INDICAÇÕES DEPAKOTE SPRINKLE
Epilepsia1: DEPAKOTE SPRINKLE (divalproato de sódio) é destinado como monoterápico ou
como terapia adjuvante ao tratamento de pacientes com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises.
DEPAKOTE SPRINKLE também é destinado como monoterápico ou como terapia adjuvante no
tratamento de quadros de ausência simples e complexa.
Ausência simples é definida como breve obscurecimento sensorial ou perda de consciência, acompanhada de um certo número de descargas epilépticas generalizadas, sem outros sinais2
clínicos detectáveis. A ausência complexa é a expressão utilizada quando outros sinais2 também
estão presentes.
- 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Epilepsia1
Crises Parciais Complexas (CPC)
Os estudos descritos neste item foram conduzidos com divalproato de sódio oral.
A eficácia do divalproato de sódio na redução da incidência3 de crises parciais complexas (CPC) que ocorrem de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises, foi estabelecida em dois ensaios controlados usando divalproato de sódio comprimidos revestidos.
Em um estudo multiclínico, placebo4-controlado, empregado como terapia adjuvante, 144 pacientes que apresentaram oito ou mais CPCs durante oito semanas, por um período de oito semanas de monoterapia com doses de fenitoína ou carbamazepina suficientes para assegurar as concentrações plasmáticas no "intervalo terapêutico", foram randomizados para receber, em adição às suas medicações antiepiléticas originais, divalproato de sódio ou placebo4.
Pacientes foram escolhidos ao acaso para prosseguir os estudos para um total de 16 semanas. A Tabela 1 descreve os achados.
A Figura 1 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja porcentagem de redução das taxas de crises parciais complexas no início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y no estudo de tratamento adjuvante. Uma redução percentual positiva indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora.
Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um tratamento efetivo é deslocada para a esquerda da curva do placebo4. O resultado demonstrou que a proporção de
pacientes que atingiram um determinado nível de melhoria com divalproato de sódio foi consistentemente maior do que os pacientes que usaram placebo4. Por exemplo, 45% dos pacientes tratados com divalproato de sódio tiveram uma redução na taxa de CPCs maior ou igual a 50%, comparado a 23% de melhoria para os pacientes que usaram placebo4.
Figura 1
O segundo estudo avaliou a capacidade do divalproato de sódio em reduzir a incidência3 de CPCs como monoterapia antiepilética. O estudo comparou a incidência3 de CPCs entre os pacientes randomizados para receber altas ou baixas doses de tratamento. Os pacientes foram selecionados para participarem dos estudos somente se:
1) apresentassem duas ou mais CPCs por quarto semanas, durante um período de oito a doze
semanas de monoterapia com doses adequadas de antiepiléticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona); e
2) pacientes que passaram por uma transição de duas semanas bem sucedida para divalproato de sódio. Os pacientes foram então submetidos à ingestão das doses determinadas, com diminuição gradual da medicação antiepilética concomitante, por um período de 22 semanas. Porém, menos de 50% dos pacientes finalizaram os estudos. Nos pacientes convertidos à monoterapia com divalproato de sódio, a média total das concentrações de valproato durante a monoterapia foram de 71 e 123 mcg/ml para a dose baixa e dose alta, respectivamente. Tabela 2 apresenta os achados para todos os pacientes randomizados que passaram por pelo menos uma avaliação pós-randomização.
A Figura 2 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja porcentagem de redução nas taxas de crises parciais complexas no início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y do estudo monoterápico. Uma redução percentual positiva indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora. Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um tratamento mais efetivo é deslocada para a esquerda da curva que demonstra um tratamento menos efetivo. Os resultados mostraram que a redução na incidência3 de CPCs foi significantemente maior quando administrada altas doses de divalproato de sódio. Por exemplo, quando da alteração da monoterapia de carbamazepina, fenitoína, fenobarbital ou primidona para administração de doses elevadas de divalproato de sódio como monoterapia, 63% dos pacientes sofreram nenhuma alteração ou uma redução de taxas de epilepsia1 parcial complexa, em comparação com 54% dos pacientes que receberam doses mais baixas de divalproato de sódio.
Figura 2
Referências Bibliográficas: caso haja interesse em conhecer as referências bibliográficas e/ou
estudos clínicos disponíveis para este medicamento, por favor, entre em contato com nosso Serviço de Atendimento ao Consumidor Abbott Center através do telefone 0800 7031050.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
O divalproato de sódio é uma coordenação estável de valproato de sódio e ácido valproico em uma relação molar de 1:1 e formado durante a neutralização parcial do ácido valproico com 0,5
equivalente de hidróxido de sódio.
Farmacodinâmica
O divalproato de sódio é dissociado em íon5 valproato no trato gastrointestinal. O mecanismo pelo qual o valproato exerce seu efeito terapêutico não está bem estabelecido. Foi sugerido que sua atividade na epilepsia1 está relacionada ao aumento das concentrações cerebrais de ácido gamaaminobutírico (GABA6).
