CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS TRAMAL INJETÁVEL
Propriedades Farmacodinâmicas
O tramadol é um analgésico1 opioide de ação central. É um agonista2 puro não seletivo dos receptores opioides µ (mi), δ (delta) e κ (kappa), com uma afinidade maior pelo receptor µ (mi). Outros mecanismos que contribuem para o efeito analgésico1 de tramadol são a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina3 e o aumento da liberação de serotonina.
O tramadol tem um efeito antitussígeno. Em contraste com a morfina, de uma maneira geral, doses analgésicas de tramadol não apresentam efeito depressor sobre sistema respiratório4. A motilidade gastrintestinal também não é afetada. Os efeitos no sistema cardiovascular5 tendem a ser leves. Foi relatado que a potência de tramadol é 1/10 a 1/6 da potência da morfina.
Propriedades Farmacocinéticas
Após administração intramuscular em humanos, tramadol é rápida e completamente absorvido: o pico médio de concentração sérica (Cmáx) é atingido após 45 minutos, e a biodisponibilidade é quase 100%. Mais de 90% de tramadol é absorvido após administração oral em humanos (Tramal cápsulas). A meia-vida de absorção é de 0,38 ± 0,18 h.
Uma comparação das áreas sob as curvas das concentrações séricas de tramadol (AUC6) após administração oral e I.V. mostra uma biodisponibilidade de 68 ± 13% para Tramal cápsulas. Comparado com outros analgésicos7 opioides a biodisponibilidade absoluta de Tramal cápsulas é extremamente alta.
Os picos de concentrações séricas são alcançados 2h após administração de Tramal cápsulas. Após administração de Tramal Retard, o pico de concentração plasmática Cmáx é de 141 ± 40 ng/mL após 4,9 horas.
A farmacocinética de Tramal comprimidos e solução oral não são significativamente diferentes de Tramal cápsulas em relação à extensão da biodisponibilidade medida pela AUC6. Houve uma diferença de 10% na Cmáx entre Tramal cápsulas e Tramal comprimidos. O tempo para alcançar a Cmáx foi de 1 hora para Tramal solução oral, 1,5 horas para Tramal comprimidos e 2,2 horas para Tramal cápsulas refletindo a rápida absorção das formas líquidas orais.
O tramadol apresenta uma alta afinidade tecidual (Vd,β(beta) = 203 ± 40 L) e cerca de 20% liga-se às proteínas8 plasmáticas.
O tramadol atravessa as barreiras placentária e hematoencefálica. Pequenas quantidades de tramadol e do derivado O-desmetil são encontradas no leite materno (0,1% e 0,02% da dose aplicada, respectivamente).
A inibição das isoenzimas CYP3A4 e/ou CYP2D6 envolvidos na biotransformação de tramadol pode afetar a concentração plasmática de tramadol ou seus metabólitos9 ativos. Até o momento, não foram observadas interações clinicamente relevantes.
O tramadol e seus metabólitos9 são quase completamente excretados via renal10. A excreção urinária cumulativa é 90% da radioatividade total da dose administrada. A meia-vida de eliminação (t1/2,β) é de aproximadamente 6 horas, independentemente da via de administração. Em pacientes acima de 75 anos de idade, a meia-vida de eliminação pode ser prolongada por um fator de aproximadamente 1,4. Em pacientes com cirrose11 hepática12, as meias-vidas de eliminação são de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) e 18,5 ± 4,9 h (O-desmetiltramadol); em um caso extremo, determinou-se 22,3 h e 36 h, respectivamente. Em pacientes com insuficiência renal13 (clearance de creatinina14 < 5 mL/minuto), os valores foram 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h; em um caso extremo 19,5 h e 43,2 h, respectivamente.
Em humanos, o tramadol é metabolizado principalmente por N- e O-desmetilação e conjugação dos produtos da O-desmetilação com ácido glicurônico. Somente o O-desmetiltramadol é farmacologicamente ativo. Há diferenças quantitativas interindividuais consideráveis entre os outros metabólitos9. Até o momento, onze metabólitos9 foram detectados na urina15. Experimentos em animais demonstraram que O-desmetiltramadol é 2-4 vezes mais potente do que o fármaco16 inalterado. A meia-vida t1/2,β (6 voluntários sadios) é de 7,9 h (5,4 – 9,6 h), bastante similar à meia-vida de tramadol.
O tramadol tem um perfil farmacocinético linear dentro da faixa de dose terapêutica17.
A relação entre concentrações séricas e o efeito analgésico1 é dose-dependente, mas varia consideravelmente em casos isolados. Uma concentração sérica de 100-300 ng/mL é usualmente eficaz.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Após a administração repetida oral e parenteral de tramadol por 6-26 semanas em ratos e cães, e após administração oral por 12 meses em cães, testes hematológicos, clínico-químicos e histológicos18 não demonstraram evidências de alterações relacionadas à substância. Somente ocorreram manifestações no sistema nervoso central19 após doses altas, consideravelmente acima da dose terapêutica17 (agitação, salivação, convulsão20 e redução do ganho de peso). Ratos e cães toleraram doses orais de 20 mg/kg e 10 mg/kg de peso corpóreo, respectivamente, e cães toleraram doses retais de 20 mg/kg de peso corpóreo, sem qualquer reação.
Em ratos, doses de no mínimo 50 mg/kg/dia de tramadol causaram toxicidade21 materna e aumento da mortalidade22 neonatal. Os problemas com a prole foram distúrbios de ossificação e retardo na abertura vaginal e dos olhos23. A fertilidade masculina não foi afetada. Após doses elevadas (mínimo de 50 mg/kg/dia), as fêmeas sofreram redução na ocorrência de gravidez24. Em coelhos, foi relatada toxicidade21 materna em doses superiores a 125 mg/kg e anomalias esqueléticas na prole.
Em alguns testes in vitro, houve evidência de efeitos mutagênicos. Estudos in vivo não demonstraram tais efeitos. Até o momento, tramadol pode ser classificado como não mutagênico.
Foram realizados estudos quanto ao potencial tumorigênico do cloridrato de tramadol em ratos e camundongos.
O estudo em ratos, não demonstrou evidência de aumento na incidência25 de tumores devido a essa substância. No estudo em camundongos, houve uma incidência25 aumentada de adenomas de células26 hepáticas27 em animais machos (aumento dose-dependente, não significativo a partir de 15 mg/kg) e um aumento nos tumores pulmonares em fêmeas de todos os grupos de doses (significativo, mas não dose-dependente).
- 4. CONTRAINDICAÇÕES
Tramal é contraindicado:
- a pacientes que apresentam hipersensibilidade a tramadol ou a qualquer componente da fórmula;
- nas intoxicações agudas por álcool, hipnóticos, analgésicos7, opioides e outros psicotrópicos28;
- a pacientes em tratamento com inibidores da MAO29, ou pacientes que foram tratados com esses fármacos nos últimos 14 dias (vide item 6. Interações Medicamentosas);
- a pacientes com epilepsia30 não controlada adequadamente com tratamento;
- para tratamento de abstinência de narcóticos.
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