CONTRAINDICAÇÕES DEPAKOTE

DEPAKOTE é contraindicado para menores de 10 anos de idade.

DEPAKOTE é contraindicado para uso por pacientes com:

  • Conhecida hipersensibilidade ao divalproato de sódio ou aos demais componentes da fórmula do produto;

  • Doença ou disfunção no fígado¹ significativas;

  • Conhecida desordem na mitocôndria² causada por mutação³ na DNA polimerase mitocondrial γ (POLG; ou seja, Síndrome⁴ de Alpers-Huttenlocher) e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir desordem relacionada à POLG;

  • Distúrbio do ciclo da ureia⁵ (DCU);

  • Doença do sangue⁶ conhecida como porfiria⁷.

DEPAKOTE é contraindicado na profilaxia da migrânea⁸ em mulheres grávidas e mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento, pois o risco de utilização em mulheres grávidas supera claramente qualquer possível benefício da droga.

Categoria de risco: X

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

A possibilidade de gravidez⁹ deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com DEPAKOTE.

- 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Gerais: pelo fato de terem sido relatados casos de alterações na fase secundária da agregação plaquetária, trombocitopenia¹⁰ e anormalidade nos parâmetros da coagulação¹¹ (ex. fibrinogênio¹² baixo), recomenda-se a contagem de plaquetas¹³ e realização de testes de coagulação¹¹ antes de iniciar o tratamento e depois, periodicamente. Os pacientes com indicação de cirurgias eletivas¹⁴ que estão recebendo divalproato de sódio devem ser monitorados com relação à contagem de plaquetas¹³ e testes de coagulação¹¹ antes da cirurgia.

Em um estudo clínico de divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsia¹⁵, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50mg/Kg/dia em média, tiveram pelo menos um valor ≤75 x 109 plaquetas¹³ por litro.

Aproximadamente metade dos pacientes tiveram o tratamento descontinuado e o retorno na contagem normal das plaquetas¹³. Nos pacientes restantes, a contagem de plaquetas¹³ normalizou-se com a continuidade do tratamento. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia¹⁰ aparece aumentar significativamente em concentrações de valproato ≥110 mcg/mL em mulheres ou ≥135 mcg/mL em homens. Evidências de hemorragia¹⁶, manchas roxas ou desordem na hemostasia¹⁷/coagulação¹¹ é um indicativo para a redução da dose ou interrupção da terapia.

Uma vez que o divalproato de sódio pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente capazes de induzir enzimas, determinações periódicas da concentração plasmática de valproato e medicamentos concomitantes são recomendadas durante a terapia inicial.

O valproato é eliminado parcialmente pela urina¹⁸, como metabólito¹⁹ cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina¹⁸.

Foram relatadas alterações nos testes da função da tireoide²⁰ associadas ao uso de valproato.

Desconhece-se o significado clínico desse fato.

Há estudos “in vitro” que sugerem que o valproato estimula a replicação dos vírus²¹ HIV²² e CMV em certas condições experimentais. A consequência clínica, se houver, não é conhecida.

Adicionalmente, a relevância dessas descobertas “in vitro” é incerta para pacientes²³ recebendo terapia antirretroviral supressiva máxima. Entretanto, estes dados devem ser levados em consideração ao se interpretar os resultados da monitorização regular da carga viral em pacientes infectados pelo HIV²² recebendo valproato ou no acompanhamento clínico de pacientes infectados por CMV.

Os pacientes com deficiência subjacente de carnitina-palmitoil transferase (CPT) tipo II devem ser advertidos do alto risco de rabdomiólise²⁴ durante o tratamento com valproato. Houve raros relatos de medicação residual nas fezes, alguns dos quais ocorreram em pacientes com distúrbios gastrointestinais anatômicos (incluindo ileostomia ou colostomia²⁵) ou distúrbios gastrointestinais funcionais com períodos de trânsito gastrointestinal diminuído. Alguns relatos de medicação residual ocorreram no contexto da diarreia²⁶. Em pacientes que apresentaram medicação residual nas fezes, recomenda-se avaliação do nível plasmático de valproato e a monitorização das condições clínicas do paciente. Se clinicamente indicado, tratamento alternativo pode ser considerado.

Hepatotoxicidade²⁷: casos de insuficiência hepática²⁸ resultando em fatalidade ocorreram em pacientes recebendo ácido valproico. Estes incidentes²⁹ usualmente ocorreram durante os primeiros seis meses de tratamento. Hepatotoxicidade²⁷ grave ou fatal pode ser precedida por sintomas³⁰ não específicos, como mal-estar, fraqueza, letargia³¹, edema³² facial, anorexia³³ e vômito³⁴. Em pacientes com  epilepsia, a perda de controle de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento desses sintomas³⁰. Testes de função hepática³⁵ deverão ser realizados antes do início do tratamento e em intervalos frequentes após iniciado, especialmente durante os primeiros seis meses. No entanto, os médicos não devem confiar totalmente na bioquímica sérica, uma vez que estes exames nem sempre apresentam alterações, sendo, portanto, fundamental a obtenção de história clínica e realização de exames físicos cuidadosos. Deve-se ter muito cuidado quando divalproato de sódio for administrado em pacientes com história anterior de doença hepática³⁵. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas³⁶, com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica, podem ter um risco particular. A experiência tem demonstrado que crianças abaixo de dois anos de idade apresentam um risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade²⁷ fatal, especialmente aquelas com condições anteriormente mencionadas. Quando o divalproato de sódio for usado neste grupo de pacientes, deverá ser administrado com extremo cuidado e como agente único. Os benefícios da terapia devem ser avaliados em relação aos riscos. A experiência em epilepsia¹⁵ tem indicado que a incidência³⁷ de hepatotoxicidade²⁷ fatal decresce consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção hepática³⁵ significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção hepática³⁵ progrediu apesar da descontinuação do medicamento.

