REAÇÕES ADVERSAS DEPAKOTE
MANIA
A incidência1 dos eventos decorrentes do tratamento foi baseada nos dados combinados a partir de dois estudos de divalproato de sódio controlados com placebo2, em mania associada a transtorno bipolar. Os eventos adversos foram usualmente leves ou moderados na intensidade, porém algumas
vezes foram graves o suficiente para o tratamento ser interrompido.
Nos estudos clínicos, os índices de interrupções prematuras devido à intolerância não foram estatisticamente diferentes entre placebo2, divalproato de sódio e carbonato de lítio. Um total de 4%, 8% e 11% dos pacientes, respectivamente, descontinuaram o tratamento devido à intolerância em terapia com placebo2, divalproato de sódio e carbonato de lítio.
A Tabela 5 resume os eventos adversos reportados por pacientes nos estudos em que a taxa de incidência1 no grupo tratado com divalproato de sódio foi maior do que 5% e maior do que no grupo placebo2, ou em que a incidência1 no grupo tratado com divalproato foi estatisticamente maior do que no grupo placebo2.
Vômito3 foi o único evento relatado como apresentando incidência1 significativamente maior (p ≤ 0,05) em pacientes tratados com divalproato em comparação com o placebo2.
Tabela 5
Eventos adversos reportados por mais de 5% dos pacientes tratados com divalproato de sódio em estudos controlados por placebo2 em mania aguda1
Os eventos adversos a seguir foram reportados por mais de 1% mas não mais que 5% dos 89 pacientes tratados com divalproato de sódio em estudos clínicos controlados:
Gerais: dor torácica, calafrios4, calafrios4 e febre5, cistos, febre5, infecção6, dor e rigidez no pescoço7.
Cardiovasculares: hipertensão8, hipotensão9, palpitações10, hipotensão9 postural, taquicardia11 e vasodilatação.
Gastrointestinais: anorexia12, incontinência fecal13, flatulência, gastroenterite14, glossite15 e abscesso16 periodontal17.
Hematológicas: equimoses18.
Metabólicas/ Nutricionais: edema19 e edema19 periférico.
Musculoesqueléticas: artralgia20, artrose21, cãibras nas pernas e contrações musculares.
Neurológicas/Psiquiátricas: sonhos anormais, marcha anormal, agitação, confusão, ataxia22, reação catatônica, depressão, diplopia23, disartria24, alucinações25, hipertonia26, hipocinesia, insônia, parestesia27, reflexos aumentados, discinesia tardia28, anormalidades de pensamentos e vertigens29.
Respiratórias: dispneia30 e rinite31.
Dermatológicas: alopecia32, lupus33 eritematoso34 discóide, pele35 seca, furunculose, erupção36 máculopapular e seborreia37.
Sensoriais: ambliopia38, conjuntivite39, surdez, olhos40 ressecados, dor nos olhos40, otalgia41 e zumbidos.
Urogenitais: dismenorreia42, disúria43 e incontinência urinária44.
EPILEPSIA45
Crises Parciais Complexas (CPC)
Com base em um ensaio placebo2-controlado de terapia adjuvante para o tratamento de crises parciais complexas, o divalproato foi geralmente bem tolerado, sendo que a maioria dos eventos adversos foi considerada leve a moderada. A intolerância foi a principal razão para a descontinuação nos pacientes tratados com divalproato de sódio (6%), em relação aos pacientes tratados com placebo2 (1%). Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os eventos adversos são associados ao divalproato de sódio somente ou à combinação deste com outros medicamentos antiepilépticos.
Na Tabela 6 são apresentadas as reações adversas relatadas por ≥ 5 % dos pacientes tratados com divalproato de sódio como terapia adjuvante para crises parciais complexas, com incidência1 maior do que no grupo placebo2.
Tabela 6
A Tabela 7 lista os eventos adversos ocorridos durante o tratamento emergencial reportados por ≥ 5% dos pacientes que ingeriram altas doses de divalproato de sódio, e para aqueles eventos adversos que ocorreram em maior proporção do que no grupo de baixa dose, em um estudo controlado de divalproato de sódio como monoterapia para crises parciais complexas.
Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao divalproato de sódio somente ou à combinação deste com outros medicamentos antiepilépticos.
Tabela 7
Eventos adversos reportados durante o estudo por ≥ 5% dos pacientes tratados com divalproato de sódio administrado como monoterápico em altas doses para crises parciais complexas1
Os seguintes eventos adversos foram reportados por mais do que 1%, mas menos que 5% dos 358 pacientes tratados com divalproato de sódio nos estudos controlados para crises parciais complexas:
Gerais: dor nas costas46, dor no peito47 e mal estar.
Cardiovasculares: taquicardia11, hipertensão8 e palpitação48.
Gastrointestinais: aumento do apetite, flatulência, hematêmese49, eructação50, pancreatite51 e abscesso16 periodontal17.
Hematológicas: petéquia52.
Metabólicas/Nutricionais: AST e ALT aumentadas.
