CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS TRAMAL INJETÁVEL

Atualizado em 28/05/2016

Propriedades Farmacodinâmicas

O tramadol é um analgésico1 opioide de ação central. É um agonista2 puro não seletivo dos receptores opioides µ (mi), δ (delta) e κ (kappa), com uma afinidade maior pelo receptor µ (mi). Outros mecanismos que contribuem para o efeito analgésico1 de tramadol são a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina3 e o aumento da liberação de serotonina.

O tramadol tem um efeito antitussígeno. Em contraste com a morfina, de uma maneira geral, doses analgésicas de tramadol não apresentam efeito depressor sobre sistema respiratório4. A motilidade gastrintestinal também não é afetada. Os efeitos no sistema cardiovascular5 tendem a ser leves. Foi relatado que a potência de tramadol é 1/10 a 1/6 da potência da morfina.


Propriedades Farmacocinéticas

Após administração intramuscular em humanos, tramadol é rápida e completamente absorvido: o pico médio de concentração sérica (Cmáx) é atingido após 45 minutos, e a biodisponibilidade é quase 100%. Mais de 90% de tramadol é absorvido após administração oral em humanos (Tramal cápsulas). A meia-vida de absorção é de 0,38 ± 0,18 h.

Uma comparação das áreas sob as curvas das concentrações séricas de tramadol (AUC) após administração oral e I.V. mostra uma biodisponibilidade de 68 ± 13% para Tramal cápsulas. Comparado com outros analgésicos6 opioides a biodisponibilidade absoluta de Tramal cápsulas é extremamente alta.

Os picos de concentrações séricas são alcançados 2h após administração de Tramal cápsulas. Após administração de Tramal Retard, o pico de concentração plasmática Cmáx é de 141 ± 40 ng/mL após 4,9 horas.

A farmacocinética de Tramal comprimidos e solução oral não são significativamente diferentes de Tramal cápsulas em relação à extensão da biodisponibilidade medida pela AUC. Houve uma diferença de 10% na Cmáx entre Tramal cápsulas e Tramal comprimidos. O tempo para alcançar a Cmáx foi de 1 hora para Tramal solução oral, 1,5 horas para Tramal comprimidos e 2,2 horas para Tramal cápsulas refletindo a rápida absorção das formas líquidas orais.

O tramadol apresenta uma alta afinidade tecidual (Vd,β(beta) = 203 ± 40 L) e cerca de 20% liga-se às proteínas7 plasmáticas.

O tramadol atravessa as barreiras placentária e hematoencefálica. Pequenas quantidades de tramadol e do derivado O-desmetil são encontradas no leite materno (0,1% e 0,02% da dose aplicada, respectivamente).

A inibição das isoenzimas CYP3A4 e/ou CYP2D6 envolvidos na biotransformação de tramadol pode afetar a concentração plasmática de tramadol ou seus metabólitos8 ativos. Até o momento, não foram observadas interações clinicamente relevantes.

O tramadol e seus metabólitos8 são quase completamente excretados via renal9. A excreção urinária cumulativa é 90% da radioatividade total da dose administrada. A meia-vida de eliminação (t1/2,β) é de aproximadamente 6 horas, independentemente da via de administração. Em pacientes acima de 75 anos de idade, a meia-vida de eliminação pode ser prolongada por um fator de aproximadamente 1,4. Em pacientes com cirrose10 hepática11, as meias-vidas de eliminação são de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) e 18,5 ± 4,9 h (O-desmetiltramadol); em um caso extremo, determinou-se 22,3 h e 36 h, respectivamente. Em pacientes com insuficiência renal12 (clearance de creatinina13 < 5 mL/minuto), os valores foram 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h; em um caso extremo 19,5 h e 43,2 h, respectivamente.

Em humanos, o tramadol é metabolizado principalmente por N- e O-desmetilação e conjugação dos produtos da O-desmetilação com ácido glicurônico. Somente o O-desmetiltramadol é farmacologicamente ativo. Há diferenças quantitativas interindividuais consideráveis entre os outros metabólitos8. Até o momento, onze metabólitos8 foram detectados na urina14. Experimentos em animais demonstraram que O-desmetiltramadol é 2-4 vezes mais potente do que o fármaco15 inalterado. A meia-vida t1/2,β (6 voluntários sadios) é de 7,9 h (5,4 – 9,6 h), bastante similar à meia-vida de tramadol.

O tramadol tem um perfil farmacocinético linear dentro da faixa de dose terapêutica16.

A relação entre concentrações séricas e o efeito analgésico1 é dose-dependente, mas varia consideravelmente em casos isolados. Uma concentração sérica de 100-300 ng/mL é usualmente eficaz.


Dados de Segurança Pré-Clínicos

Após a administração repetida oral e parenteral de tramadol por 6-26 semanas em ratos e cães, e após administração oral por 12 meses em cães, testes hematológicos, clínico-químicos e histológicos17 não demonstraram evidências de alterações relacionadas à substância. Somente ocorreram manifestações no sistema nervoso central18 após doses altas, consideravelmente acima da dose terapêutica16 (agitação, salivação, convulsão19 e redução do ganho de peso). Ratos e cães toleraram doses orais de 20 mg/kg e 10 mg/kg de peso corpóreo, respectivamente, e cães toleraram doses retais de 20 mg/kg de peso corpóreo, sem qualquer reação.