O divalproato de sódio é contraindicado em pacientes com conhecida desordem da mitocôndria² causada por mutação³ na DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome⁴ de Alpers-Huttenlocher) e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir desordem relacionada a POLG.

Insuficiência hepática²⁸ aguda induzida por valproato e mortes relacionadas à doença hepática³⁵ têm sido reportadas em pacientes com síndrome⁴ neurometabólica hereditária causada por mutação³ no gene da DNA polimerase γ (POLG, ou seja, Síndrome⁴ de Alpers-Huttenlocher) em uma taxa maior do que aqueles sem esta síndrome⁴.

Deve-se suspeitar de desordens relacionadas à POLG em pacientes com histórico familiar ou sintomas³⁰ sugestivos de uma desordem relacionada à POLG, incluindo, mas não limitado encefalopatia³⁸ inexplicável, epilepsia¹⁵ refrataria (focal, mioclônica³⁹), estado de mal epilético na apresentação, atrasos no desenvolvimento, regressão psicomotora⁴⁰, neuropatia⁴¹ sensomotora axonal, miopatia⁴², ataxia⁴³ cerebelar, oftalmoplegia, ou migrânea⁸ complicada com aura occipital. O teste para mutação³ de POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para avaliação diagnóstica dessa desordem.

Em pacientes maiores de 2 anos com suspeita clínica de desordem mitocondrial hereditária o divalproato de sódio deve ser usado apenas após tentativa e falha de outro anticonvulsivante. Este grupo mais velho de pacientes deve ser monitorado durante o tratamento com divalproato de sódio para desenvolvimento de lesão⁴⁴ hepática³⁵ aguda com avaliação clínica regular e monitoramento dos testes de função hepática³⁵.

Pancreatite⁴⁵: casos de pancreatite⁴⁵ envolvendo risco de morte foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns desses casos foram descritos como hemorrágicos⁴⁶ com rápida progressão dos sintomas³⁰ iniciais a óbito⁴⁷. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, mas também após vários anos de uso. O índice baseado nos casos relatados excede o esperado na população em geral e houve casos nos quais a pancreatite⁴⁵ recorreu após nova tentativa com valproato. Em estudos clínicos, ocorreram 2 casos de pancreatite⁴⁵ em 2416 pacientes sem etiologia⁴⁸ alternativa, representando 1044 pacientes ao ano do experimento. Pacientes e responsáveis devem ser advertidos que dor abdominal, náusea⁴⁹, vômito³⁴ e/ou anorexia³³, podem ser sintomas³⁰ de pancreatite⁴⁵, requerendo avaliação médica imediata. Se for diagnosticada pancreatite⁴⁵, o valproato deverá ser descontinuado. O tratamento alternativo para a condição médica subjacente deve ser iniciado conforme clinicamente indicado.

Distúrbios do ciclo da ureia⁵ (DCU): foi relatada encefalopatia³⁸ hiperamonêmica, algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia⁵, um grupo de anormalidades genéticas incomuns, particularmente deficiência de ornitinatranscarbamilase. Antes de iniciar o tratamento com valproato, a avaliação com relação à presença de DCU deve ser considerada nos seguintes pacientes:

  1) aqueles com história de encefalopatia³⁸ inexplicável ou coma⁵⁰, encefalopatia³⁸ associada a sobrecarga proteica, encefalopatia³⁸ relacionada com a gestação ou pós-parto, retardo mental inexplicável, ou história de amônia ou glutamina plasmáticas elevadas;

  2) aqueles com vômitos⁵¹ cíclicos e letargia³¹, episódios de irritabilidade extrema, ataxia⁴³, baixos níveis de nitrogênio de ureia⁵ sanguínea, evacuação proteica;

  3) aqueles com história familiar de DCU ou história familiar de óbitos infantis inexplicáveis (particularmente meninos);

  4) aqueles com outros sinais⁵² ou sintomas³⁰ de DCU. Pacientes que desenvolverem sinais⁵² ou sintomas³⁰ de encefalopatia³⁸ hiperamonêmica inexplicável durante o tratamento com valproato devem ser tratados imediatamente (incluindo a interrupção do tratamento com valproato) e ser avaliados com relação à presença de um distúrbio do ciclo da ureia⁵ subjacente.

Comportamento e ideação suicida: tem sido relatado um aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas em pacientes que utilizam medicamentos antiepilépticos para qualquer indicação. O risco aumentado de comportamento ou pensamentos suicidas com medicamentos antiepilépticos foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. O risco relativo de comportamento ou pensamentos suicidas foi maior em estudos clínicos para epilepsia¹⁵ do que em estudos para condições psiquiátricas ou outras, porém as diferenças com relação ao risco absoluto tanto para epilepsia¹⁵ quanto para indicações psiquiátricas foram similares. Pacientes tratados com um antiepiléptico para qualquer indicação devem ser monitorados para o aparecimento ou piora da depressão, comportamento ou pensamentos suicidas, e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento.

