CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS PRISTIQ

Atualizado em 26/04/2017

Estudos pré-clínicos demonstraram que a desvenlafaxina é um inibidor seletivo da recaptação da serotonina e da noradrenalina1 (IRSN). A eficácia clínica da desvenlafaxina está relacionada ao aumento de ação desses neurotransmissores no sistema nervoso central2.

A desvenlafaxina não possui afinidade significativa por vários receptores, incluindo receptores muscarínico-colinérgicos, histaminérgicos H1 ou 1-adrenérgicos3 in vitro. Foi sugerido que a atividade farmacológica nesses receptores está associada a vários efeitos anticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares observados com outros medicamentos psicotrópicos4. No mesmo ensaio abrangente de perfil de ligação, a desvenlafaxina também não apresentou afinidade significativa por vários canais iônicos, incluindo canais de íon5 cálcio, cloreto, potássio e sódio. Também não apresentou atividade inibitória na monoaminoxidase (MAO6). A desvenlafaxina não apresentou atividade significativa no estudo do canal de potássio cardíaco (hERG) in vitro.

Em modelos pré-clínicos com roedores, a desvenlafaxina demonstrou atividade preditiva de ações antidepressivas, ansiolíticas, termorreguladoras e propriedades inibitórias da dor.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética de dose única da desvenlafaxina é linear e proporcional à dose em um intervalo de dose de 50 a 600 mg/dia. A meia-vida terminal média, t1/2, é de aproximadamente 11 horas. Com a administração uma vez por dia, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são atingidas em aproximadamente 4-5 dias. No estado de equilíbrio, o acúmulo de doses múltiplas da desvenlafaxina é linear e previsível a partir do perfil farmacocinético de dose única.

A farmacocinética da desvenlafaxina foi completamente avaliada em mulheres e homens. Houve diferenças mínimas com base no sexo; os dados de todos os indivíduos são apresentados a seguir.

Absorção e Distribuição

O succinato de desvenlafaxina monoidratado é bem absorvido, com uma biodisponibilidade oral absoluta de 80%. O tempo médio para a concentração plasmática máxima (Tmáx) é de cerca de 7,5 horas após a administração oral. A AUC e a Cmáx de 6.747 ng.h/mL e 376 ng/mL, respectivamente, são observadas após doses múltiplas de 100 mg.

Efeitos dos Alimentos

Um estudo do efeito da presença de alimentos envolvendo a administração da desvenlafaxina a indivíduos saudáveis em jejum e na presença de alimentos (refeição com alto teor de gordura7) indicou que a Cmáx aumentou cerca de 16% na presença de alimentos, enquanto as AUCs foram semelhantes. Essa diferença não é clinicamente significativa; portanto, a desvenlafaxina pode ser tomada independentemente das refeições.

A ligação a proteínas8 plasmáticas da desvenlafaxina é baixa (30%) e independente da concentração do medicamento. O volume de distribuição da desvenlafaxina em estado de equilíbrio após a administração intravenosa é de 3,4 L/kg, indicando a distribuição em compartimentos não vasculares9.

Metabolismo10 e Eliminação

Aproximadamente 45% da desvenlafaxina é excretada inalterada na urina11. A desvenlafaxina é metabolizada principalmente por conjugação (mediada por isoformas da UGT, incluindo UGT1A1, UGT1A3, UGT2B4, UGT2B15 e UGT2B17) e, em menor grau, através do metabolismo10 oxidativo. Aproximadamente 19% da dose administrada é excretada como o metabólito12 glicuronídeo e  5% como o metabólito12 oxidativo (N, O-didesmetilvenlafaxina) na urina11. A CYP3A4 é a isoenzima do citocromo P450 predominante que age como mediador do metabolismo10 oxidativo (N-desmetilação) da desvenlafaxina.

Uso Geriátrico

Em um estudo conduzido com indivíduos saudáveis que receberam doses de até 300 mg, houve uma redução dependente da idade da depuração (clearance) da desvenlafaxina, resultando em um aumento de 32% da Cmáx e um aumento de 55% dos valores da AUC dos indivíduos com mais de 75 anos em comparação aos indivíduos entre 18 e 45 anos. Não foram observadas diferenças em relação à segurança ou eficácia entre pacientes mais idosos (≥ 65 anos de idade) e pacientes mais jovens, mas não se pode desconsiderar a maior sensibilidade de alguns pacientes mais idosos. Não houve necessidade de ajuste de dose exclusivamente com base na idade; entretanto, uma possível redução da depuração renal13 da desvenlafaxina deve ser considerada ao determinar a dose (vide item 8. Posologia e Modo de Usar) a ser utilizada.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia nos pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Pacientes com Insuficiência Renal14

A farmacocinética do succinato de desvenlafaxina monoidratado 100 mg foi estudada em indivíduos com insuficiência renal14 leve (n = 9), moderada (n = 8) e grave (n = 7) e doença renal13 em estágio terminal (DRET) com necessidade de diálise15 (n = 9) e em indivíduos controle saudáveis pareados por idade (n = 8). A eliminação foi significativamente correlacionada com a depuração de creatinina16. A depuração corpórea total foi reduzida em 29% na insuficiência renal14 leve, 39% na moderada, 51% na grave e 58% na DRET em comparação a indivíduos saudáveis. Essa depuração reduzida resultou em aumentos das AUCs de 42% nos indivíduos com insuficiência renal14 leve (CrCl de 24 h = 50-80 mL/min), 56% em moderada (CrCl de 24 h = 30-50 mL/min), 108% em grave (CrCl de 24 h < 30 mL/min) e 116% nos indivíduos com DRET.

