INDICAÇÕES DEPAKOTE

Mania: DEPAKOTE é indicado para o tratamento de episódios de mania associados com transtornos afetivos bipolares.

Um episódio de mania é um período distinto de humor anormalmente e persistentemente elevado, expansivo ou irritável. Os sintomas¹ típicos de mania incluem taquilalia, hiperatividade motora, redução da necessidade de dormir, fuga de ideias, grandiosidade, prejuízo da crítica, agressividade e possível hostilidade.

A eficácia do divalproato de sódio foram estabelecidas em estudos de três semanas com pacientes que se enquadravam nos critérios da DSM-III para transtorno afetivo bipolar que foram hospitalizados com diagnóstico² de mania.

A segurança e eficácia de divalproato de sódio durante uso prolongado em mania, isto é, mais do que três semanas, não foram sistematicamente avaliadas nos estudos clínicos controlados. Portanto, os médicos que optam pelo uso de divalproato de sódio por períodos extensos deverão reavaliar continuamente a utilidade a longo prazo do medicamento para cada paciente.

Epilepsia³: DEPAKOTE é indicado como monoterápico ou como terapia adjuvante ao tratamento de pacientes adultos e crianças acima de 10 anos com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises.

DEPAKOTE também é destinado como monoterápico ou como terapia adjuvante no tratamento de quadros de ausência simples e complexa.

Ausência simples é definida como breve obscurecimento sensorial ou perda de consciência, acompanhada de um certo número de descargas epilépticas generalizadas, sem outros clínicos detectáveis. A ausência complexa é a expressão utilizada quando outros sinais⁴ também estão presentes.

Profilaxia da Migrânea⁵ (Enxaqueca⁶): DEPAKOTE é indicado na profilaxia de enxaquecas⁷.

Não existe evidência de que o divalproato de sódio seja útil no tratamento agudo⁸ da enxaqueca⁶.

Uma vez que o ácido valproico pode ser perigoso para o feto⁹, divalproato de sódio não deve ser considerado para mulheres em idade fértil a não ser que o medicamento seja essencial para o gerenciamento da sua condição médica.

DEPAKOTE é contraindicado para o uso na profilaxia de enxaquecas⁷ por mulheres grávidas.

- 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA

Mania

A eficácia de divalproato de sódio para o tratamento de mania aguda foi demonstrada em dois estudos placebo¹⁰-controlados de 3 semanas.

Estudo 1: O primeiro estudo incluiu pacientes adultos que preencheram os critérios do DSM-III-R para transtorno bipolar e que foram hospitalizados por mania aguda. Além disso, os pacientes tinham histórico de não responder ou não tolerar o tratamento com carbonato de lítio. O divalproato de sódio foi iniciado com doses de 250 mg três vezes ao dia e ajustado para atingir concentrações séricas de valproato em um intervalo de 50 a 100 mcg/mL por 7 dias. As doses médias de divalproato de sódio para os que completaram este estudo foram 1,118, 1,525 e 2,402 mg/kg/dia no 7º, 14º e 21º dias, respectivamente. Os pacientes foram avaliados na Escala de Avaliação de Mania de Young (YMRS; pontuação varia de 0 a 60), Brief Psychiatric Rating Scale aumentada (BPRS-A), e a Escala de Avaliação Global (GAS). A análise das pontuações basais e mudanças da linha de base na semana 3 (última observação/reporte) foram os seguintes:

Estudo 2: o segundo estudo envolveu pacientes adultos que se encaixavam nos critérios estabelecidos (Research Diagnostic Criteria) para o transtorno maníaco e que foram hospitalizadas por mania aguda. Divalproato de sódio foi iniciada com uma dose de 250 mg três vezes ao dia e ajustado dentro de um intervalo de doses de 750 a 2500 mg/dia, ajustado para atingir concentrações séricas de valproato em um intervalo de 40 a 150 mcg/mL. As doses médias de divalproato de sódio para os que completaram este estudo foram 1,116, 1,683 e 2,006 mg/dia nos dias 7, 14 e 21, respectivamente.

O estudo 2 também incluiu um grupo tratado com lítio nos quais as doses de lítio para os que completaram este estudo foram 1,312, 1,869 e 1,984 mg/dia nos dias 7, 14 e 21, respectivamente.

Os pacientes foram avaliados na Escala de Avaliação de Mania (MRS; pontuação varia 11 a 63), e as medidas de resultados primários foram a pontuação total da MRS, e escores de duas subescalas da MRS, ou seja, a Escala de Síndrome¹¹ de Mania (MSS) e a Escala de Comportamento e Ideação (BIS). A análise das pontuações basais e mudanças da linha de base na semana 3 (última observação registrada - LOCF) foram os seguintes:

O divalproato de sódio foi estatisticamente superior ao placebo¹⁰ nos três resultados.