Qualquer um que leve em consideração a prescrição do divalproato de sódio ou qualquer outro antiepiléptico deve levar em conta, o risco de comportamento ou pensamentos suicidas com o risco da doença não tratada. Epilepsia¹⁵ e muitas outras doenças para as quais os antiepilépticos são prescritos estão associadas com morbidade⁵³ e um aumento no risco de comportamento e pensamentos suicidas. Caso o comportamento e os pensamentos suicidas surjam durante o tratamento, o prescritor deve considerar se o aparecimento destes sintomas³⁰ em qualquer paciente pode estar relacionado à doença que está sendo tratada. Pacientes, seus responsáveis e familiares devem ser informados que os antiepilépticos aumentam o risco de comportamento e pensamentos suicidas e aconselhados sobre a necessidade de estarem alerta para surgimento ou piora dos sinais⁵² e sintomas³⁰ de depressão, qualquer mudança incomum de humor ou comportamento, ou o surgimento de comportamento e pensamentos suicidas ou pensamentos sobre automutilação.

Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde⁵⁴.

Interação com antibióticos carbapenêmicos: antibióticos carbapenêmicos (ex. ertapenem, imipenem e meropenem) podem reduzir as concentrações séricas valproato a níveis subterapêuticos, resultando em perda de controle das crises. Os níveis séricos de valproato devem ser monitorados frequentemente após o início da terapia com carbapenêmicos. Tratamento alternativo com antibacterianos e anticonvulsivantes deve ser considerado se os níveis séricos de valproato tiverem queda significativa ou deterioração do controle das crises.

Trombocitopenia¹⁰: a frequência de efeitos adversos (particularmente enzimas hepáticas⁵⁵ elevadas e trombocitopenia¹⁰) pode estar relacionada à dose. Em um estudo clínico de divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsia¹⁵, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50 mg/kg/dia, em média, apresentaram pelo menos um valor de plaquetas¹³ ≤ 75 x 109 /L. Aproximadamente metade desses pacientes tiveram o tratamento descontinuado, com retorno das contagens de plaquetas¹³ ao normal. Nos pacientes remanescentes, as contagens de plaquetas¹³ normalizaram-se mesmo com a continuação do tratamento. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia¹⁰ pareceu aumentar significativamente em concentrações totais de valproato ≥ 110 mcg/mL (mulheres) ou ≥ 135 mcg/mL (homens). O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá, portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior incidência³⁷ de eventos adversos.

Disfunção hepática³⁵: ver “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hepatoxicidade”.

Hiperamonemia: foi relatado hiperamonemia em associação com a terapia com valproato e pode estar presente apesar dos testes de função hepática³⁵ normais. Em pacientes que desenvolvem letargia³¹ inexplicada e vômito³⁴ ou mudanças no status mental, a encefalopatia³⁸ hiperamonêmica deve ser considerada e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia⁵⁶. Se a amônia estiver elevada, a terapia com valproato deve ser descontinuada. Intervenções apropriadas para o tratamento da hiperamonemia deve ser iniciada, e os pacientes devem ser submetidos a investigação para determinar as desordens do ciclo da ureia⁵.

Elevações assintomáticas de amônia são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma⁵⁷. Se a elevação persistir a descontinuação da terapia com valproato deve ser considerada.

Hiperamonemia e encefalopatia³⁸ associadas com o uso concomitante de topiramato: a administração concomitante de topiramato e de ácido valproico foi associada com hiperamonemia, com ou sem encefalopatia³⁸, nos pacientes que toleraram uma ou outra droga isoladamente. Os sintomas³⁰ clínicos de encefalopatia³⁸ por hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva⁵⁸, com letargia³¹ ou vômito³⁴. Hipotermia⁵⁶ também pode ser uma manifestação de hiperamonemia. Em muitos casos, os sintomas³⁰ e sinais⁵² diminuem com a descontinuação de uma das drogas. Este evento adverso não está relacionado com uma interação farmacocinética. Não se sabe se a monoterapia com topiramato está associada a hiperamonemia.

Pacientes com erros inatos do metabolismo⁵⁹ ou atividade mitocondrial hepática³⁵ reduzida podem apresentar risco aumentado para hiperamonemia, com ou sem encefalopatia³⁸. Embora não estudada, a interação de topiramato e ácido valproico pode exacerbar defeitos existentes ou revelar deficiências em pessoas suscetíveis.

Pacientes e responsáveis devem ser informados sobre os sinais⁵² e sintomas³⁰ associados à encefalopatia³⁸ hiperamonêmica, requerendo avaliação médica se esses sintomas³⁰ ocorrerem.

Hipotermia⁵⁶: definida como uma queda da temperatura central do corpo para menos de 35ºC tem sido relatada em associação com a terapia com valproato em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato concomitantes após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interrupção do valproato em pacientes que desenvolverem hipotermia⁵⁶, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas incluindo letargia³¹, confusão, coma⁵⁰ e alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório. Monitoramento e avaliação clínica devem incluir a análise dos níveis de amônia no sangue⁶.

Atrofia⁶⁰ Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização de atrofia⁶⁰ (reversível e irreversível) cerebral e cerebelar, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon⁶¹ valproato. Em alguns casos, porém, a recuperação foi acompanhada por sequelas⁶² permanentes. Foi observado prejuízo psicomotor⁶³ e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia⁶⁰ cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais⁵² de atrofia⁶⁰ cerebral.

