ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES FEMOSTON CONTI
Para o tratamento dos sintomas1 da pós-menopausa2, a Terapia de Reposição Hormonal (TRH) deve ser iniciada somente para sintomas1 que afetem negativamente a qualidade de vida. Em todos os casos, uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios deve ser feita, pelo menos anualmente, e a TRH somente deve ser continuada enquanto os benefícios superarem o risco.
As evidências quanto ao risco associado à TRH no tratamento de menopausa2 prematura são limitadas.
Devido ao baixo risco absoluto em mulheres jovens, o equilíbrio entre benefícios e riscos para estas mulheres pode ser mais favorável do que para mulheres em idades mais avançadas.
Exame médico/ acompanhamento
Antes de iniciar ou re-instituir a TRH, deve-se realizar uma história clínica pessoal e familiar completa.
O exame físico (incluindo pélvico3 e das mamas4) deve ser orientado pela história e pelas contraindicações e precauções de uso. Durante o tratamento, exames periódicos são recomendados com uma frequência e natureza adaptadas para a mulher individualmente. As mulheres devem ser orientadas sobre quais alterações nas mamas4 devem ser relatadas para o seu médico (ver Câncer de mama). Investigações, incluindo exames de imagem apropriados, por exemplo, mamografia5, devem ser realizadas de acordo com as práticas clínicas recomendadas atualmente, modificadas de acordo com as necessidades clínicas de cada paciente.
Condições que precisam de supervisão
Se qualquer uma das condições seguintes estiverem presentes, tenha ocorrido previamente, e/ou tenha sido agravado durante a gravidez6 ou tratamento hormonal prévio, a paciente deve ser acompanhada atentamente. Deve ser levado em consideração que estas condições podem ocorrer novamente ou se agravar durante o tratamento com FEMOSTON Conti (estradiol + didrogesterona) em particular:
Leiomioma7 uterino (fibroide uterino) ou endometriose8;
Fatores de risco de desordens tromboembólicas (veja abaixo);
Fatores de risco para tumores dependentes de estrógenos, por exemplo, hereditariedade9 em primeiro grau para câncer10 de mama11;
Hipertensão12;
Desordens hepáticas13, por exemplo: adenoma14 hepático;
Diabetes mellitus15 com ou sem envolvimento vascular16;
Colelitíase17;
Enxaqueca18 ou cefaleia19 (grave);
Lupus20 eritematoso21 sistêmico22;
História de hiperplasia endometrial23 (veja abaixo);
Epilepsia24;
Asma25;
Otosclerose26.
Razões para interromper a terapia imediatamente
A terapia deve ser descontinuada caso uma contraindicação seja descoberta (ver 4. CONTRAINDICAÇÕES) e nas seguintes situações:
Icterícia27 ou deterioração da função hepática28;
Aumento significante na pressão arterial29;
Novo início de dor de cabeça30 tipo enxaqueca18;
Gravidez6.
Hiperplasia endometrial23 e carcinoma31
Em mulheres com o útero32 intacto, o risco de hiperplasia endometrial23 e carcinoma31 é aumentado quando estrogênios são administrados isoladamente por períodos prolongados. O aumento relatado de risco de câncer10 endometrial entre pacientes usuários de estrogênio varia de 2 a 12 vezes quando comparado com os pacientes não usuárias, dependendo da duração do tratamento e da dose de estrogênio (ver 9. REAÇÕES ADVERSAS). Após o término do tratamento, o risco pode permanecer elevado por pelo menos 10 anos.
A adição de um progestagênio de forma periódica, por pelo menos 12 dias a cada 28 dias ou terapia combinada33 e contínua de estrogênio e progestagênio, em mulheres não-histerectomizadas, previne o risco excessivo associado à TRH apenas com estrogênios.
Sangramento intermenstrual e sangramentos de escape podem ocorrer durante os primeiros meses de tratamento. Se sangramento intermenstrual ou sangramentos de escape ocorrerem após um período do início da terapia, ou continuar após o tratamento ter sido descontinuado, a razão deve ser investigada. Isto pode incluir biópsia34 endometrial para excluir malignidade endometrial.
Câncer10 de mama11
Evidências gerais sugerem um aumento no risco de câncer10 de mama11 em mulheres utilizando terapia combinada33 de estrogênio e progestagênio como também, possibilidade em mulheres utilizando TRH com estrogênio isolado, que é dependente da duração do tratamento com TRH.
Terapia combinada33 de estrogênio e progestagênio: um estudo randomizado35, controlado por placebo36, o estudo Women's Health Initiative (WHI), e estudos epidemiológicos são consistentes no aparecimento de aumento do risco de câncer10 de mama11 em mulheres usando estrogênios e progestagênios combinados na TRH, que se torna aparente após cerca de 3 anos (ver 9. REAÇÕES ADVERSAS).