Uma análise exploratória para efeito da idade e sexo no resultado não sugerem qualquer resposta diferencial com base na idade ou sexo.

Uma comparação entre a percentagem de pacientes que apresentam redução de ≥ 30% na pontuação dos sintomas¹ da linha de base em cada grupo de tratamento, separadas por estudo, é mostrado na Figura 1 abaixo:

Figura 1

Percentagem de pacientes que apresentam redução de ≥ 30% na pontuação dos sintomas¹ da linha de base

*p < 0,05

PBO = placebo¹⁰

DVPX = divalproato de sódio

Epilepsia³

Crises Parciais Complexas (CPC)

A eficácia do divalproato de sódio na redução da incidência¹² de crises parciais complexas (CPC) que ocorrem de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises foi estabelecida em dois ensaios controlados usando divalproato de sódio comprimidos revestidos.

Em um estudo multiclínico, placebo¹⁰-controlado, empregado como terapia adjuvante, 144 pacientes que apresentaram oito ou mais CPCs durante oito semanas, por um período de oito semanas de monoterapia com doses de fenitoína ou carbamazepina suficientes para assegurar as concentrações plasmáticas no "intervalo terapêutico", foram randomizados para receber, em adição às suas medicações antiepiléticas originais, divalproato de sódio ou placebo¹⁰.

Pacientes foram randomizados para prosseguir os estudos para um total de 16 semanas. A Tabela 3 descreve os achados.

A Figura 2 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja porcentagem de redução das taxas de crises parciais complexas no início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y no estudo de tratamento adjuvante. Uma redução percentual positiva indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora.

Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um tratamento efetivo é deslocada para a esquerda da curva do placebo¹⁰. O resultado demonstrou que a proporção de pacientes que atingiram um determinado nível de melhoria com divalproato de sódio foi consistentemente maior do que os pacientes que usaram placebo¹⁰. Por exemplo, 45% dos pacientes tratados com divalproato de sódio tiveram uma redução na taxa de CPCs maior ou igual a 50%, comparado a 23% de melhoria para os pacientes que usaram placebo¹⁰.

Figura 2

O segundo estudo avaliou a capacidade do divalproato de sódio em reduzir a incidência¹² de CPCs como monoterapia antiepilética. O estudo comparou a incidência¹² de CPCs entre os pacientes randomizados para receber altas ou baixas doses de tratamento. Os pacientes foram selecionados para participarem dos estudos somente se:

1) apresentassem duas ou mais CPCs por quarto semanas, durante um período de oito a doze semanas de monoterapia com doses adequadas de antiepiléticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona); e

2) pacientes que passaram por uma transição de duas semanas bem sucedida para divalproato de sódio.

Os pacientes foram então submetidos à ingestão das doses determinadas, com diminuição gradual da medicação antiepilética concomitante, por um período de 22 semanas. Porém, menos de 50% dos pacientes finalizaram os estudos. Nos pacientes convertidos à monoterapia com divalproato de sódio, a média total das concentrações de valproato durante a monoterapia foram de 71 e 123 mcg/mL para a dose baixa e dose alta, respectivamente. A Tabela 4 apresenta os achados para todos os pacientes randomizados que passaram por pelo menos uma avaliação pós-randomização.

A Figura 3 apresenta a proporção de pacientes (eixo X) cuja porcentagem de redução nas taxas de crises parciais complexas no início foi pelo menos tão elevada quanto a indicada no eixo Y do estudo monoterápico. Uma redução percentual positiva indica uma melhora (ou seja, redução na frequência das crises), enquanto que uma redução percentual negativa indica uma piora. Deste modo, em uma exposição deste tipo, a curva que demonstra um tratamento mais efetivo é deslocada para a esquerda da curva que demonstra um tratamento menos efetivo. Os resultados mostraram que a redução na incidência¹² de CPCs foi significantemente maior quando administrada altas doses de divalproato de sódio. Por exemplo, quando da alteração da monoterapia de carbamazepina, fenitoína, fenobarbital ou primidona para administração de doses elevadas de divalproato de sódio como monoterapia, 63% dos pacientes sofreram nenhuma alteração ou uma redução de taxas de epilepsia³ parcial complexa, em comparação com 54% dos pacientes que receberam doses mais baixas de divalproato de sódio.