Reação de hipersensibilidade de múltiplos órgãos: foram raramente relatadas com associação temporal próxima após o início da terapia com o valproato em adultos e em pacientes pediátricos (tempo médio para detecção de 21 dias, variando de 1 a 40). Embora houvesse um número limitado de relatos, muitos destes casos resultaram em hospitalização e pelo menos, uma morte foi relatada. Os sinais⁵² e os sintomas³⁰ deste distúrbio eram diversos; entretanto, os pacientes tipicamente, embora não exclusivamente, apresentaram febre⁶⁴ e erupções cutâneas⁶⁵, com envolvimento de outros órgãos do sistema. Outras manifestações associadas podem incluir linfadenopatia, hepatite⁶⁶, anormalidade de testes de função do fígado¹, anormalidades hematológicas (por exemplo, eosinofilia⁶⁷, trombocitopenia¹⁰, neutropenia⁶⁸), prurido⁶⁹, nefrite⁷⁰, oligúria⁷¹, síndrome⁴ hepatorrenal, artralgia⁷² e astenia⁷³. Como o distúrbio é variável em sua expressão, sinais⁵² e sintomas³⁰ de outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver suspeita desta reação, o valproato deve ser interrompido e um tratamento alternativo ser iniciado. Embora a existência de sensibilidade cruzada com outras drogas que produzem esta síndrome⁴ não seja clara, a experiência com drogas associadas a hipersensibilidade de múltiplos órgãos indicaria que isso é possível.

Carcinogênese: observou-se uma variedade de neoplasmas⁷⁴ em ratos Sprague-Dawley e camundongos ICR (HA/ICR) recebendo ácido valproico oralmente em doses de 80 e 170 mg/kg/dia, por dois anos (aproximadamente 10% a 50 % da dose diária humana máxima, em mg/m2). Os principais achados foram um aumento estatisticamente significante na incidência³⁷ de fibrossarcomas subcutâneos em ratos machos recebendo altas doses de ácido valproico e de adenomas pulmonares benignos relacionado à dose, em camundongos machos recebendo ácido valproico. O significado desses achados para humanos não é conhecido até o momento.

Mutagênese: estudos com valproato, usando sistemas bacterianos “in vitro” (teste de AMES) não evidenciaram potencial mutagênico, efeitos letais dominantes em camundongos, nem aumento na frequência de aberrações cromossômicas (SCE) em um estudo citogenético “in vivo” em ratos.

Aumento na frequência de alterações nas cromátides irmãs foi relatado em um estudo de crianças epilépticas recebendo valproato, mas esta associação não foi observada em estudos conduzidos com adultos. Houve algumas evidências de que a frequência de SCE poderia estar associada com epilepsia¹⁵. O significado biológico desse aumento não é conhecido.

Fertilidade: estudos de toxicidade⁷⁵ crônica em ratos jovens e adultos e em cães demonstraram redução da espermatogênese e atrofia⁶⁰ testicular com doses orais de 400 mg/kg/dia ou mais em ratos (aproximadamente equivalente a ou maior do que a dose diária máxima em humanos na base de mg/m2) e 150 mg/kg/dia ou mais em cães (aproximadamente 1,4 vezes a dose diária máxima em humanos na base de mg/m2). Estudos de fertilidade de segmento em ratos mostraram que doses orais de até 350 mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose máxima diária em humanos na base de mg/m2) durante 60 dias não afetaram a fertilidade. O efeito do valproato no desenvolvimento testicular e na produção espermática de fertilidade em humanos não é conhecido.

Cuidados e advertências para populações especiais:

Uso em idosos: não foram avaliados pacientes com mais de 65 anos nos ensaios clínicos⁷⁶ duplocegos prospectivos de mania associada com transtorno bipolar. Em um estudo de revisão de caso de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) apresentavam idade superior a 65 anos. Uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos de idade relatou ferimentos acidentais, infecção⁷⁷, dor, sonolência e tremor. A descontinuação de valproato foi ocasionalmente associada com os dois últimos eventos. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças preexistentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes. Não existe informação suficiente disponível para discernir sobre a segurança e eficácia de divalproato de sódio para a profilaxia de enxaquecas⁷⁸ em pacientes acima de 65 anos.

Em um estudo duplo-cego⁷⁹, multicêntrico com valproato em pacientes idosos com demência⁸⁰ (idade média=83 anos de idade), as doses foram aumentadas em 125 mg/dia para uma dose alvo de 20 mg/kg/dia. Uma proporção significativamente mais alta de pacientes que receberam valproato apresentou sonolência, comparados ao placebo⁸¹ e embora não estatisticamente significante, houve maior proporção de pacientes com desidratação⁸². Descontinuações devidas à sonolência foram também significativamente mais altas do que com placebo⁸¹. Em alguns pacientes com sonolência (aproximadamente a metade), houve consumo nutricional reduzido associado e perda de peso.

Houve uma tendência dos pacientes que apresentaram esses eventos de ter menor concentração basal de albumina⁸³, menor depuração de valproato e maior ureia⁵ sanguínea.

Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação⁸², sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva. A dose inicial deverá ser reduzida nestes pacientes e reduções de dosagem ou descontinuação deverão ser consideradas para pacientes²³ com sonolência excessiva.

Uso pediátrico: a experiência indicou que crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de hepatotoxicidade²⁷ fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos. Neste grupo de pacientes, o divalproato de sódio deverá ser usado como agente único, com extrema cautela, devendo-se avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento. Acima de dois anos, experiência em epilepsia¹⁵ indicou que a incidência³⁷ de hepatotoxicidade²⁷ fatal diminui consideravelmente em grupo de pacientes progressivamente mais velhos. Crianças jovens, especialmente aquelas que estejam recebendo medicamentos indutores de enzimas, irão requerer doses de manutenção maiores para alcançar as concentrações de ácido valproico não ligado e total desejados. A variabilidade das frações livres limita a utilidade clínica de monitorização das concentrações totais plasmáticas de ácido valproico.