Musculoesqueléticas: mialgia53, contração muscular, artralgia20, cãibra na perna e miastenia54.
Neurológicas/Psiquiátricas: ansiedade, confusão, alteração na marcha, parestesia27, hipertonia26, incoordenação, alteração nos sonhos e transtorno de personalidade.
Respiratórias: sinusite55, tosse aumentada, pneumonia56 e epistaxe57.
Dermatológicas: rash58 cutâneo59, prurido60 e pele35 seca.
Sensoriais: alteração no paladar61, na visão62 e audição, surdez e otite média63.
Urogenitais: incontinência urinária44, vaginite64, dismenorreia42, amenorreia65 e poliúria66.
Outras populações de pacientes
Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem de valproato em estudos clínicos sobre o tratamento de epilepsia45, ou em relatos espontâneos e de outras fontes, são listados a seguir:
Gastrointestinais: os efeitos colaterais67 mais frequentemente relatados no início do tratamento são náusea68, vômito3 e indigestão. São efeitos usualmente transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento. Diarreia69, dor abdominal e constipação70 e distúrbios gengivais (principalmente hiperplasia71 gengival) foram relatados. Tanto anorexia12 com perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso também foram relatados. A administração de comprimidos revestidos de divalproato de sódio, de liberação entérica, pode resultar na redução dos eventos adversos gastrointestinais em alguns pacientes.
Obesidade72 foi relatada em raros casos durante a experiência pós-comercialização.
Neurológicas: foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento apenas com valproato de sódio; porém, esses são mais frequentes em pacientes recebendo terapias combinadas.
A sedação73 geralmente diminui com a redução de outros medicamentos antiepilépticos administrados concomitantemente. Tremores (podem ser dose-relacionados), alucinações25, ataxia22, cefaleia74, nistagmo75, diplopia23, asterixis, escotomas76, disartria24, tontura77, confusão, hipoestesia78, vertigem79, incoordenação motora, comprometimento da memória, desordem cognitiva80 e parkinsonismo foram relatados com o uso do valproato. Raros casos de coma81 ocorreram em pacientes recebendo valproato isolado ou em combinação com fenobarbital. Em raros casos, encefalopatia82, com ou sem febre5 desenvolveu-se logo após a introdução da monoterapia com valproato, sem evidência de disfunção hepática83 ou níveis plasmáticos altos inadequados. Embora a recuperação tenha sido descrita após a suspensão do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia82 hiperamonêmica, particularmente em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia84 subjacente.
Houve relatos pós-comercialização de atrofia85 (reversível e irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon86 valproato. Em alguns casos, porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas87 permanentes. Foram observados prejuízo psicomotor88 e atraso no desenvolvimento em crianças com atrofia85 cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. Más formações congênitas89 e transtornos de desenvolvimento também foram relatadas.
Dermatológicas: perda temporária de cabelos, distúrbios relacionados aos cabelos (como alterações de cor, anormalidades na textura e no crescimento dos cabelos), erupções cutâneas90, fotossensibilidade, prurido60 generalizado, eritema multiforme91 e síndrome de Stevens-Johnson92. Casos raros de necrólise epidérmica tóxica93 foram relatados, incluindo um caso fatal num lactente94 de seis meses de idade recebendo valproato e vários outros medicamentos concomitantes. Um caso adicional de necrólise epidérmica tóxica93 resultante em óbito95 foi relatado num paciente com 35 anos de idade com AIDS, recebendo vários medicamentos concomitantes e com histórico de múltiplas reações cutâneas90 a medicamento.
Reações cutâneas90 sérias foram relatadas com o uso concomitante de lamotrigina e valproato. Alterações das unhas96 e leito ungueal97 foram relatadas durante a experiência pós-comercialização.
Psiquiátricas: observaram-se casos de instabilidade emocional, depressão, psicose98, agressividade, hiperatividade psicomotora99, hostilidade, agitação, distúrbio de atenção, comportamento anormal, desordem do aprendizado e deterioração do comportamento.
Musculoesqueléticas: fraqueza - foi verificado em estudos, relatos de diminuição de massa óssea, levando potencialmente a osteoporose100 e osteopenia, durante tratamento por longo período com medicações anticonvulsivantes, incluindo o valproato. Alguns estudos indicaram que o suplemento de cálcio e vitamina101 D pode ser benéfico à pacientes crônicos em terapia com valproato.
Hematológicas: trombocitopenia102 e inibição da fase secundária da agregação plaquetária, que podem ser evidenciadas por alteração do tempo de sangramento, petéquias103, hematomas104, epistaxe57 e hemorragia105. Linfocitose relativa, macrocitose, hipofibrinogenemia, leucopenia106, eosinofilia107, anemia108 incluindo macrocítica com ou sem deficiência de folato, supressão da medula óssea109, pancitopenia110, anemia108 aplástica, agranulocitose111 e porfiria112 aguda intermitente113 foram observadas.