Figura 3

Profilaxia da Migrânea⁵

Os resultados de dois estudos clínicos multicêntricos, randomizados, duplo-cego e placebo¹⁰ controlados, demonstraram a eficácia do divalproato de sódio comprimidos revestidos na profilaxia da enxaqueca⁶. Ambos os estudos empregaram projetos idênticos essenciais e recrutaram pacientes com histórico de crises de enxaqueca⁶, com ou sem aura (com pelo menos seis meses de duração) com pelo menos duas enxaquecas⁷ por mês durante os três meses anteriores à inscrição. Pacientes com cefaleia¹³ em crises foram excluídos dos estudos. Mulheres em idade fértil foram excluídas de um estudo, mas foram incluídas no outro estudo, desde que comprovassem o uso de um método contraceptivo. Em cada estudo após um período cego com placebo¹⁰ simples-cego de 4 semanas, os pacientes foram randomizados em condições duplo-cego, para divalproato de sódio ou placebo¹⁰ por 12 semanas de tratamento, composta de 4 semanas de titulação da dose seguido de 8 semanas de manutenção da dose. Os resultados do tratamento foram avaliados com base nas taxas de dor de cabeça¹⁴ das 4 semanas durante o tratamento. No primeiro estudo, um total de 107 pacientes (24 H, 83M), com idades variando de 26 a 71 anos foram escolhidos ao acaso para a administração de divalproato de sódio ou de placebo¹⁰, na proporção 2:1. Noventa pacientes completaram os período

de manutenção de 8 semanas. A titulação da dose do medicamento, utilizando comprimidos de 250mg, foi individualizada a critério do investigador. Os ajustes foram guiados pelo total de valproato sanguíneo real/simulada a fim de manter o estudo cego. Em pacientes tratados com divalproato de sódio, as doses variaram de 500 a 2500 mg por dia. As doses superiores a 500 mg foram divididas para serem administradas três vezes ao dia. A dose média, durante a fase de tratamento foi de 1,087 mg/dia resultando em uma concentração de valproato total médio de 72,5 mcg/mL, com uma variação de 31-133 mcg/mL.

A taxa de enxaqueca⁶ média nas 4 semanas da fase de tratamento foi de 5,7 no grupo de placebo¹⁰, em comparação com 3,5 no grupo de divalproato de sódio (ver Figura 4). Estas taxas foram significativamente diferentes.

No segundo estudo, um total de 176 pacientes (19 H e 157 M), com idades variando de 17 a 76 anos foram randomizados para um de três grupos de dose de divalproato de sódio (500, 1000, ou 1500 mg/dia) ou placebo¹⁰. Os tratamentos foram administrados em duas doses diárias. Cento e trinta e sete pacientes completaram o período de manutenção de 8 semanas. A eficácia foi determinada pela comparação entre a taxa de enxaqueca⁶ na 4-semana do grupo 1000/1500 mg/dia e grupo placebo¹⁰.

A dose inicial foi de 250 mg por dia. O regime foi avançado por 250 mg a cada quatro dias (oito dias para 500 mg/dia), até que a dose aleatória foi alcançado. A dose média até a maior dose durante a fase de tratamento foram de 39,6, 62,5 e 72,5 mcg/mL nos grupos de divalproato de sódio 500, 1000 e 1500 mg/dia, respectivamente.

A taxa de enxaqueca⁶ média nas 4 semanas da fase de tratamento, ajustada pelas diferenças nas taxas de referência, foram de 4,5 no grupo placebo¹⁰, em comparação com 3,3, 3,0 e 3,3 nos grupos de divalproato de sódio de 500, 1.000 e 1.500 mg/dia, respectivamente, com base na intenção de tratar resultados (ver Figura 4). Taxas de enxaqueca⁶ no grupo combinade divalproato de sódio 1000/1500 mg foram significativamente menores do que no grupo placebo¹⁰.

Referências Bibliográficas

Caso haja interesse em conhecer as referências bibliográficas e/ou estudos clínicos disponíveis para este medicamento, por favor, entre em contato com nosso Serviço de Atendimento ao Consumidor – Abbott Center através do telefone 0800 7031050.

- 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

O divalproato de sódio é uma coordenação estável de valproato de sódio e ácido valproico em uma relação molar de 1:1 e formado durante a neutralização parcial do ácido valproico com 0,5 equivalente de hidróxido de sódio.

Farmacodinâmica

O divalproato de sódio é dissociado em íon¹⁵ valproato no trato gastrointestinal. O mecanismo pelo qual o valproato exerce seu efeito terapêutico não está bem estabelecido. Foi sugerido que sua atividade na epilepsia³ está relacionada ao aumento das concentrações cerebrais de ácido gamaaminobutírico (GABA¹⁶).

