POSOLOGIA E MODO DE USAR DEPAKOTE SPRINKLE
As cápsulas de DEPAKOTE SPRINKLE (divalproato de sódio) são administradas oralmente e
podem ser ingeridas inteiras ou administradas abrindo-se cuidadosamente a cápsula e espalhando todo o seu conteúdo em uma pequena porção de alimentos pastosos.
A mistura medicamento/alimento deverá ser imediatamente engolida (evitar mastigar) e não estocada para o uso. Cada cápsula apresenta um tamanho adequado para permitir a fácil abertura.
Epilepsia1
As cápsulas de DEPAKOTE SPRINKLE foram estudadas como monoterapia e como terapia adjuvante em crises parciais complexas em adultos e pacientes pediátricos acima de dez anos e em crises de ausência simples e complexas em adultos e adolescentes. Como a dosagem de divalproato de sódio é titulada de forma crescente, as concentrações de fenobarbital, carbamazepina e/ou fenitoína podem ser afetadas.
Os pacientes devem iniciar a terapia na monoterapia, conversão para monoterapia ou dose a ser acrescentada no tratamento adjuvante com 10 a 15 mg/kg/dia. A dose deve ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica ótima. De maneira geral, a resposta ótima é alcançada com doses menores que 60 mg/kg/dia.
Se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada, os níveis plasmáticos deverão ser medidos para avaliar se estão ou não dentro dos limites terapêuticos aceitáveis (50 a 100 mcg/ml). Não existem dados sobre a segurança do valproato para uso de doses maiores do que 60 mg/kg/dia.
Monoterapia (tratamento inicial): o divalproato de sódio não foi estudado sistematicamente
como tratamento inicial. A probabilidade de trombocitopenia2 aumenta significativamente para uma concentração plasmática de vale de valproato acima de 110 mcg/ml em mulheres e 135 mcg/ml em homens. O benefício da melhora do controle de crises com doses maiores deve ser avaliado em relação à possibilidade de uma maior incidência3 de reações adversas.
Conversão para monoterapia: Em casos de medicamentos antiepilépticos de uso concomitante
com divalproato de sódio, as dosagens desses podem ser reduzidas aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo do tratamento com divalproato de sódio, ou retardada por uma a duas semanas em casos onde exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser muito variável, e os pacientes devem ser rigorosamente monitorados durante este período com relação a aumento da frequência das convulsões.
Tratamento adjuvante: Se a dose diária exceder a 250 mg, ela deverá ser fracionada. Em um
estudo de terapia adjuvante para o tratamento de crises parciais complexas, pacientes receberam carbamazepina ou fenitoína em adição ao divalproato de sódio, Não foram necessários ajustes de dose para a carbamazepina e fenitoína. Uma vez que o valproato pode interagir tanto com medicamentos antiepilépticos como com outros medicamentos, recomenda-se durante a fase inicial do tratamento, a realização de determinações periódicas da concentração plasmática destes medicamentos concomitantes.
Na monoterapia, conversão para monoterapia e tratamento adjuvante, a resposta ótima é alcançada com doses abaixo de 60 mg/kg/dia. Se uma resposta clínica satisfatória não for alcançada, os níveis plasmáticos deverão ser medidos para avaliar se estão ou não dentro dos limites terapêuticos aceitáveis (50 a 100 mcg/mL). Não existem dados sobre a segurança do valproato para uso de doses acima de 60 mg/kg/dia.
Crises de ausências simples e complexas
A dose inicial de divalproato de sódio recomendada é de 15 mg/kg/dia, devendo ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/dia em intervalos de 1 semana até o controle das crises ou que os efeitos colaterais4 impeçam aumento adicional da dose. A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia. Se a dose diária exceder a 250 mg, ela deverá ser fracionada.
Não foi estabelecida uma boa correlação entre dose diária, concentração sérica e efeito terapêutico; no entanto, concentrações séricas terapêuticas para a maioria dos pacientes com crises de ausência tem variado entre 50 a 100 mcg/ml. Alguns pacientes podem ser controlados com concentrações maiores ou menores. Uma vez que a dosagem do divalproato de sódio é titulada de forma crescente, as concentrações sanguíneas de fenobarbital e/ou fenitoína podem ser afetadas.