Hepáticas114: são frequentes pequenas elevações de transaminases (AST e ALT) e de DHL, que parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratório incluem também aumentos de bilirrubina115 sérica e alterações de outras provas de função hepática83.
Tais resultados podem refletir hepatotoxicidade116 potencialmente grave.
Endócrinas: menstruação117 irregular, amenorreia65 secundária, aumento das mamas118, galactorreia119 e tumefação120 da glândula parótida121.
Hiperandrogenismo (hirsutismo122, virilismo, acne123, padrão masculino de alopecia32, e/ou aumento no nível de andrógenos124). Testes anormais da função da tireoide125, incluindo hipotireoidismo126. Existem raros relatos espontâneos de doença do ovário127 policístico. A relação causa e efeito não foi estabelecida.
Pancreáticas: foi relatada pancreatite51 aguda em pacientes recebendo valproato, incluindo raros casos fatais.
Metabólicas: hiperamonemia, hiponatremia128 e secreção de HAD alterada. Existem raros relatos de síndrome129 de Fanconi ocorrendo principalmente em crianças. Diminuição das concentrações de carnitina também foi observada, embora a relevância clínica deste achado seja desconhecida.
Hiperglicinemia (elevada concentração plasmática de glicina) foi associada à evolução fatal em um paciente com hiperglicinemia não cetótica preexistente. Resistência à insulina130 e dislipidemia foram reportadas na estrutura de experiências pós-comercialização.
Urogenitais: enurese131, insuficiência renal132, nefrite133 tubulo-intersticial134 e infecção6 do trato urinário135.
Reprodutividade: Infertilidade136 masculina incluindo azoospermia137, análise do sêmen138 anormal, diminuição da contagem de esperma139, morfologia de espermatozóides140 anormal, aspermia e motilidade dos espermatozóides140 foram reportadas.
Sensoriais: perda auditiva, irreversível ou reversível, foi relatada; no entanto, a relação causa e efeito não foi determinada. Otalgia41 também foi relatada.
Neoplásicas141 benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos142): Síndrome129 mielodisplásica.
Respiratórias, torácicas e mediastinais: Efusão143 pleural.
Outras: reação alérgica144, anafilaxia145, edema19 de extremidades, lupus33 eritematoso34, rabdomiólise146, deficiência de biotina/biotinidase, dor nos ossos, tosse aumentada, pneumonia56, otite média63, bradicardia147, vasculite148 cutânea149, febre5 e hipotermia150.
PROFILAXIA DA MIGRÂNEA151
Em dois estudos clínicos de longa duração, controlados por placebo2, o divalproato de sódio foi bem tolerado, com a maioria dos eventos adversos considerados como leves ou moderados. Dos 202 pacientes expostos ao divalproato nos estudos controlados com placebo2, 17% interrompeu o tratamento por causa de intolerância. Isto é comparável ao índice de 5% no grupo de 81 pacientes tratados com placebo2. Os eventos adversos relatados como sendo a razão principal para interrupção do tratamento com divalproato de sódio, de ≥ 1% dos 248 pacientes foram: alopecia32 (6%), náusea68 ou vômito3 (5%), ganho de peso (2%), tremor (2%), sonolência (1%), elevação de transaminases (ASTe/ou ALT) (1%) e depressão (1%).
A Tabela 8 inclui os eventos adversos que tiveram incidência1 acima de 5% ou significantemente maior do que o grupo placebo2.
Os eventos adversos a seguir relatados tiveram uma incidência1 maior que 1%, porém menor que 5%, entre os 202 pacientes expostos ao divalproato em estudos clínicos controlados.
Gerais: dor torácica, calafrios4, febre5, edema19 da face152 e mal-estar.
Cardiovasculares: vasodilatação.
Gastrointestinais: anorexia12, constipação70, flatulência, boca153 seca, alterações gastrointestinais (inespecíficas) e estomatite154.
Hematológicas: equimoses18.
Metabólicas/Nutricionais: edema19 periférico e aumento de transaminases (ALT, AST).
Musculoesqueléticas: cãibras nas pernas e mialgia53.
Neurológicas/Psiquiátricas: sonhos anormais, amnésia155, labilidade emocional, confusão, depressão, insônia, nervosismo, parestesia27, alterações da fala, anormalidades de pensamentos e vertigens29.
Respiratórias: tosse, dispneia30, sinusite55 e rinite31.
Dermatológicas: prurido60 e erupção36 cutânea149.
Sensoriais: conjuntivite39, alterações auditivas e do paladar61 e zumbidos.
Urogenitais: cistite156, metrorragia157 e hemorragia vaginal158.
Notificação de suspeitas de reações adversas
Notificar as suspeitas de reações adversas após a aprovação do medicamento é importante, pois permite o monitoramento contínuo do risco-benefício do medicamento. Solicitamos a todos os profissionais de saúde159 que notifiquem qualquer suspeita de reação adversa à empresa e através do sistema de notificações da vigilância sanitária.
Em casos de eventos adversos, notifique à empresa e ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.