Farmacocinética
Absorção/biodisponibilidade: doses orais equivalentes dos produtos DEPAKOTE SPRINKLE
(divalproato de sódio) e DEPAKENE cápsulas (ácido valproico) liberam quantidades equivalentes de íon5 valproato sistemicamente. Embora a taxa de absorção do íon5 valproato possa variar de acordo com a formulação administrada (líquida, sólida ou SPRINKLE), condições de uso (isto é, jejum ou pós-prandial) e métodos de administração (o conteúdo da cápsula pode ser misturado nos alimentos ou a cápsula pode ser ingerida intacta), estas diferenças poderão ter uma menor importância clínica sob as condições do estado de equilíbrio alcançado no uso crônico7 no tratamento da epilepsia1. No entanto, é possível que as diferenças entre os vários produtos de valproato no Tmáx e Cmáx sejam importantes no início do tratamento. Por exemplo, em estudos de dose única, o efeito dos alimentos tem uma maior influência na taxa de absorção do comprimido (aumento em Tmáx de 4 para 8 horas) do que na absorção de cápsulas SPRINKLE (aumento em Tmáx de 3,3 para 4,8 horas). Enquanto a taxa de absorção no trato gastrointestinal e a flutuação das concentrações plasmáticas de valproato
variam com o regime de dose e forma farmacêutica, é improvável que a eficácia do valproato como anticonvulsivante de uso crônico7 seja afetada. Experiências empregando regimes de doses de uma a quatro vezes ao dia, assim como estudos de epilepsia1 utilizando primatas envolvendo taxas constantes de infusão, indicam que a biodisponibilidade sistêmica diária total (extensão de absorção) é o principal determinante do controle da crise e que as diferenças nas taxas de pico-vale plasmático entre as formulações de valproato não tem consequências conhecidas do ponto de vista clínico. A coadministração de produtos contendo valproato com alimentos e a substituição entre as várias formas farmacêuticas de divalproato de sódio e ácido valproico, provavelmente, não causam problemas clínicos no manejo de pacientes com epilepsia1. No entanto, algumas mudanças na dosagem, adição ou descontinuação de medicamentos concomitantes, devem ser habitualmente acompanhadas de uma rigorosa monitorização tanto das condições clínicas como das concentrações de valproato plasmático.
Distribuição:
Ligação às proteínas8: a ligação do valproato a proteínas8 plasmáticas é dependente da concentração e a fração livre aumenta de aproximadamente 10% com concentração de 40 mcg/ml para 18,5% com concentração de 130 mcg/ml. A ligação proteica do valproato é reduzida em idosos, em pacientes com doenças hepáticas9 crônicas, em pacientes com insuficiência renal10 e na presença de outros medicamentos (por exemplo, ácido acetilsalicílico). Por outro lado, o valproato pode deslocar algumas drogas ligadas às proteínas8 (por exemplo: fenitoína, carbamazepina, varfarina e tolbutamina).
Distribuição no SNC11: as concentrações de valproato no fluido cerebrospinal aproximam-se das
concentrações de valproato não ligado às proteínas8 no plasma12 (aproximadamente 10% da concentração total).
Metabolismo13: o valproato é metabolizado quase que totalmente pelo fígado14. Em pacientes adultos sob o regime de monoterapia, 30-50% de uma dose administrada aparece na urina15 como conjugado glicuronídeo. Beta-oxidação mitocondrial é outra via metabólica importante, contribuindo tipicamente para mais de 40% da dose. Usualmente, menos de 15-20% da dose é eliminada por outros mecanismos oxidativos. Menos de 3% de uma dose administrada é excretada de forma inalterada pela urina15. A relação entre dose e concentração total de valproato não é linear, a concentração não aumenta proporcionalmente com a dose, mas, aumenta numa extensão menor, devido às proteínas8 plasmáticas de ligação que se saturam. A cinética16 do fármaco17 não ligado é linear.
Eliminação: a eliminação do divalproato de sódio e de seus metabólitos18 ocorre principalmente na urina15, em uma menor quantidade nas fezes e no ar expirado. Uma pequena quantidade de medicamento não metabolizado é excretado na urina15. As médias da depuração plasmática e do
volume de distribuição para o valproato total são de 0,56 L/h/1,73 m2 e 11 L/1,73 m2 , respectivamente. As médias da depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato livre são de 4,6 L/h/1,73 m2 e 92 L/1,73 m2, respectivamente. A meia-vida para a monoterapia com valproato, varia de 9 a 16 horas após a administração oral de 250 a 1000 mg.
As estimativas citadas aplicam-se principalmente a pacientes que não estão recebendo medicamentos que afetam os sistemas de metabolização de enzimas hepáticas19. Por exemplo,
pacientes tomando medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) eliminarão o valproato mais rapidamente. Devido a essas alterações na depuração do valproato, a monitorização das concentrações dos antiepilépticos deverá ser mais rigorosa sempre que outro antiepiléptico for introduzido ou retirado.