Terapia com estrogênios isolados: O estudo WHI não encontrou aumento do risco de câncer10 de mama11 em mulheres histerectomizadas utilizando estrogênios isolados como TRH. Em estudos observacionais tem sido na maioria das vezes reportado um pequeno aumento no risco de câncer10 de mama11 diagnosticado que é substancialmente menor do que o encontrado em pacientes que utilizam a terapia combinada33 de estrogênio e progestagênio (ver 9. REAÇÕES ADVERSAS).
O aumento de risco torna-se aparente após alguns anos de uso, mas retorna aos níveis basais dentro de alguns anos (no máximo 5) após a interrupção do tratamento. A TRH, especialmente tratamento combinado de estrogênios e progestagênios, aumenta a densidade das imagens na mamografia5, o que pode afetar negativamente a detecção radiológica do câncer10 de mama11.
Câncer10 de ovário37
O câncer10 ovariano é mais raro que o câncer10 de mama11. O tratamento de longo-prazo (pelo menos 5-10 anos) de TRH com estrogênios tem sido associado a um leve aumento no risco de câncer10 de ovário37. Em alguns estudos, incluindo o estudo WHI sugerem que o uso a longo-prazo de TRH combinada pode conferir um risco similar ou levemente menor (ver 9. REAÇÕES ADVERSAS).
Tromboembolismo38 venoso (TEV)
A TRH está associada a um risco de 1,3 a 3 vezes mais alto de desenvolvimento de tromboembolismo38 venoso (TEV), por exemplo, trombose venosa profunda39 ou embolia40 pulmonar. A ocorrência é maior no primeiro ano de TRH do que nos anos posteriores (ver 9. REAÇÕES ADVERSAS).
Pacientes com estados trombofílicos conhecidos têm um risco maior de TEV. e a TRH pode aumentar esse risco ainda mais. A TRH é portanto, contraindicada para estes pacientes (ver 4. CONTRAINDICAÇÕES).
Os fatores de risco geralmente reconhecidos para TEV incluem: uso de estrogênios, idade avançada, imobilização prolongada, grandes cirurgias, obesidade41 (Índice de Massa Corporal42 > 30 kg/m2 ), gravidez6 /período pós-parto, lupus20 eritematoso21 sistêmico22 (LES) e câncer10 . Não há um consenso sobre o possível papel das veias43 varicosas no TEV.
Como com todos os pacientes em pós-operatórios, medidas profiláticas precisam ser consideradas para prevenir o TEV pós-cirúrgico. Em casos de necessidade de imobilização prolongada após cirurgia eletiva44, recomenda-se a suspensão temporária da TRH de 4 a 6 semanas antes da cirurgia. O tratamento não deve ser reiniciado até que a paciente tenha recuperado totalmente a sua mobilidade.
Em mulheres sem histórico pessoal de TEV, mas com parentes de primeiro grau com histórico de trombose45 na idade jovem, a triagem pode ser recomendada após esclarecimento cuidadoso sobre suas limitações (apenas uma porção dos defeitos trombofílicos são identificados pela triagem).
Se um defeito trombofílico é identificado em um membro da família e/ou o defeito é grave (por exemplo: antitrombina III, deficiência de proteína S ou proteína C ou uma combinação de defeitos) a TRH é contraindicada.
Mulheres que já estejam em tratamento crônico46 com anticoagulantes47 requerem uma avaliação cuidadosa dos riscos-benefícios no uso de TRH.
Se desenvover TEV depois de iniciada a terapia, o medicamento deve ser descontinuado. As pacientes devem ser avisadas a contatar seu médico imediatamente caso sintam sintomas1 potencialmente tromboembólico (por exemplo: inchaço48 doloroso de uma perna, dor torácica súbita, dispneia49).
Doença arterial coronariana (DAC)
Não há evidência em estudos clínicos controlados randomizados de proteção contra infarto do miocárdio50 em mulheres com ou sem DAC existente que receberam TRH combinada de estrogênio e progestagênio ou terapia com estrogênio isolados.
Terapia combinada33 de estrogênio e progestagênio: o risco relativo de DAC durante o uso da TRH combinada é levemente aumentado. Como o limiar de risco absoluto de DAC é fortemente dependente da idade, o número de casos extras de DAC devido a terapia combinada33 de estrogênio e progestagênio é bem pequeno em mulheres saudáveis próximas da menopausa2, mas aumentará com a idade mais avançada.
Terapia com estrogênios isolados: dados controlados e randomizados não aumentaram o risco de DAC em mulheres histerectomizadas utilizando terapia com estrogênios isolados.