A interpretação das concentrações de ácido valproico em crianças deverá levar em consideração os fatores que afetam o metabolismo⁵⁹ hepático e ligação às proteínas⁸⁴. A segurança e a eficácia do divalproato de sódio para o tratamento de mania aguda não foram estudadas em indivíduos abaixo de 18 anos de idade, bem como também não foram avaliadas para a profilaxia da enxaqueca⁸⁵ em indivíduos abaixo de 16 anos de idade. A toxicologia básica e as manifestações patológicas do valproato de sódio em ratos no período neonatal (quatro dias de vida) e juvenil (14 dias de vida) são semelhantes àquelas observadas em ratos adultos jovens. Entretanto, foram observados achados adicionais, incluindo alterações renais em ratos juvenis e alterações renais e displasia⁸⁶ retiniana em ratos recém-nascidos. Esses achados ocorreram com a dose de 240 mg/kg/dia, uma dose aproximadamente equivalente à dose diária máxima recomendada em humanos na base de mg/m2.

Eles não foram encontrados com a dose de 90 mg/kg, ou 40% da dose diária máxima humana na base de mg/m2.

Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes: o divalproato de sódio não deve ser utilizado em crianças e adolescentes do sexo feminino, bem como em mulheres em idade fértil e gestantes a não ser que os tratamentos alternativos disponíveis sejam ineficazes ou não tolerados pelas pacientes, devido ao seu alto potencial teratogênico⁸⁷ e o risco de transtornos no desenvolvimento de crianças expostas ao valproato em ambiente intrauterino. O risco e o benefício devem ser cuidadosamente reconsiderados nas revisões do tratamento, na puberdade e em caráter de urgência⁸⁸ quando a mulher em idade fértil tratada com divalproato de sódio planejar engravidar ou estiver grávida. Mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos durante o tratamento e devem ser informadas dos riscos associados ao uso de ácido valproico durante a gestação. Mulheres que estejam planejando engravidar devem fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção⁸⁹, se possível. A terapia com valproato só deve ser continuada depois de uma avaliação sobre os riscos e benefícios do tratamento para o paciente feita por um médico com experiência em epilepsia¹⁵ ou mania.

Risco de gravidez⁹ relacionada a valproato: tanto o valproato como monoterapia quanto administrado à outras terapias está associado à uma gestação anormal. Dados disponíveis sugerem que a politerapia antiepilética que inclui valproato está associada a um maior risco de más formações congênitas³⁶ do que valproato monoterápico.

Más formações congênitas³⁶: dados derivados de meta-análise (incluindo registros e estudos de coorte⁹⁰) demonstraram que 10,73% das crianças filhas de mulheres epilépticas expostas a monoterapia com valproato durante a gravidez⁹ sofreram com más formações congênitas³⁶ (95% CI: 8,16-13,29). Esse risco de más formações é maior que na população em geral, sendo para essa população o risco é de 2-3%. O risco é dose-dependente, mas uma dose inicial baixa que não exista risco não pode ser estabelecida. Dados disponíveis demonstraram um aumento na incidência³⁷ de más formações maiores e menores. Os tipos mais comuns de má formação incluem defeitos do tubo neural⁹¹, dismorfismo facial, fissura⁹² de lábio⁹³ e palato⁹⁴, crânio⁹⁵-ostenose, problemas cardíacos, defeitos renais e urogenitais, defeitos nos membros (incluindo aplasia bilateral do radio⁹⁶) e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do corpo.

Transtornos de desenvolvimento: dados disponíveis demonstraram que a exposição ao valproato em ambiente intrauterino pode causar efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança exposta. O risco parece ser dose-dependente, mas uma dose inicial baixa que não exista risco não pode ser estabelecida baseado nos dados disponíveis. O exato período gestacional predispostos a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação não pode ser excluída. Estudos em crianças em idade escolar, expostas ao valproato em ambiente intrauterino demonstraram que até 30-40% dos desenvolvimentos tardios nos desenvolvimentos primário como fala e andar tardio, baixa habilidade intelectual, habilidades linguísticas pobres (fala e entendimento) e problemas de memória. O coeficiente de inteligência (QI⁹⁷) avaliado em crianças em idade escolar (6 anos) com história de exposição intrauterina ao valproato foi, em média, 7-10 pontos abaixo das de crianças expostas a outros antiepilépticos.

Apesar de o papel dos fatores de confusão não poderem ser excluídos, há provas em crianças expostas ao valproato de que o risco de dano intelectual pode ser independente de QI⁹⁷ materno.

Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis demonstram que crianças expostas ao valproato em ambiente intrauterino tem um maior risco de apresentar transtorno do espectro autista (cerca de três vezes) e autismo infantil (cerca de cinco vezes) em comparação com a população geral do estudo. Dados limitados sugerem que crianças expostas ao valproato em ambiente intrauterino podem estar mais predispostas a desenvolver sintomas³⁰ de transtornos de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH).

Crianças e adolescentes do sexo feminino e mulheres em idade fértil:

Se a mulher tem planos de engravidar:

  • Durante a gestação, convulsões tônico-clônica maternais e estado epiléptico com hipóxia⁹⁸ podem acarretar em risco de morte da mãe de do feto⁹⁹.

  • A terapia com valproato deve ser reavaliada em mulheres que estejam planejando engravidar ou já grávidas.

  • Se a mulher tem planos de engravidar ou já estiver grávida a terapia com valproato deve ser descontinuada.

  • Mulheres que estejam planejando engravidar devem fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção⁸⁹, se possível.

A terapia com valproato não deve ser descontinuada sem a reavaliação dos riscos e benefícios do tratamento para a paciente por um médico especialista no tratamento de epilepsia¹⁵ ou mania.

