigina e valproato (ver “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – Lamotrigina”).
Psiquiátricas: observaram-se casos de instabilidade emocional, depressão, psicose79, agressividade, hiperatividade psicomotora80, hostilidade, agitação, distúrbio de atenção, comportamento anormal, desordem do aprendizado e deterioração do comportamento.
Musculoesqueléticas: fraqueza - foi verificado em estudos, relatos de diminuição de massa óssea, levando potencialmente a osteoporose81 e osteopenia, durante tratamento por longo período com medicações anticonvulsivantes, incluindo o valproato. Alguns estudos indicaram que o suplemento de cálcio e vitamina82 D pode ser benéfico à pacientes crônicos em terapia com valproato.
Hematológicas: trombocitopenia6 e inibição da fase secundária da agregação plaquetária (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Geral” e “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS – Varfarina”), que podem ser evidenciadas por alteração do tempo de sangramento, petéquias83, hematomas84, epistaxe36 e hemorragia85. Linfocitose relativa, macrocitose, hipofibrinogenemia, leucopenia86, eosinofilia87, anemia88 incluindo macrocítica com ou sem deficiência de folato, supressão da medula óssea89, pancitopenia90, anemia88 aplástica, agranulocitose91 e porfiria92 aguda intermitente93 foram observadas.
Hepáticas94: são frequentes pequenas elevações de transaminases (AST e ALT) e de DHL, que parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratório incluem também aumentos de bilirrubina95 sérica e alterações de outras provas de função hepática67. Tais resultados podem refletir hepatotoxicidade96 potencialmente grave (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hepatotoxicidade96”).
Endócrinas: menstruação97 irregular, amenorreia46 secundária, aumento das mamas98, galactorreia99 e tumefação100 da glândula parótida101.
Hiperandrogenismo (hirsutismo102, virilismo, acne103, padrão masculino de alopecia104, e/ou aumento no nível de andrógenos105).
Testes anormais da função da tireoide106, incluindo hipotireoidismo107 (ver “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Geral”). Existem raros relatos espontâneos de doença do ovário108 policístico. A relação causa e efeito não foi estabelecida.
Pancreáticas: foi relatada pancreatite27 aguda em pacientes recebendo valproato, incluindo raros casos fatais (ver “5. Advertências e Precauções – Pancreatite27”).
Metabólicas: hiperamonemia (ver “5. Advertências e Precauções – Hiperamonemia”), hiponatremia109 e secreção de HAD alterada. Existem raros relatos de síndrome110 de Fanconi ocorrendo principalmente em crianças. Diminuição das concentrações de carnitina também foi observada, embora a relevância clínica deste achado seja desconhecida. Hiperglicinemia (elevada concentração plasmática de glicina) foi associada à evolução fatal em um paciente com hiperglicinemia não cetótica preexistente.
Urogenitais: enurese111, insuficiência renal112, nefrite113 tubulo-intersticial114 e infecção115 do trato urinário116.
Sensoriais: perda auditiva, irreversível ou reversível, foi relatada; no entanto, a relação causa e efeito não foi determinada. Otalgia117 também foi relatada.
Neoplásicas118 benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos119): Síndrome110 mielodisplásica.
Respiratórias, torácicas e mediastinais: Efusão120 pleural.
Outras: reação alérgica121, anafilaxia122, edema123 de extremidades, lupus124 eritematoso125, rabdomiólise126, deficiência de biotina/biotinidase, dor nos ossos, tosse aumentada, pneumonia14, otite média42, bradicardia127, vasculite128 cutânea129, febre66 e hipotermia130.
Mania
Apesar da segurança e eficácia do ácido valpróico não terem sido avaliadas no tratamento de episódios maníacos associados com distúrbio bipolar, os seguintes eventos adversos não listados anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos pacientes em dois estudos clínicos placebo19-controlados com divalproato de sódio em comprimidos.
Gerais: calafrios131, dor na nuca e rigidez do pescoço132.
Cardiovasculares: hipotensão133, hipotensão133 postural e vasodilatação.
Gastrointestinais: incontinência fecal134, gastroenterite135 e glossite136.
Musculoesqueléticas: artrose137.
Neurológicas: agitação, reação catatônica, hipocinesia, reflexo aumentado, discinesia tardia138 e vertigem17.
Dermatológicas: furunculose, erupções maculopapulares e seborreia139.
Sensoriais: conjuntivite140, olho141 ressecado e dor ocular.
Urogenitais: disúria142.
Enxaqueca143
Apesar da segurança e eficácia do ácido valpróico não terem sido avaliadas na profilaxia de enxaqueca143, os seguintes eventos adversos não listados anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos pacientes em dois estudos clínicos placebo19-controlados com divalproato de sódio em comprimidos.
Gerais: edema123 facial.
Gastrointestinais: boca144 seca, estomatite145.
Urogenitais: cistite146, metrorragia147 e hemorragia vaginal148.
"Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/ hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal".
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