Conversão de ácido valproico para divalproato de sódio: em pacientes recebendo previamente
ácido valproico (DEPAKENE), o divalproato de sódio (DEPAKOTE SPRINKLE) deverá ser iniciado na mesma dose diária e no mesmo esquema, podendo, após a estabilização das crises, ser adotado um esquema de doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes.
Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes: a terapia com
divalproato de sódio deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista no tratamento de epilepsia1. O tratamento somente deve ser iniciado se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes e o risco e o benefício devem ser cuidadosamente reconsiderados nas revisões do tratamento. Preferencialmente, o divalproato de sódio deve ser prescrito como monoterapia e na menor dose eficaz, se possível o uso da formulação de liberação prolongada deve ser preferível com o intuito de evitar altos picos de contrações plasmáticas. A dose diária deve ser dividida em, pelo menos, 2 doses individuais.
Interrupção do tratamento: medicamentos antiepilépticos não devem ser interrompidos repentinamente em pacientes que os recebem para prevenir crises graves, devido à grande possibilidade de ocorrência de estado de mal epiléptico, seguido de má oxigenação cerebral e risco de morte. A interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o efeito
terapêutico, o que poderá ser danoso ao paciente devido às características da doença para a qual este medicamento está indicado.
Populações especiais
Pacientes idosos: devido um decréscimo na depuração do valproato não ligado e possivelmente a uma maior sensibilidade à sonolência nos idosos, a dose inicial deverá ser reduzida nesses pacientes. A dosagem deverá ser aumentada mais lentamente e com regular monitorização da ingestão de alimentos e líquidos, desidratação5, sonolência e outros eventos adversos.
Reduções de dose ou descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com
menor consumo de alimentos ou líquidos e em pacientes com sonolência excessiva. A melhor dose terapêutica6 deverá ser alcançada com base tanto na tolerabilidade quanto na resposta clínica.
Dose liberada
A estimativa da dose liberada do medicamento em 15 minutos é de no máximo 20% e em 4 horas é de no mínimo 85%.
- 9. REAÇÕES ADVERSAS
Epilepsia1
Crises Parciais Complexas (CPC): com base em um ensaio placebo7-controlado de terapia
adjuvante para o tratamento de crises parciais complexas, o divalproato foi geralmente bem tolerado, sendo que a maioria dos eventos adversos foi considerada leve a moderada. A intolerância foi a principal razão para a descontinuação nos pacientes tratados com divalproato de sódio (6%), em relação aos pacientes tratados com placebo7 (1%). Como os pacientes foram
também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os eventos adversos são associados ao divalproato de sódio somente ou à combinação deste com outros medicamentos antiepilépticos.
Na Tabela 3 são apresentadas as reações adversas relatadas por ≥ 5 % dos pacientes tratados com divalproato de sódio como terapia adjuvante para crises parciais complexas, com incidência3 maior do que no grupo placebo7.
A Tabela 4 lista os eventos adversos ocorridos durante o tratamento emergencial reportados por ≥5% dos pacientes que ingeriram altas doses de divalproato de sódio, e para aqueles eventos adversos que ocorreram em maior proporção do que no grupo de baixa dose, em um estudo controlado de divalproato de sódio como monoterapia para crises parciais complexas.
Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao divalproato de sódio somente ou à combinação deste com outros medicamentos antiepilépticos.
Os seguintes eventos adversos foram reportados por mais do que 1%, mas menos que 5% dos 358 pacientes tratados com divalproato de sódio nos estudos controlados para crises parciais
complexas:
Gerais: dor nas costas8, dor no peito9 e mal estar.
Cardiovasculares: taquicardia10, hipertensão11 e palpitação12.
Gastrointestinais: aumento do apetite, flatulência, hematêmese13, eructação14, pancreatite15 e abcesso periodontal16.
Hematológicas: petéquia17.
Metabólicas/Nutricionais: AST e ALT aumentadas.
Musculoesqueléticas: mialgia18, contração muscular, artralgia19, cãibra na perna e miastenia20.
Neurológicas/Psiquiátricas: ansiedade, confusão, alteração na marcha, parestesia21, hipertonia22,
incoordenação, alteração nos sonhos e transtorno de personalidade.
Respiratórias: sinusite23, tosse aumentada, pneumonia24 e epistaxe25.