Se, baseado em uma avaliação cuidadosa sobre os riscos e benefícios, for optado por manter o tratamento com valproato durante a gravidez⁹, é recomendado que:

  - Utilize a menor dose efetiva e divida a dose diária de valproato em diversas pequenas doses a serem administradas durante o dia. O uso da formulação de liberação prolongada deve ser preferível a outros tratamentos com o intuito de evitar altos picos de contrações plasmáticas.

  - Suplementação¹⁰⁰ de folato antes da gestação pode diminuir o risco de defeitos do tubo neural⁹¹ comuns a todas as gestações. No entanto, as evidências disponíveis não sugerem que o folato previne defeitos e más formações de nascença devido a exposição ao valproato.

  - Realize um monitoramento pré-natal eficaz a fim de detectar possíveis ocorrências de defeitos do tubo neural⁹¹ ou outras más formações.

Profilaxia da migrânea⁸: o divalproato de sódio é contraindicado para profilaxia de crises de enxaqueca⁸⁵ em mulheres grávidas ou em idade fértil que não estejam utilizando métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento com valproato. Nesse caso, a terapia com valproato deve ser descontinuada. A terapia com valproato deve ser mantida somente após uma reavaliação dos riscos e benefícios do tratamento para a paciente por um médico especialista no tratamento de epilepsia¹⁵ ou mania.

O médico deve garantir que a paciente tem as informações completas sobre os riscos bem como materiais relevantes, tais como um folheto de informações do paciente para apoiar a sua compreensão sobre os riscos.

O médico deve assegurar que a paciente:

  • está ciente da natureza e da magnitude dos riscos da exposição do feto⁹⁹ ao valproato durante a gestação, especialmente, dos riscos teratogênicos¹⁰¹ e de transtornos de desenvolvimento.

  • está ciente da necessidade de uso de métodos contraceptivos durante o tratamento com valproato.

  • está ciente da necessidade de revisões regulares do tratamento.

  • está ciente de que deve informar ao médico sobre planos de engravidar ou caso exista a possibilidade de estar grávida.

Mulheres que estejam planejando engravidar devem fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção⁸⁹, se possível.

Risco em neonatos¹⁰²:

  - Casos de síndrome⁴ hemorrágica¹⁰³ foram relatados muito raramente em recém-nascidos que as mães utilizaram valproato durante a gravidez⁹. Essa síndrome⁴ hemorrágica¹⁰³ está relacionada com trombocitopenia¹⁰, hipofibrinogenemia e/ou a diminuição de outros fatores de coagulação¹¹.

Afibrinogenemia também foi relatada e pode ser fatal. Porém, essa síndrome⁴ deve ser distinguida da diminuição dos fatores de vitamina¹⁰⁴ K induzido pelo fenobarbital e os indutores enzimáticos. A contagem plaquetária e testes e fatores de coagulação¹¹ devem ser investigados em neonatos¹⁰².

  - Casos de hipoglicemia¹⁰⁵ foram relatados em recém-nascidos que as mães utilizaram valproato durante o terceiro trimestre da gravidez⁹.

  - Casos de hipotireoidismo¹⁰⁶ foram relatados em recém-nascidos que as mães utilizaram valproato durante a gravidez⁹.

  - Síndrome⁴ de abstinência (por exemplo, irritabilidade, hiperexcitação, agitação hipercinésia, transtornos de tonicidade, tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos que as mães utilizaram valproato no último trimestre da gravidez⁹.

Lactação¹⁰⁷: o valproato é excretado no leite humano com uma concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis séricos maternos. Transtornos hematológicos foram notados em neonatos¹⁰²/crianças lactentes¹⁰⁸ de mães tratadas com valproato. A decisão quanto a descontinuação da amamentação¹⁰⁹ ou da terapia com divalproato de sódio deve ser feita levando em consideração o benefício da amamentação¹⁰⁹ para a criança e o benefício da terapia para a paciente.

Fertilidade: amenorreia¹¹⁰, ovários¹¹¹ policísticos e níveis de testosterona elevados foram relatados em mulheres usando valproato.

A administração de valproato pode afetar a fertilidade em homens¹¹². Foram relatados casos que indicam que as disfunções relacionadas à fertilidade são reversíveis após a descontinuação do tratamento.

Indicação Mania e Epilepsia¹⁵: o potencial benefício da droga em mulheres grávidas pode ser aceitável, apesar de seus riscos potenciais.

Categoria de risco: D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁹.

Capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: como o divalproato de sódio pode produzir depressão no sistema nervoso central¹¹³ (SNC¹¹⁴), especialmente quando combinado com outro depressor do SNC¹¹⁴ (por exemplo: álcool), pacientes devem ser aconselhados a não se ocupar de atividades perigosas, como dirigir automóveis ou operar maquinário perigoso, até que se saiba se o paciente não teve sonolência com o uso do medicamento.

- 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Efeitos de medicamentos coadministrados na depuração do valproato

Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas hepáticas⁵⁵, particularmente aqueles que elevam os níveis das glicuroniltransferases (tais como ritonavir), podem aumentar a depuração de valproato. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração de valproato. Assim, pacientes em monoterapia geralmente apresentarão meias-vidas maiores e concentrações mais altas do que pacientes recebendo politerapia com medicamentos antiepilépticos. Em contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do citocromo P450, como por exemplo, os antidepressivos, deverão ter pouco efeito sobre a depuração do valproato, porque a oxidação mediada por microssomos do citocromo P450 é uma via metabólica secundária relativamente não importante, comparada à glicuronidação e beta-oxidação. Devido a essas alterações na depuração de valproato, a monitorização de suas concentrações e de medicamentos concomitantes deverá ser intensificada sempre que medicamentos indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados. A lista seguinte fornece informações sobre o potencial ou a influência de uma série de medicamentos comumente prescritos sobre a farmacocinética do valproato até o momento reportados.