A meia-vida terminal média (t1/2) foi prolongada de 11,1 horas nos indivíduos saudáveis para 13,5; 15,5; 17,6 e 22,8 horas em indivíduos com insuficiência renal14 leve, moderada, grave e com DRET, respectivamente.

Menos de 5% do medicamento no organismo foi depurado durante um procedimento de hemodiálise17 padrão de 4 horas. Portanto, doses complementares não devem ser administradas a pacientes após a diálise15. O ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência18 da função renal13 significativa (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Pacientes com Insuficiência Hepática19

A farmacocinética do succinato de desvenlafaxina monoidratado 100 mg foi estudada em indivíduos com insuficiência hepática19 leve (Child-Pugh A, n = 8), moderada (Child-Pugh B, n = 8), grave (Child-Pugh C, n = 8) e em indivíduos saudáveis (n = 12).

A AUC média foi aumentada em aproximadamente 31% e 35% nos pacientes com insuficiência hepática19 moderada e grave, respectivamente, em comparação aos indivíduos saudáveis. Os valores médios de AUC foram equivalentes em indivíduos com insuficiência hepática19 leve e em indivíduos saudáveis (diferença  5%).

A depuração sistêmica (CL/F) foi diminuída em aproximadamente 20% e 36% em pacientes com insuficiência hepática19 moderada e grave, respectivamente, em comparação a indivíduos saudáveis. Os valores de CL/F foram equivalentes em indivíduos com insuficiência hepática19 leve e em indivíduos saudáveis (diferença  5%).

A t1/2 média mudou de aproximadamente 10 horas em indivíduos saudáveis e em indivíduos com insuficiência hepática19 leve para 13 e 14 horas em insuficiência hepática19 moderada e grave, respectivamente (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Estudo Minucioso do Intervalo QTc

Em um estudo minucioso do intervalo QTc com critérios determinados de maneira prospectiva, em mulheres saudáveis, a desvenlafaxina não causou prolongamento do intervalo QT. Além disso, nenhum efeito sobre o intervalo QRS foi observado.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Noradrenalina: Mediador químico do grupo das catecolaminas, liberado pelas fibras nervosas simpáticas, precursor da adrenalina na parte interna das cápsulas das glândulas suprarrenais.
2 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
3 Adrenérgicos: Que agem sobre certos receptores específicos do sistema simpático, como o faz a adrenalina.
4 Psicotrópicos: Que ou o que atua quimicamente sobre o psiquismo, a atividade mental, o comportamento, a percepção, etc. (diz-se de medicamento, droga, substância, etc.). Alguns psicotrópicos têm efeito sedativo, calmante ou antidepressivo; outros, especialmente se usados indevidamente, podem causar perturbações psíquicas.
5 Íon: Átomo ou grupo atômico eletricamente carregado.
6 Mão: Articulação entre os ossos do metacarpo e as falanges.
7 Gordura: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Os alimentos que fornecem gordura são: manteiga, margarina, óleos, nozes, carnes vermelhas, peixes, frango e alguns derivados do leite. O excesso de calorias é estocado no organismo na forma de gordura, fornecendo uma reserva de energia ao organismo.
8 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
9 Vasculares: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
10 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
11 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
12 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
13 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
14 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
15 Diálise: Quando os rins estão muito doentes, eles deixam de realizar suas funções, o que pode levar a risco de vida. Nesta situação, é preciso substituir as funções dos rins de alguma maneira, o que pode ser feito realizando-se um transplante renal, ou através da diálise. A diálise é um tipo de tratamento que visa repor as funções dos rins, retirando as substâncias tóxicas e o excesso de água e sais minerais do organismo, estabelecendo assim uma nova situação de equilíbrio. Existem dois tipos de diálise: a hemodiálise e a diálise peritoneal.
16 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
17 Hemodiálise: Tipo de diálise que vai promover a retirada das substâncias tóxicas, água e sais minerais do organismo através da passagem do sangue por um filtro. A hemodiálise, em geral, é realizada 3 vezes por semana, em sessões com duração média de 3 a 4 horas, com o auxílio de uma máquina, dentro de clínicas especializadas neste tratamento. Para que o sangue passe pela máquina, é necessária a colocação de um catéter ou a confecção de uma fístula, que é um procedimento realizado mais comumente nas veias do braço, para permitir que estas fiquem mais calibrosas e, desta forma, forneçam o fluxo de sangue adequado para ser filtrado.
18 Insuficiência: Incapacidade de um órgão ou sistema para realizar adequadamente suas funções.Manifesta-se de diferentes formas segundo o órgão comprometido. Exemplos: insuficiência renal, hepática, cardíaca, respiratória.
19 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.

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