INDICAÇÕES TRAMAL RETARD

Tramal Retard (cloridrato de tramadol) comprimido revestido é indicado para dor de intensidade moderada a grave, de caráter agudo¹, subagudo² e crônico³.

- 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Estudos Clínicos

O tramadol foi administrado em dose única e oral de 50, 75 e 100 mg a pacientes com dores geradas após procedimentos cirúrgicos e cirurgias bucais (extração de molares impactados).

Em um modelo de dose única em dor após cirurgia bucal, em muitos pacientes o alívio da dor foi alcançado com doses de 50 e 75 mg de tramadol. A dose de 100 mg de tramadol tende a promover analgesia superior à de 60 mg de sulfato de codeína, mas não foi tão efetiva como a combinação de 650 mg de ácido acetilsalicílico com 60 mg de fosfato de codeína.

O tramadol foi estudado em três estudos clínicos controlados, em longo prazo, envolvendo um total de 820 pacientes, onde 530 deles receberam tramadol. Pacientes com uma variedade de condições de dor crônica foram estudados em um estudo clínico duplo-cego com duração de um a três meses. Doses diárias médias de aproximadamente 250 mg de tramadol em doses divididas foram geralmente comparáveis a cinco doses diárias de 300 mg de paracetamol com 30 mg de fosfato de codeína, a cinco doses diárias de 325 mg de ácido acetilsalicílico com 30 mg de fosfato de codeína ou a duas ou três doses diárias de 500 mg de paracetamol com 5 mg de cloridrato de oxicodona.

- 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

O tramadol é um analgésico⁴ opioide de ação central. É um agonista⁵ puro não seletivo dos receptores opioides µ (mi), δ (delta) e κ (kappa), com uma afinidade maior pelo receptor µ (mi). Outros mecanismos que contribuem para o efeito analgésico⁴ de tramadol são a inibição da recaptação neuronal de noradrenalina⁶ e o aumento da liberação de serotonina.

O tramadol tem um efeito antitussígeno. Em contraste com a morfina, de uma maneira geral, doses analgésicas de tramadol não apresentam efeito depressor sobre sistema respiratório⁷. A motilidade gastrintestinal também não é afetada. Os efeitos no sistema cardiovascular⁸ tendem a ser leves. Foi relatado que a potência de tramadol é 1/10 a 1/6 da potência da morfina.

Propriedades Farmacocinéticas

Após administração intramuscular em humanos, tramadol é rápida e completamente absorvido: o pico médio de concentração sérica (Cmáx) é atingido após 45 minutos, e a biodisponibilidade é quase 100%. Mais de 90% de tramadol é absorvido após administração oral em humanos (Tramal cápsulas). A meia-vida de absorção é de 0,38 ± 0,18 h.

Uma comparação das áreas sob as curvas das concentrações séricas de tramadol (AUC⁹) após administração oral e I.V. mostra uma biodisponibilidade de 68 ± 13% para Tramal (cloridrato de tramadol) cápsulas. Comparado com outros analgésicos¹⁰ opioides a biodisponibilidade absoluta de Tramal cápsulas é extremamente alta.

Os picos de concentrações séricas são alcançados após 2h após administração de Tramal cápsulas. Após administração de Tramal Retard, o pico de concentração plasmática Cmáx é de 141 ± 40 ng/mL após 4,9 horas.

A farmacocinética de Tramal comprimidos e solução oral não são significativamente diferentes de Tramal cápsulas em relação à extensão da biodisponibilidade medida pela AUC⁹. Houve uma diferença de 10% na Cmáx entre Tramal cápsulas e Tramal comprimidos. O tempo para alcançar a Cmáx foi de 1 hora para Tramal solução oral, 1,5 horas para Tramal comprimidos e 2,2 horas para Tramal cápsulas refletindo a rápida absorção das formas líquidas orais.

O tramadol apresenta uma alta afinidade tecidual (Vd,β(beta) = 203 ± 40 L) e cerca de 20% liga-se às proteínas¹¹ plasmáticas.

O tramadol atravessa as barreiras placentária e hematoencefálica. Pequenas quantidades de tramadol e do derivado O-desmetil são encontradas no leite materno (0,1% e 0,02%, da dose aplicada respectivamente).

A inibição das isoenzimas CYP3A4 e/ou CYP2D6 envolvidos na biotransformação de tramadol pode afetar a concentração plasmática de tramadol ou seus metabólitos¹² ativos. Até o momento, não foram observadas interações clinicamente relevantes.