Medicamentos com importante potencial de interação

ácido acetilsalicílico: um estudo envolvendo a coadministração de ácido acetilsalicílico em doses antipiréticas (11 a 16 mg/kg) a pacientes pediátricos (n=6) revelou um decréscimo na proteína ligada e uma inibição do metabolismo⁵⁹ do valproato. A fração livre de valproato aumenta quatro vezes na presença de ácido acetilsalicílico, quando comparada com o valproato, administrado como monoterapia. A via da β-oxidação consistindo de 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico, e 3-ceto ácido valproico foi diminuída de 25% do total de metabólitos¹¹⁵ excretados quando o valproato foi administrado sozinho, para 8,3% quando na presença de ácido acetilsalicílico. Cuidados devem ser observados se valproato e ácido acetilsalicílico forem administrados concomitantemente.

antibióticos carbapenêmicos: uma redução clínica significante na concentração sérica de ácido valproico foi relatada em pacientes recebendo antibióticos carbapenêmicos (ex. ertapenem, imipenem e meropenem) e pode resultar na perda de controle das crises. O mecanismo desta interação ainda não é bem compreendido. As concentrações séricas de ácido valproico devem ser monitoradas frequentemente após o início da terapia carbapenêmica. Terapias antibacterianas ou anticonvulsivantes alternativas devem ser consideradas, caso a concentração sérica de ácido valproico caia significativamente ou haja piora no controle das crises.

felbamato: um estudo envolvendo a coadministração de 1200 mg/dia de felbamato com valproato em pacientes com epilepsia¹⁵ (n=10) revelou um aumento no pico de concentração média de valproato de 35% (de 86 a 115 mcg/mL) comparado com a administração isolada de valproato. O aumento da dose de felbamato para 2400 mg/dia aumentou o pico de concentração média do valproato para 133 mcg/mL (aumento adicional de 16%). Uma diminuição na dosagem de valproato pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada.

rifampicina: um estudo de coadministração de dose única de valproato (7 mg/kg), 36 horas após uso diário de rifampicina (600 mg) por cinco noites consecutivas, revelou aumento de 40% na depuração de valproato oral. Neste caso, a dose de valproato deve ser ajustada, quando necessário.

inibidores da protease: inibidores da protease¹¹⁶ como lopinavir, ritonavir diminuem os níveis plasmáticos de valproato quando coadministrados.

colestiramina: colestiramina podem levar a uma diminuição nos níveis plasmáticos de valproato quando coadministrados.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância clínica

antiácidos¹¹⁷: um estudo envolvendo a coadministração de 500 mg de valproato com antiácidos¹¹⁷ comumente usados (ex: hidróxidos de magnésio e alumínio em doses de 160 mEq) não revelou efeito na extensão da absorção do valproato.

clorpromazina: um estudo envolvendo a administração de 100 a 300 mg/dia de clorpromazina a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) revelou um aumento de 15% dos níveis plasmáticos do valproato.

haloperidol: um estudo envolvendo a administração de 6 a 10 mg/dia de haloperidol a pacientes esquizofrênicos já recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) não revelou alterações significativas nos níveis plasmáticos mais baixos de valproato. cimetidina e ranitidina: não alteram a depuração do valproato.

Efeitos do valproato em outros medicamentos

O valproato é um fraco inibidor de algumas isoenzimas do sistema citocromo P450, epoxidrase e glucuroniltransferase. A lista seguinte fornece informações a respeito da potencial influência do valproato sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de medicamentos mais comumente prescritos. Esta lista não é definitiva uma vez que novas interações são continuamente relatadas.

Medicamentos com importante potencial de interação

amitriptilina/nortriptilina: a administração de uma dose única oral de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntários sadios (10 homens e 5 mulheres) que receberam valproato (500 mg duas vezes ao dia), resultou numa diminuição de 21% na depuração plasmática da amitriptilina e de 34% na depuração total da nortriptilina. Há relatos raros de uso concomitante do valproato e da amitriptilina que resultaram em aumento do nível da amitriptilina. O uso concomitante de valproato e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade⁷⁵. O monitoramento dos níveis de amitriptilina deve ser considerado para pacientes²³ recebendo valproato concomitantemente com amitriptilina. Deve-se considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.

carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): os níveis séricos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na coadministração de valproato e CBZ em pacientes epilépticos.

clonazepam: o uso concomitante de ácido valproico e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.

diazepam: o valproato desloca o diazepam de seus locais de ligação à albumina⁸³ plasmática e inibe seu metabolismo⁵⁹. A coadministração de valproato (1500 mg diariamente) aumentou a fração livre de diazepam (10 mg) em 90% em voluntários sadios (n=6). A depuração plasmática e o volume de distribuição do diazepam livre foram reduzidos em 25% e 20%, respectivamente, na presença de valproato. A meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de valproato.

etossuximida: o valproato inibe o metabolismo⁵⁹ de etossuximida. A administração de uma dose única de etossuximida de 500 mg com valproato (800 a 1600 mg/dia) a voluntários sadios, foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15% na sua depuração total quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia. Pacientes recebendo valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com outros anticonvulsivantes, devem ser monitorados em relação às alterações das concentrações séricas de ambas as substâncias.