Dermatológicas: rash26 cutâneo27, prurido28 e pele29 seca.
Sensoriais: alteração no paladar30, na visão31 e audição, surdez e otite média32.
Urogenitais: incontinência urinária33, vaginite34, dismenorreia35, amenorreia36 e poliúria37.
Outras Populações de Pacientes
Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem de valproato em estudos clínicos sobre o tratamento de epilepsia1, ou em relatos espontâneos e de outras fontes, são listados a seguir:
Gastrointestinais: os efeitos colaterais4 mais frequentemente relatados no início do tratamento são náusea38, vômito39 e indigestão. São efeitos usualmente transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento. Diarreia40, dor abdominal e constipação41 e distúrbios gengivais (principalmente hiperplasia42 gengival) foram relatados. Tanto anorexia43 com perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso também foram relatados. A administração de comprimidos revestidos de divalproato de sódio, de liberação entérica, pode resultar na redução dos eventos adversos gastrointestinais em alguns pacientes.
Obesidade44 foi relatada em raros casos durante a experiência pós-comercialização.
Neurológicas: foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento apenas com
valproato de sódio; porém, esses são mais frequentes em pacientes recebendo terapias combinadas.
A sedação45 geralmente diminui com a redução de outros medicamentos antiepilépticos administrados concomitantemente. Tremores (podem ser dose-relacionados), alucinações46, ataxia47, cefaleia48, nistagmo49, diplopia50, asterixis, escotomas51, disartria52, tontura53, confusão, hipoestesia54, vertigem55, incoordenação motora, comprometimento da memória, desordem cognitiva56 e parkinsonismo foram relatados com o uso do valproato. Raros casos de coma57 ocorreram em pacientes recebendo valproato isolado ou em combinação com fenobarbital. Em raros casos, encefalopatia58, com ou sem febre59 desenvolveu-se logo após a introdução da monoterapia com valproato, sem evidência de disfunção hepática60 ou níveis plasmáticos altos inadequados. Embora a recuperação tenha sido descrita após a suspensão do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia58 hiperamonêmica, particularmente em pacientes com distúrbios do ciclo da uréia61 subjacente.
Houve relatos pós-comercialização de atrofia62 (reversível e irreversível) cerebral e cerebelar,
temporariamente associadas ao uso de produtos que dissociam-se em íon63 valproato.Em alguns
casos, porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas64 permanentes. Foram observados
prejuízo psicomotor65 e atraso no desenvolvimento em crianças com atrofia62 cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. Más formações congênitas66 e transtornos de desenvolvimento também foram relatadas.
Dermatológicas: perda temporária de cabelos, distúrbios relacionados aos cabelos (como
alterações de cor, anormalidades na textura e no crescimento dos cabelos), erupções cutâneas67,
fotossensibilidade, prurido28 generalizado, eritema multiforme68 e síndrome de Stevens-Johnson69.
Casos raros de necrólise epidérmica tóxica70 foram relatados, incluindo um caso fatal num lactente71 de seis meses de idade recebendo valproato e vários outros medicamentos concomitantes. Um caso adicional de necrólise epidérmica tóxica70 resultante em óbito72 foi relatado num paciente com 35 anos de idade com AIDS, recebendo vários medicamentos concomitantes e com histórico de múltiplas reações cutâneas67 a medicamento.
Reações cutâneas67 sérias foram relatadas com o uso concomitante de lamotrigina e valproato.
Alterações das unhas73 e leito ungueal74 foram relatadas durante a experiência pós-comercialização.
Psiquiátricas: observaram-se casos de instabilidade emocional, depressão, psicose75, agressividade, hiperatividade psicomotora76, hostilidade, agitação, distúrbio de atenção, comportamento anormal, desordem do aprendizado e deterioração do comportamento.
Musculoesqueléticas: fraqueza - foi verificado em estudos, relatos de diminuição de massa óssea, levando potencialmente a osteoporose77 e osteopenia, durante tratamento por longo período com medicações anticonvulsivantes, incluindo o valproato. Alguns estudos indicaram que o suplemento de cálcio e vitamina78 D pode ser benéfico à pacientes crônicos em terapia com valproato.