Acidente vascular cerebral51 (AVC) isquêmico52
TRH combinada de estrogênio e progestagênio e terapia com estrogênios isolados estão associadas com um aumento de 1,5 vezes no risco de ataque isquêmico52. O risco relativo não se alterou com a idade ou tempo desde a menopausa2. Entretanto, como o risco limiar de ataque é fortemente dependente da idade, o risco de ataque em mulheres que utilizam a TRH geralmente aumentará com a idade (ver 9. REAÇÕES ADVERSAS).
Outras condições:
Estrogênios podem causar retenção de fluidos, portanto, pacientes com disfunção renal53 ou cardíaca, devem ser observadas cuidadosamente
Mulheres com hipertrigliceridemia preexistente devem ser acompanhadas de perto durante a reposição de estrogênio ou TRH, visto que, casos raros de grande aumento de triglicérides54 plasmáticos acompanhados de pancreatite55 foram relatados com terapia estrogênica em mulheres com esta condição.
Estrogênios aumentam a globulina56 de ligação da tiroxina (TBG), levando a um aumento na circulação57 de hormônio58 tireoidiano total, dosado por iodo ligado a proteína (PBI), níveis de T4 (método por coluna ou por radioimunoensaio) ou níveis de T3 (por radioimunoensaio). A recaptação de T3 residual é diminuída, refletindo o elevado nível de TBG. As concentrações de T3 e T4 livres permanecem inalteradas. Outras proteínas59 de ligação podem estar elevadas no soro60, por exemplo, globulina56 de ligação de corticoide (CBG), globulina56 de ligação de hormônio58 sexual (SHBG) levando a um aumento da circulação57 de corticosteroides e esteroides sexuais, respectivamente. As concentrações de hormônio58 ativo livre ou biológico permanecem inalteradas. Outras proteínas59 plasmáticas podem estar aumentadas (substrato de renina/angiotensina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
O uso de TRH não melhora a função cognitiva61 Há alguma evidência de risco aumentado de provável demência62 em mulheres que iniciaram o uso contínuo de TRH combinada ou terapia com estrogênios isolados após os 65 anos.
Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância a galactose63, como a deficiência de lactase de Lapp ou má absorção de glicose64-galactose63 não devem usar este medicamento.
FEMOSTON Conti não é contraceptivo.
Fertilidade, gravidez6 e lactação65
Categoria de risco na gravidez6: C
FEMOSTON Conti (estradiol + didrogesterona) não é indicado durante a gravidez6.
Se a gravidez6 ocorrer durante o tratamento com FEMOSTON Conti, o tratamento deverá ser descontinuado imediatamente.
Os resultados da maioria dos estudos epidemiológicos até a data relevantes para a exposição fetal inadvertida à combinação de estrogênios e progestagênios não indicaram nenhum efeito teratogênico66 ou fetotóxico.
Não existem dados suficientes sobre o uso de estradiol/didrogesterona em mulheres grávidas.
FEMOSTON Conti não é indicado durante a lactação65.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Efeitos na habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
FEMOSTON Conti não apresenta influência significativa na habilidade de conduzir e operar máquinas.
- 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Não foram realizados estudos de interação medicamentosa.
Casos em que a eficácia dos estrogênios e progestagênios pode ser prejudicada:
O metabolismo67 dos estrogênios pode ser aumentado pelo uso concomitante de substâncias que sabidamente induzem o aumento de enzimas metabolizadoras de medicamentos, especialmente enzimas P450, 2B6, 3A4, 3A5 e 3A7, tais como anticonvulsivantes (por exemplo: fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) e anti-infecciosos (por exemplo: rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Ritonavir e nelfinavir, embora reconhecidos como fortes inibidores do CYP450, 3A4, 3A5, 3A7, apresentam propriedades indutoras quando utilizados concomitantemente com hormônios esteroides.
Preparados contendo Erva de São João (Hipericum perforatum) podem induzir o metabolismo67 de estrogênios e progestagênios via CYP450, 3A4.
Clinicamente, o aumento do metabolismo67 de estrogênios e progestagênios podem levar a redução do efeito e mudanças no padrão de sangramento uterino.
Os estrogênios podem interferir com o metabolismo67 de outros fármacos:
Estrogênios, por si podem inibir as enzimas metabolizadoras de medicamentos CYP450 através da inibição competitiva. Isto é considerado particularmente para substratos com um índice terapêutico estreito, como:
- tacrolimus e ciclosporina A (CYP450 3A4, 3A3)
- fentanil (CYP450 3A4)
- teofilina (CYP450 1A2).
Clinicamente isto pode levar a um aumento do nível plasmático das substâncias em questão até concentrações tóxicas. Portanto, o acompanhamento cuidadoso do medicamento por um longo período de tempo pode ser indicado, assim como uma diminuição da dose de tacrolimus, fentanil, ciclosporina A e teofilina podem ser necessários.