lamotrigina: em um estudo envolvendo dez voluntários sadios, a meia-vida de eliminação da lamotrigina no estado de equilíbrio aumentou de 26 para 70 horas quando administrada em conjunto com valproato (aumento de 165%). Portanto, a dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos. Reações graves de pele¹¹⁸ (como síndrome de Stevens-Johnson¹¹⁹ e necrólise epidérmica tóxica¹²⁰) foram relatadas com o uso concomitante de lamotrigina e valproato. Verificar a bula de lamotrigina para obter informações sobre a dosagem de lamotrigina em casos de administração concomitante com valproato.

fenobarbital: o valproato inibe o metabolismo⁵⁹ do fenobarbital. A coadministração de valproato (250 mg duas vezes ao dia por 14 dias) com fenobarbital a indivíduos normais (n=6) resultou num aumento de 50% na meia-vida e numa redução de 30% na depuração plasmática do fenobarbital (dose única 60 mg). A fração da dose de fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presença de valproato. Há evidências de depressão grave do SNC¹¹⁴, com ou sem elevações significativas das concentrações séricas de barbiturato ou de valproato. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorados quanto à toxicidade⁷⁵ neurológica. Se possível, as concentrações séricas de barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá ser reduzida, quando necessário.

fenitoína: o valproato desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina⁸³ plasmática e inibe seu metabolismo⁵⁹ hepático. A coadministração de valproato (400 mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em voluntários sadios (n=7), foi associada com aumento de 60% na fração livre de fenitoína.

A depuração plasmática total e o volume aparente de distribuição da fenitoína aumentaram em 30% na presença de valproato. Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de valproato e fenitoína em pacientes com epilepsia¹⁵. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.

Os níveis séricos de ácido valproico podem aumentar caso haja uso concomitante entre fenitoína ou fenobarbital. Portanto, pacientes tratados com esses medicamentos devem ser monitorados cuidadosamente para sinais⁵² e sintomas³⁰ de hiperamonemia.

primidona: é metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar envolvida em interação semelhante à do valproato com fenobarbital.

propofol: uma interação clinicamente significante entre valproato e propofol pode ocorrer levando a um aumento no nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando coadministrado com valproato, a dose de propofol deve ser reduzida.

tolbutamida: em experimentos “in vitro”, a fração livre de tolbutamida foi aumentada de 20% para 50% quando adicionada em amostras plasmáticas de pacientes tratados com valproato. A relevância clínica desse fato é desconhecida.

topiramato e acetazolamida: administração concomitante do ácido valproico e do topiramato ou acetazolamida foi associada com hiperamonemia, e/ou encefalopatia³⁸. Pacientes tratados com esses medicamentos devem ser monitorados cuidadosamente para sinais⁵² e sintomas³⁰ de encefalopatia³⁸ hiperamonemíaca. A administração concomitante de topiramato com ácido valproico também foi associada com hipotermia⁵⁶ em pacientes que já haviam tolerado cada medicamento sozinho. O nível

sanguíneo de amônia deve ser mensurado em pacientes com relatado início de hipotermia⁵⁶.

varfarina: em um estudo “in vitro”, o valproato aumentou a fração não ligada de varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica¹²¹ deste achado é desconhecida; entretanto, testes para monitorização de coagulação¹¹ deverão ser realizados se o tratamento com divalproato de sódio for instituído em pacientes tomando anticoagulantes¹²².

zidovudina: em 6 pacientes soropositivos para HIV²², a depuração da zidovudina (100 mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% após a administração de valproato (250 ou 500 mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina ficou inalterada.

quetiapina: a coadministração de valproato e quetiapina pode aumentar o risco de neutropenia⁶⁸/leucopenia¹²³.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância clínica

paracetamol: o valproato não apresentou nenhum efeito nos parâmetros farmacocinéticos do paracetamol quando administrado concomitantemente à três pacientes com epilepsia¹⁵.

clozapina: em pacientes psicóticos (n=11), não foram observadas interações quando o valproato foi administrado concomitantemente com clozapina.

lítio: a coadministração de valproato (500 mg duas vezes ao dia) e lítio (300 mg três vezes ao dia) a voluntários sadios do sexo masculino (n=16) não apresentou efeitos no estado de equilíbrio cinético do lítio.

lorazepam: a administração de lorazepam (1 mg, duas vezes ao dia) concomitante com valproato (500 mg , duas vezes ao dia) em voluntários homens sadios (n=9) foi acompanhada por uma diminuição de 17% na depuração plasmática do lorazepam.

olanzapina: o ácido valproico pode diminuir a concentração plasmática de olanzapina.

rufinamida: o ácido valproico pode aumentar o nível plasmático de rufinamida. Esse aumento é dependente da concentração de ácido valproico. Deve-se monitorar os pacientes, principalmente crianças uma vez que o efeito é maior nessa população.

contraceptivos orais esteroidais: a administração de uma dose única de etinilestradiol (50 mcg) e levonorgestrel (250 mcg) em 6 mulheres em tratamento com valproato (200 mg, duas vezes ao dia) por 2 meses, não revelou qualquer interação farmacocinética.

Exame laboratorial: o valproato é eliminado parcialmente pela urina¹⁸, como metabólito¹⁹ cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina¹⁸.

Irritação gastrointestinal: pacientes que apresentam irritação gastrointestinal podem ser beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a alimentação, ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um baixo nível de dose inicial.

Ingestão concomitante com outras substâncias: não ingerir DEPAKOTE concomitantemente com bebidas alcoólicas.

- 7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (15-30ºC). Proteger da luz e umidade.

Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade de 24 meses, a partir da data de fabricação impressa na embalagem externa.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

DEPAKOTE 250 mg: comprimidos da cor pêssego, ovaloides e odor característico.

DEPAKOTE 500 mg: comprimidos de coloração pink, ovaloides e com odor característico.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.