QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO DEPAKOTE

DEPAKOTE é contraindicado para menores de 10 anos de idade.

DEPAKOTE é contraindicado para uso por pacientes com:

  • Conhecida hipersensibilidade ao divalproato de sódio ou demais componentes da fórmula;

  • Doença ou disfunção no fígado¹ significativas;

  • Conhecida Síndrome² de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir a Síndrome²;

  • Distúrbio do ciclo da ureia³ (DCU) – desordem genética rara que pode resultar em acúmulo de amônia no sangue⁴;

  • Porfiria⁵ – distúrbio genético raro que afeta parte da hemoglobina⁶ do sangue⁴.

DEPAKOTE é contraindicado na prevenção da enxaqueca⁷ em mulheres grávidas e mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento.

Quando este medicamento é utilizado para prevenção da enxaqueca⁷ o risco de utilização em mulheres grávidas supera claramente qualquer possível benefício da droga.

Categoria de risco: X

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

A possibilidade de gravidez⁸ deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com DEPAKOTE.

- 4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Gerais: recomenda-se fazer contagem de plaquetas⁹ e realização de testes de coagulação¹⁰ antes de iniciar o tratamento, periodicamente e depois, pois pode haver alteração nas plaquetas⁹ e coagulação¹⁰ sanguínea. O aparecimento de hemorragia¹¹, manchas roxas ou desordem na hemostasia¹²/coagulação¹⁰ são indicativos para a redução da dose ou interrupção da terapia.

DEPAKOTE pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente.

Foram relatadas alterações nos testes da função da tireoide¹³ associadas ao uso de valproato. Ideação suicida pode ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos preexistentes e pode persistir até que ocorra remissão significante dos sintomas¹⁴. A supervisão de pacientes de alto risco deve acontecer durante a terapia medicamentosa inicial.

Hepatotoxicidade¹⁵ (toxicidade¹⁶ no fígado¹): houve casos fatais de insuficiência¹⁷ do fígado¹ em pacientes recebendo ácido valproico, usualmente durante os primeiros seis meses de tratamento.

Toxicidade¹⁶ no fígado¹ grave ou fatal pode ser precedida por sintomas¹⁴ não específicos, como mal-estar, fraqueza, estado de apatia¹⁸, inchaço¹⁹ facial, falta de apetite e vômito²⁰. Deve-se ter muito cuidado quando o medicamento for administrado em pacientes com história anterior de doença no  fígado. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas²¹, com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular de desenvolver toxicidade¹⁶ no fígado¹. A experiência em epilepsia²² tem indicado que a incidência²³ de hepatotoxicidade¹⁵ fatal decresce consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção do fígado¹ significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção do fígado¹ progrediu apesar da descontinuação do medicamento. Na presença destes sintomas¹⁴, o médico deve ser imediatamente procurado.

Pancreatite²⁴ (inflamação²⁵ no pâncreas²⁶): pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor abdominal, enjoo, vômito²⁰ e/ou falta de apetite, podem ser sintomas¹⁴ de pancreatite²⁴. Na presença destes sintomas¹⁴, deve-se procurar o médico imediatamente, pois casos de pancreatite²⁴ envolvendo risco à vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns foram hemorrágicos²⁷, com rápida progressão dos sintomas¹⁴ iniciais ao óbito²⁸. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, e outros após vários anos de uso. O índice de casos relatados excedeu o esperado na população em geral e houve casos nos quais a pancreatite²⁴ recorreu após nova tentativa com valproato.

Distúrbios do ciclo da ureia³ (DCU): foi relatada encefalopatia²⁹ hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro³⁰ por aumento de amônia no sangue⁴), algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia³.

Hiperamonemia (excesso de amônia no organismo): foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com valproato e pode estar presente mesmo com testes de função do fígado¹ normais. Pacientes que desenvolverem sinais³¹ ou sintomas¹⁴ de alteração das funções do cérebro³⁰ por aumento de amônia no sangue⁴ inexplicável, estado de apatia¹⁸, vômito²⁰ e mudanças no status mental durante o tratamento com DEPAKOTE devem ser tratados imediatamente, e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia³² (queda de temperatura do corpo abaixo do normal). Se a amônia estiver elevada, o tratamento deve ser descontinuado.

Elevações sem sintomas¹⁴ de amônia são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma³³ pelo médico. Se a elevação persistir a descontinuação do tratamento deve ser considerada.