Farmacocinética

Absorção e biodisponibilidade: doses orais equivalentes dos produtos DEPAKOTE e DEPAKENE cápsulas liberam quantidades equivalentes de íon¹⁵ valproato sistemicamente. Embora a taxa de absorção do íon¹⁵ valproato possa variar de acordo com a formulação administrada (líquida, sólida ou sprinkle), as condições de uso (jejum ou pós-prandial) e métodos de administração (isto é, se o conteúdo das cápsulas é espalhado nos alimentos ou se as cápsulas são ingeridas intactas), estas diferenças poderão ter uma menor importância clínica sob as condições do estado de equilíbrio alcançado em uso crônico¹⁷ no tratamento da epilepsia³. No entanto, é possível que as diferenças entre os vários produtos de valproato no Tmáx e Cmáx possam ser importantes no início do tratamento. Por exemplo, em estudos de dose única, o efeito dos alimentos tem uma maior influência na taxa de absorção do comprimido (aumento em Tmáx de 4 para 8 horas) do que na absorção de cápsulas sprinkle (aumento em Tmáx de 3,3 para 4,8 horas).

Enquanto a taxa de absorção a partir do trato gastrointestinal e a flutuação das concentrações plasmáticas de valproato variam com o regime de dose e formulação, a eficácia do valproato como anticonvulsivante em uso crônico¹⁷ não é afetada. Experiências empregando regimes de doses de uma a quatro vezes ao dia, assim como estudos em modelos de epilepsias em primatas envolvendo taxas constantes de infusão, indicam que a biodisponibilidade sistêmica diária total (extensão de absorção) é o principal determinante do controle da convulsão¹⁸ e que as diferenças nas taxas de pico-vale plasmático entre as formulações de valproato não tem consequências conhecidas do ponto de vista clínico. Não é conhecido se as taxas de absorção influenciam a eficácia do valproato no tratamento da mania ou no tratamento da enxaqueca⁶. A coadministração de produtos contendo valproato com alimentos e a substituição entre as várias formas farmacêuticas de divalproato de sódio e ácido valproico provavelmente não causam problemas clínicos no manejo de pacientes com epilepsia³. No entanto, algumas mudanças na administração de doses, na adição ou descontinuidade de medicamentos concomitantes, devem ser habitualmente acompanhadas de uma rigorosa monitorização do estado clínico e concentração plasmática do valproato.

Distribuição:

Ligação às proteínas¹⁹: a ligação do valproato a proteínas¹⁹ plasmáticas é dependente da concentração e a fração livre aumenta de aproximadamente 10% com concentração de 40 mcg/Ml para 18,5% com concentração de 130 mcg/mL. A ligação protéica do valproato é reduzida em idosos, em pacientes com doenças hepáticas²⁰ crônicas, em pacientes com insuficiência renal²¹ e na presença de outros medicamentos (por exemplo, ácido acetilsalicílico). Por outro lado, o valproato pode deslocar algumas drogas ligadas às proteínas¹⁹ (por exemplo: fenitoína, carbamazepina, varfarina e tolbutamida).

Distribuição no SNC²²: as concentrações de valproato no fluido cerebroespinhal aproximam-se das concentrações de valproato não ligado às proteínas¹⁹ no plasma²³ (aproximadamente 10% da concentração total).

Metabolismo²⁴: valproato é metabolizado quase totalmente pelo fígado²⁵. Em pacientes adultos sob o regime de monoterapia, 30-50% de uma dose administrada aparece na urina²⁶ como conjugado glucoronídeo. Beta-oxidação mitocondrial é outra via metabólica importante, contribuindo tipicamente com mais de 40% da dose. Usualmente, menos de 15 a 20% da dose é eliminada por outros mecanismos oxidativos. Menos de 3% de uma dose administrada é excretada de forma inalterada pela urina²⁶. A relação entre dose e concentração total de valproato não é linear, a concentração não aumenta proporcionalmente com a dose, mas aumenta numa extensão menor, devido às proteínas¹⁹ plasmáticas de ligação que se saturam. A cinética²⁷ do medicamento não ligado é linear.

Eliminação: a eliminação do divalproato de sódio e de seus metabólitos²⁸ ocorre principalmente na urina²⁶, em uma menor quantidade nas fezes e no ar expirado. Uma pequena quantidade de medicamento não metabolizado é excretado na urina²⁶. A média da depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato total são de 0,56 L/h/1,73 m2 e 11 L/1,73 m2 respectivamente. As médias da depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato livre são de 4,6 L/h/1,73 m2 e 92 L/1,73 m2, respectivamente. A meia vida terminal média para a monoterapia com valproato, varia de 9 a 16 horas após a administração oral de 250 a 1000 mg. As estimativas citadas aplicam-se principalmente a pacientes que não estão recebendo medicamentos que afetam os sistemas de metabolização de enzimas hepáticas²⁹. Por exemplo, pacientes tomando medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) eliminarão o valproato mais rapidamente. Devido a essas alterações na depuração do valproato, a monitorização das concentrações dos antiepilépticos deverá ser mais rigorosa sempre que outro antiepiléptico for introduzido ou retirado.