Em ratos, doses de no mínimo 50 mg/kg/dia de tramadol causaram toxicidade20 materna e aumento da mortalidade21 neonatal. Os problemas com a prole foram distúrbios de ossificação e retardo na abertura vaginal e dos olhos22. A fertilidade masculina não foi afetada. Após doses elevadas (mínimo de 50 mg/kg/dia), as fêmeas sofreram redução na ocorrência de gravidez23. Em coelhos, foi relatada toxicidade20 materna em doses superiores a 125 mg/kg e anomalias esqueléticas na prole.

Em alguns testes in vitro, houve evidência de efeitos mutagênicos. Estudos in vivo não demonstraram tais efeitos. Até o momento, tramadol pode ser classificado como não mutagênico.

Foram realizados estudos quanto ao potencial tumorigênico do cloridrato de tramadol em ratos e camundongos.

O estudo em ratos, não demonstrou evidência de aumento na incidência24 de tumores devido a essa substância. No estudo em camundongos, houve uma incidência24 aumentada de adenomas de células25 hepáticas26 em animais machos (aumento dose-dependente, não significativo a partir de 15 mg/kg) e um aumento nos tumores pulmonares em fêmeas de todos os grupos de doses (significativo, mas não dose-dependente).


- 4. CONTRAINDICAÇÕES

Tramal é contraindicado:

  - a pacientes que apresentam hipersensibilidade a tramadol ou a qualquer componente da fórmula;

  - nas intoxicações agudas por álcool, hipnóticos, analgésicos6, opioides e outros psicotrópicos27;

  - a pacientes em tratamento com inibidores da MAO28, ou pacientes que foram tratados com esses fármacos nos últimos 14 dias (vide item 6. Interações Medicamentosas);

  - a pacientes com epilepsia29 não controlada adequadamente com tratamento;

  - para tratamento de abstinência de narcóticos.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Analgésico: Medicamento usado para aliviar a dor. As drogas analgésicas incluem os antiinflamatórios não-esteróides (AINE), tais como os salicilatos, drogas narcóticas como a morfina e drogas sintéticas com propriedades narcóticas, como o tramadol.
2 Agonista: 1. Em farmacologia, agonista refere-se às ações ou aos estímulos provocados por uma resposta, referente ao aumento (ativação) ou diminuição (inibição) da atividade celular. Sendo uma droga receptiva. 2. Lutador. Na Grécia antiga, pessoa que se dedicava à ginástica para fortalecer o físico ou como preparação para o serviço militar.
3 Noradrenalina: Mediador químico do grupo das catecolaminas, liberado pelas fibras nervosas simpáticas, precursor da adrenalina na parte interna das cápsulas das glândulas suprarrenais.
4 Sistema Respiratório: Órgãos e estruturas tubulares e cavernosas, por meio das quais a ventilação pulmonar e as trocas gasosas entre o ar externo e o sangue são realizadas.
5 Sistema cardiovascular: O sistema cardiovascular ou sistema circulatório sanguíneo é formado por um circuito fechado de tubos (artérias, veias e capilares) dentro dos quais circula o sangue e por um órgão central, o coração, que atua como bomba. Ele move o sangue através dos vasos sanguíneos e distribui substâncias por todo o organismo.
6 Analgésicos: Grupo de medicamentos usados para aliviar a dor. As drogas analgésicas incluem os antiinflamatórios não-esteróides (AINE), tais como os salicilatos, drogas narcóticas como a morfina e drogas sintéticas com propriedades narcóticas, como o tramadol.
7 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
8 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
9 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
10 Cirrose: Substituição do tecido normal de um órgão (freqüentemente do fígado) por um tecido cicatricial fibroso. Deve-se a uma agressão persistente, infecciosa, tóxica ou metabólica, que produz perda progressiva das células funcionalmente ativas. Leva progressivamente à perda funcional do órgão.
11 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
12 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
13 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
14 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
15 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
16 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
17 Histológicos: Relativo à histologia, ou seja, relativo à disciplina biomédica que estuda a estrutura microscópica, composição e função dos tecidos vivos.
18 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
19 Convulsão: Episódio agudo caracterizado pela presença de contrações musculares espasmódicas permanentes e/ou repetitivas (tônicas, clônicas ou tônico-clônicas). Em geral está associada à perda de consciência e relaxamento dos esfíncteres. Pode ser devida a medicamentos ou doenças.
20 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
21 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
22 Olhos:
23 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
24 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
25 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
26 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
27 Psicotrópicos: Que ou o que atua quimicamente sobre o psiquismo, a atividade mental, o comportamento, a percepção, etc. (diz-se de medicamento, droga, substância, etc.). Alguns psicotrópicos têm efeito sedativo, calmante ou antidepressivo; outros, especialmente se usados indevidamente, podem causar perturbações psíquicas.
28 Mão: Articulação entre os ossos do metacarpo e as falanges.
29 Epilepsia: Alteração temporária e reversível do funcionamento cerebral, que não tenha sido causada por febre, drogas ou distúrbios metabólicos. Durante alguns segundos ou minutos, uma parte do cérebro emite sinais incorretos, que podem ficar restritos a esse local ou espalhar-se. Quando restritos, a crise será chamada crise epiléptica parcial; quando envolverem os dois hemisférios cerebrais, será uma crise epiléptica generalizada. O paciente pode ter distorções de percepção, movimentos descontrolados de uma parte do corpo, medo repentino, desconforto no estômago, ver ou ouvir de maneira diferente e até perder a consciência - neste caso é chamada de crise complexa. Depois do episódio, enquanto se recupera, a pessoa pode sentir-se confusa e ter déficits de memória. Existem outros tipos de crises epilépticas.

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