Comportamento e ideação suicida: pacientes tratados com divalproato devem ser monitorados para emergências ou piora da depressão, pensamentos sobre automutilação, comportamento ou pensamentos suicidas, e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento. Existem relatos de aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas nestes pacientes. Este risco foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde³⁴.

Trombocitopenia³⁵ (diminuição no número de plaquetas⁹): a trombocitopenia³⁵ pode estar relacionada à dose. O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá, portanto, ser considerado pelo seu médico contra a possibilidade de maior incidência²³ de eventos adversos.

Hipotermia³² (queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC): tem sido relatada associada à terapia com valproato, em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato em conjunto, após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interrupção do tratamento em pacientes que desenvolverem hipotermia³², a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia³⁶ (estado de apatia¹⁸), confusão, coma³⁷ e alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório.

Atrofia³⁸ Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização de atrofia³⁸ (reversível e irreversível) do cérebro³⁰ e do cerebelo³⁹, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon⁴⁰ valproato. Em alguns casos, a recuperação foi acompanhada por sequelas⁴¹ permanentes. Observou-se prejuízo psicomotor⁴² e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia³⁸ cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais³¹ de atrofia³⁸ cerebral.

Reação de hipersensibilidade em múltiplos órgãos: foram raramente relatadas após o início da terapia com o valproato em adultos e crianças (tempo médio para detecção de 21 dias, variando de 1 a 40). Embora houvesse um número limitado de relatórios, muitos destes casos resultaram em hospitalização e pelo menos, uma morte foi relatada. Os sinais³¹ e os sintomas¹⁴ deste distúrbio foram diversos. Os pacientes tipicamente, mas não exclusivamente, apresentaram febre⁴³ e erupções cutâneas⁴⁴, com envolvimento de outros órgãos. Outras manifestações associadas podem incluir aumento dos gânglios⁴⁵, inflamação²⁵ no fígado¹ (hepatite⁴⁶), anormalidade de testes de função do fígado¹, anormalidades hematológicas (ex. aumento da concentração de eosinófilos⁴⁷, redução do número de plaquetas⁹ e quantidade baixa de neutrófilos⁴⁸ no sangue⁴), coceira, inflamação²⁵ dos tecidos do rim⁴⁹, volume menor de urina⁵⁰, síndrome² hepatorrenal (envolvendo o fígado¹ e os rins⁵¹), dor nas articulações⁵² e fraqueza. Como o distúrbio é variável em sua expressão, sinais³¹ e sintomas¹⁴ de outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver suspeita desta reação, o valproato deve ser interrompido e um tratamento alternativo ser iniciado pelo médico.

Carcinogênese: o significado de achados carcinogênicos para humanos não é conhecido até o momento.

Mutagênese: houve algumas evidências de que a frequência de aberrações cromossômicas poderia estar associada com epilepsia²².

Fertilidade: a administração de valproato pode afetar a fertilidade em homens⁵³. Foram relatados casos que indicam que as disfunções relacionadas à fertilidade são reversíveis após a descontinuação do tratamento.

Amenorreia⁵⁴ (ausência de menstruação⁵⁵), ovários⁵⁶ policísticos e níveis de testosterona elevados foram relatados em mulheres.

Cuidados e advertências para populações especiais:

Uso em idosos: uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos relatou ferimentos acidentais, infecção⁵⁷, dor, sonolência e tremor. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças preexistentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes.

Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação⁵⁸, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do medicamento devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.

Uso em crianças: a segurança e a eficácia do divalproato de sódio para o tratamento de mania aguda não foram estudadas em indivíduos abaixo de 18 anos, bem como também não foram avaliadas para a profilaxia da enxaqueca⁷ em indivíduos abaixo de 16 anos. Crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de toxicidade¹⁶ no fígado¹ fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos.

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes:

  • O medicamento não deve ser utilizado neste grupo a não ser que os tratamentos alternativos disponíveis sejam ineficazes ou não tolerados pelas pacientes, devido ao seu alto potencial teratogênico⁵⁹ e o risco de transtornos no desenvolvimento de crianças expostas ao valproato em ambiente intrauterino.

  • Mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos durante o tratamento e devem ser informadas dos riscos associados ao uso de ácido valproico durante a gestação.

  • Se a mulher tem planos de engravidar ou já estiver grávida a terapia com valproato deve ser descontinuada.

  • Mulheres que estejam planejando engravidar devem fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção⁶⁰, se possível.

  • Durante a gestação, convulsões tônico-clônica maternais e estado epiléptico com hipóxia⁶¹ podem acarretar em risco de morte da mãe e do feto⁶².