Populações especiais

Neonatos³⁰: crianças nos dois primeiros meses de vida tem uma marcada diminuição na capacidade de eliminação de valproato, quando comparadas com crianças mais velhas e adultos. Isto é um resultado da depuração reduzida (talvez devido ao desenvolvimento tardio de glucuronosiltransferase e outros sistemas de enzimas envolvendo a eliminação do valproato), assim como o volume aumentado de distribuição (em parte devido à diminuição das proteínas¹⁹ de ligação plasmáticas). Por exemplo, em um estudo, a meia-vida em crianças abaixo de dez dias variou de 10 a 67 horas em comparação com uma variação de 7 a 13 horas em crianças maiores que dois meses.

Crianças: pacientes pediátricos (entre 3 meses e 10 anos) tem depurações 50% mais altas em relação aos adultos, expressas em peso (isto é, mL/min/kg). Acima dos 10 anos de idade, as crianças tem parâmetros farmacocinéticos que se aproximam dos adultos.

Idosos: pacientes idosos (entre 68 e 89 anos) tem uma capacidade diminuída de eliminação de valproato quando comparada com adultos jovens (entre 22 a 26 anos). A depuração intrínseca é reduzida em 39%; a fração livre de valproato aumenta em 44%; portanto, a dosagem inicial deverá ser reduzida em idosos.

Gênero: não há diferenças no clearance da droga não ligada quando se ajusta a área de superfície corporal ente homens e mulheres (4,8 ± 0,17 e 4,7 ± 0,07 L/h/1,73m2, respectivamente).

Etnia: os efeitos da etnia sobre a cinética²⁷ do valproato não foram estudados.

Doenças hepáticas²⁰: Doenças hepáticas²⁰ diminuem a capacidade de eliminação de valproato. Em um estudo, a depuração de valproato livre foi diminuída em 50% em sete pacientes com cirrose³¹ e em 16% em quatro pacientes com hepatite³² aguda, comparada com seis indivíduos saudáveis. Nesse estudo, a meia-vida de valproato foi aumentada de 12 para 18 horas. Doenças hepáticas²⁰ estão também associadas com o decréscimo das concentrações de albumina³³ e com grandes frações nãoligadas de valproato (aumento de 2 a 2,6 vezes). A monitorização das concentrações totais pode ser enganosa, uma vez que as concentrações livres podem estar substancialmente elevadas nos pacientes com doença hepática³⁴ enquanto que as concentrações totais podem parecer normais.

Doenças renais: uma pequena redução (27%) na depuração de valproato não ligado foi relatada em pacientes com insuficiência renal²¹ (depuração de creatinina³⁵ < 10 mL/minuto). No entanto, a hemodiálise³⁶ tipicamente reduz as concentrações de valproato em torno de 20%. Portanto, ajustes de doses não são necessários em pacientes com insuficiência renal²¹. A ligação proteica nestes pacientes está substancialmente reduzida; assim, a monitorização das concentrações totais pode ser enganosa.

Níveis plasmáticos e efeitos clínicos: a relação entre concentração plasmática e resposta clínica não está totalmente esclarecida. Um fator contribuinte é a concentração não linear de valproato ligado à proteína, o qual afeta a depuração da substância. Então, o monitoramento do valproato sérico total não pode estabelecer um índice confiável das espécies bioativas de valproato. Por exemplo, tendo em vista que a concentração de valproato é dependente das proteínas¹⁹ de ligação plasmáticas, a fração livre aumenta de aproximadamente 10% em 40 mcg/mL para 18,5% em 130 mcg/mL. Frações livres maiores do que o esperado podem ocorrer em idosos, pacientes hiperlipidêmicos e em pacientes com doenças hepáticas²⁰ e renais.

Epilepsia³: o intervalo terapêutico na epilepsia³ é comumente considerado entre 50 e 100 mcg/mL de valproato total, embora alguns pacientes possam ser controlados com menores ou maiores concentrações plasmáticas.

Mania: em estudos controlados com placebo¹⁰ em mania aguda, pacientes receberam doses que resultaram em resposta clínica com concentrações plasmáticas entre 50 e 125 mcg/mL.