Hematológicas: trombocitopenia2 e inibição da fase secundária da agregação plaquetária, que
podem ser evidenciadas por alteração do tempo de sangramento, petéquias79, hematomas80, epistaxe25 e hemorragia81. Linfocitose relativa, macrocitose, hipofibrinogenemia, leucopenia82, eosinofilia83, anemia84 incluindo macrocítica com ou sem deficiência de folato, supressão da medula óssea85, pancitopenia86, anemia84 aplástica, agranulocitose87 e porfiria88 aguda intermitente89 foram observadas.
Hepáticas90: são frequentes pequenas elevações de transaminases (AST e ALT) e de DHL, que
parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratório
incluem também aumentos de bilirrubina91 sérica e alterações de outras provas de função hepática60.
Tais resultados podem refletir hepatotoxicidade92 potencialmente grave.
Endócrinas: menstruação93 irregular, amenorreia36 secundária, aumento das mamas94, galactorreia95 e
tumefação96 da glândula parótida97.
Hiperandrogenismo (hirsutismo98, virilismo, acne99, padrão masculino de alopecia100, e/ou aumento no nível de andrógenos101).
Testes anormais da função da tireoide102, incluindo. Existem raros relatos espontâneos de doença do ovário103 policístico. A relação causa e efeito não foi estabelecida.
Pancreáticas: foi relatada pancreatite15 aguda em pacientes recebendo valproato, incluindo raros
casos fatais.
Metabólicas: hiperamonemia, hiponatremia104 e secreção de HAD alterada. Existem raros relatos de síndrome105 de Fanconi ocorrendo principalmente em crianças. Diminuição das concentrações de carnitina também foi observada, embora a relevância clínica deste achado seja desconhecida.
Hiperglicinemia (elevada concentração plasmática de glicina) foi associada à evolução fatal em um paciente com hiperglicinemia não cetótica preexistente.
Urogenitais: enurese106, insuficiência renal107, nefrite108 tubulo-intersticial109 e infecção110 do trato urinário111.
Sensoriais: perda auditiva, irreversível ou reversível, foi relatada; no entanto, a relação causa e
efeito não foi determinada. Otalgia112 também foi relatada.
Neoplásicas113 benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos114): Síndrome105
mielodisplásica.
Respiratórias, torácicas e mediastinais: Efusão115 pleural.
Outras: reação alérgica116, anafilaxia117, edema118 de extremidades, lupus119 eritematoso120, rabdomiólise121,
deficiência de biotina/biotinidase, dor nos ossos, tosse aumentada, pneumonia24, otite média32, bradicardia122, vasculite123 cutânea124, febre59 e hipotermia125.
Mania
Apesar da segurança e eficácia de DEPAKOTE SPRINKLE não terem sido avaliadas no tratamento de episódios maníacos associados com distúrbio bipolar, os seguintes eventos adversos não listados anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos pacientes em dois estudos clínicos placebo7-controlados com divalproato de sódio em comprimidos.
Gerais: calafrios126, dor na nuca e rigidez do pescoço127.
Cardiovasculares: hipotensão128, hipotensão128 postural e vasodilatação.
Gastrointestinais: incontinência fecal129, gastroenterite130 e glossite131.
Musculoesqueléticas: artrose132.
Neurológicas: agitação, reação catatônica, hipocinesia, reflexo aumentado, discinesia tardia133 e
vertigem55.
Dermatológicas: furunculose, erupções maculopapulares e seborreia134.
Sensoriais: conjuntivite135, olho136 ressecado e dor ocular.
Urogenitais: disúria137.
Enxaqueca138
Apesar da segurança e eficácia de DEPAKOTE SPRINKLE não terem sido avaliadas na profilaxia de enxaqueca138, os seguintes eventos adversos não listados anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos pacientes em dois estudos clínicos placebo7-controlados com divalproato de sódio em comprimidos.
Gerais: edema118 facial.
Gastrointestinais: boca139 seca, estomatite140.
Urogenitais: cistite141, metrorragia142 e hemorragia vaginal143.
Notificação de suspeitas de reações adversas
Notificar as suspeitas de reações adversas após a aprovação do medicamento é importante, pois permite o monitoramento contínuo do risco-benefício do medicamento. Solicitamos à todos os profissionais de saúde144 que notifiquem qualquer suspeita de reação adversa à empresa e através do sistema de notificações da vigilância sanitária.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária
NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.