A terapia com valproato não deve ser descontinuada sem a reavaliação dos riscos e benefícios do tratamento para a paciente por um médico especialista no tratamento de epilepsia²² ou mania.

Quando este medicamento é utilizado no tratamento de Mania e Epilepsia²², o potencial benefício da droga em mulheres grávidas pode ser aceitável, apesar de seus riscos potenciais. A terapia com divalproato deve ser mantida somente após uma reavaliação dos riscos e benefícios do tratamento para a paciente por um médico especialista.

Categoria de risco: D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁸.

Malformações⁶³ congênitas²¹: estudos demonstraram que 10,73% das crianças filhas de mulheres epilépticas expostas a monoterapia com valproato durante a gravidez⁸ sofreram com más formações congênitas²¹. Esse risco é maior do que na população em geral (2-3%). Os tipos mais comuns de má formação incluem defeitos do tubo neural⁶⁴, dismorfismo facial, fissura⁶⁵ de lábio⁶⁶ e palato⁶⁷, crânio⁶⁸-ostenose, problemas cardíacos, defeitos renais e urogenitais, defeitos nos membros e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do corpo.

Transtornos de desenvolvimento: dados disponíveis demonstraram que a exposição ao valproato intraútero pode causar efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança exposta.

O exato período gestacional predisposto a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação não pode ser excluída. Estudos em crianças em idade escolar, expostas ao valproato intraútero demonstraram até 30-40% de desenvolvimento tardio, como fala e andar tardio, baixa habilidade intelectual, habilidades linguísticas pobres (fala e entendimento) e problemas de memória. O coeficiente de inteligência (QI⁶⁹) avaliado em crianças em idade escolar (6 anos) com história de exposição intrauterina ao valproato foi, em média, 7-10 pontos abaixo das de crianças expostas a outros antiepilépticos.

Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis demonstram que crianças expostas ao valproato intraútero têm um maior risco de apresentar transtorno do espectro autista (cerca de três vezes) e autismo infantil (cerca de cinco vezes) em comparação com a população geral. Dados limitados sugerem que crianças expostas ao valproato intraútero podem estar mais predispostas a desenvolver sintomas¹⁴ de transtornos de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH).

Seu médico deve garantir que tenha as informações completas sobre os riscos bem como materiais relevantes, tais como um folheto de informações do paciente para apoiar a sua compreensão sobre os riscos.

O médico deve assegurar que a paciente:

  • está ciente da natureza e da magnitude dos riscos da exposição do feto⁶² ao valproato durante a gestação, especialmente, dos riscos teratogênicos⁷⁰ e de transtornos de desenvolvimento.

  • está ciente da necessidade de uso de métodos contraceptivos durante o tratamento com valproato.

  • está ciente da necessidade de revisões regulares do tratamento.

  • está ciente de que deve informar ao médico sobre planos de engravidar ou caso exista a possibilidade de estar grávida.

Mulheres que estejam planejando engravidar devem fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção⁶⁰, se possível.

Risco em neonatos⁷¹:

  - Casos de síndrome² hemorrágica⁷² foram relatados muito raramente em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato durante a gravidez⁸. Essa síndrome² hemorrágica⁷² está relacionada com alteração dos fatores de coagulação¹⁰. A afibrinogenemia (caso em que o sangue⁴ não coagula normalmente) também foi relatada e pode ser fatal. A contagem plaquetária, testes e fatores de coagulação¹⁰ devem ser investigados em neonatos⁷¹.

  - Casos de hipoglicemia⁷³ foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato durante o terceiro trimestre da gravidez⁸.

  - Casos de hipotireoidismo⁷⁴ foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato durante a gravidez⁸.

  - Síndrome² de abstinência (por exemplo, irritabilidade, hiperexcitação, agitação, hipercinesia⁷⁵, transtornos de tonicidade, tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato no último trimestre da gravidez⁸.

Lactação⁷⁶: o valproato é excretado no leite humano com uma concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis séricos maternos. Transtornos hematológicos foram notados em neonatos⁷¹/crianças lactentes⁷⁷ de mães tratadas com valproato. A decisão quanto a descontinuação da amamentação⁷⁸ ou da terapia com o medicamento deve ser feita levando em consideração o benefício da amamentação⁷⁸ para a criança e o benefício da terapia para a paciente.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: uma vez que o divalproato de sódio pode produzir depressão do sistema nervoso central⁷⁹, especialmente quando combinado com outras substâncias que apresentam esse mesmo efeito (por exemplo: álcool), os pacientes não devem se ocupar de tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que não fiquem sonolentos com o uso deste medicamento.