O tramadol e seus metabólitos¹² são quase completamente excretados via renal¹³. A excreção urinária cumulativa é 90% da radioatividade total da dose administrada. A meia-vida de eliminação (t1/2,β) é de aproximadamente 6 horas, independentemente da via de administração. Em pacientes acima de 75 anos de idade, a meia-vida de eliminação pode ser prolongada por um fator de aproximadamente 1,4. Em pacientes com cirrose¹⁴ hepática¹⁵, as meias-vidas de eliminação são de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) e 18,5 ± 4,9 h (O-desmetiltramadol); em um caso extremo, determinou-se 22,3 h e 36 h, respectivamente. Em pacientes com insuficiência renal¹⁶ (clearance de creatinina¹⁷ < 5 mL/minuto), os valores foram 11 ± 3,2 h e 16,9 ± 3 h; em um caso extremo 19,5 h e 43,2 h, respectivamente.

Em humanos, o tramadol é metabolizado principalmente por N- e O-desmetilação e conjugação dos produtos da O-desmetilação com ácido glicurônico. Somente o O-desmetiltramadol é farmacologicamente ativo. Há diferenças quantitativas interindividuais consideráveis entre os outros metabólitos¹². Até o momento, onze metabólitos¹² foram detectados na urina¹⁸. Experimentos em animais demonstraram que O-desmetiltramadol é 2-4 vezes mais potente do que o fármaco¹⁹ inalterado. A meia-vida t1/2,β (6 voluntários sadios) é de 7,9 h (5,4 – 9,6 h), bastante similar à meia-vida de tramadol.

O tramadol tem um perfil farmacocinético linear dentro da faixa de dose terapêutica²⁰.

A relação entre concentrações séricas e o efeito analgésico⁴ é dose-dependente, mas varia consideravelmente em casos isolados. Uma concentração sérica de 100-300 ng/mL é usualmente eficaz.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Após a administração repetida oral e parenteral de tramadol por 6-26 semanas em ratos e cães, e após administração oral por 12 meses em cães, testes hematológicos, clínico-químicos e histológicos²¹ não demonstraram evidências de alterações relacionadas à substância. Somente ocorreram manifestações no sistema nervoso central²² após doses altas, consideravelmente acima da dose terapêutica²⁰ (agitação, salivação, convulsão²³ e redução do ganho de peso). Ratos e cães toleraram doses orais de 20 mg/kg e 10 mg/kg de peso corpóreo, respectivamente, e cães toleraram doses retais de 20 mg/kg de peso corpóreo, sem qualquer reação.

Em ratos, doses de no mínimo 50 mg/kg/dia de tramadol causaram toxicidade²⁴ materna e aumento da mortalidade²⁵ neonatal. Os problemas com a prole foram distúrbios de ossificação e retardo na abertura vaginal e dos olhos²⁶. A fertilidade masculina não foi afetada. Após doses elevadas (mínimo de 50 mg/kg/dia), as fêmeas sofreram redução na ocorrência de gravidez²⁷. Em coelhos, foi relatada toxicidade²⁴ materna em doses superiores a 125 mg/kg e anomalias esqueléticas na prole.

Em alguns testes in vitro, houve evidência de efeitos mutagênicos. Estudos in vivo não demonstraram tais efeitos. Até o momento, tramadol pode ser classificado como não mutagênico.

Foram realizados estudos quanto ao potencial tumorigênico do cloridrato de tramadol em ratos e camundongos.

O estudo em ratos, não demonstrou evidência de aumento na incidência²⁸ de tumores devido a essa substância. No estudo em camundongos, houve uma incidência²⁸ aumentada de adenomas de células²⁹ hepáticas³⁰ em animais machos (aumento dose-dependente, não significativo a partir de 15 mg/kg) e um aumento nos tumores pulmonares em fêmeas de todos os grupos de doses (significativo, mas não dose-dependente).

- 4. CONTRAINDICAÇÕES

Tramal é contraindicado:

  - a pacientes que apresentam hipersensibilidade a tramadol ou a qualquer componente da fórmula;

  - nas intoxicações agudas por álcool, hipnóticos, analgésicos¹⁰, opioides e outros psicotrópicos³¹;

  - a pacientes em tratamento com inibidores da MAO³², ou pacientes que foram tratados com esses fármacos nos últimos 14 dias (vide item 6. Interações Medicamentosas);

  - a pacientes com epilepsia³³ não controlada adequadamente com tratamento;

  - para tratamento de abstinência de narcóticos.