Populações especiais
Neonatos20: crianças nos dois primeiros meses de vida tem uma marcada diminuição na capacidade de eliminação de valproato, quando comparadas com crianças mais velhas e adultos. Isto é um resultado da depuração reduzida (talvez devido ao desenvolvimento tardio de
glucuronosiltransferase e outros sistemas de enzimas envolvendo a eliminação do valproato), assim como o volume aumentado de distribuição (em parte devido à diminuição das proteínas8 de ligação plasmáticas). Em um estudo, a meia-vida plasmática em crianças abaixo de 10 dias, variou de 10 a 67 horas, enquanto que em crianças com idade acima de dois meses, a variação foi de 7 a 13 horas.
Crianças: pacientes pediátricos (entre 3 meses e 10 anos) tem depurações 50% mais altas em
relação aos adultos, expressas em peso (isto é, ml/min/kg). Acima dos 10 anos de idade, as crianças tem parâmetros farmacocinéticos que se aproximam dos adultos.
Idosos: pacientes idosos (entre 68 e 89 anos) tem uma capacidade diminuída de eliminação de
valproato quando comparada com adultos jovens (entre 22 a 26 anos). A depuração intrínseca é reduzida em 39%; a fração livre de valproato aumenta em 44%; portanto, a dosagem inicial deverá ser reduzida em idosos.
Gênero: não há diferenças no clearance da droga não ligada quando se ajusta a área de superfície corporal ente homens e mulheres (4,8 ± 0,17 e 4,7 ± 0,07 L/h/1,73m2 , respectivamente).
Etnia: os efeitos da etnia sobre a cinética16 do valproato não foram estudados.
Doenças hepáticas9: ver 4. CONTRAINDICAÇÕES e 5. ADVERTÊNCIAS E
PRECAUÇÕES Hepatoxicidade. Doenças hepáticas9 diminuem a capacidade de eliminação de valproato. Em um estudo, a depuração de valproato livre foi diminuída em 50% em sete pacientes com cirrose21 e em 16% em quatro pacientes com hepatite22 aguda, comparada com seis indivíduos saudáveis. Nesse estudo, a meia-vida do valproato foi aumentada de 12 para 18 horas. Doenças hepáticas9 estão também associadas ao decréscimo das concentrações de albumina23 e com grandes frações não-ligadas de valproato (aumento de 2 para 2,6 vezes). As concentrações totais, quando monitorizadas, podem apresentar valores incorretos, uma vez que as concentrações livres podem estar substancialmente elevadas nos pacientes com doença hepática24 enquanto que as concentrações totais podem parecer normais.
Doenças renais: uma pequena redução (27%) na depuração de valproato não ligado foi relatada em pacientes com insuficiência renal10 (depuração de creatinina25 < 10 ml/minuto); no entanto, a hemodiálise26 tipicamente reduz as concentrações de valproato em torno de 20%. Ajustes de doses não são necessários em pacientes com insuficiência renal10. A ligação proteica nestes pacientes está substancialmente reduzida; assim, as concentrações totais, quando monitoradas, podem apresentar valores incorretos.
Níveis plasmáticos e efeitos clínicos: a relação entre concentração plasmática e resposta clínica
não está totalmente esclarecida. Um fator contribuinte é que o valproato não apresenta uma ligação a proteínas8 plasmáticas linear, afetando a depuração do fármaco17. Então, o monitoramento do valproato sérico total não pode estabelecer um índice confiável das espécies bioativas de valproato.
Por exemplo, tendo em vista que a concentração de valproato é dependente das proteínas8 de
ligação plasmáticas, a fração livre aumenta de aproximadamente 10% em 40 mcg/ml para 18,5% em 130 mcg/ml. Frações livres maiores do que o esperado podem ocorrer em idosos, pacientes hiperlipidêmicos e em pacientes com doenças hepáticas9 e renais.
Epilepsia1: o intervalo terapêutico na epilepsia1 é comumente considerado entre 50 e 100 mcg/ml de valproato total, embora alguns pacientes possam ser controlados com menores ou maiores
concentrações plasmáticas.
- 4. CONTRAINDICAÇÕES
DEPAKOTE SPRINKLE (divalproato de sódio) é contraindicado para uso por pacientes
com:
Conhecida hipersensibilidade ao divalproato de sódio ou aos demais componentes da fórmula do produto;
Doença ou disfunção no fígado14 significativas;
Conhecida desordem na mitocôndria27 causada por mutação28 na DNA polimerase mitocondrial γ (POLG; ou seja, Síndrome29 de Alpers-Huttenlocher) e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir desordem relacionada à POLG;
Distúrbio do ciclo da ureia30 (DCU);
Doença do sangue31 conhecida como porfiria32.
DEPAKOTE SPRINKLE (divalproato de sódio) é contraindicado na profilaxia de crises de enxaqueca33 em mulheres grávidas e mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento.
A possibilidade de gravidez34 deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com DEPAKOTE SPRINKLE (divalproato de sódio).