CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS PRISTIQ

Estudos pré-clínicos demonstraram que a desvenlafaxina é um inibidor seletivo da recaptação da serotonina e da noradrenalina¹ (IRSN). A eficácia clínica da desvenlafaxina está relacionada ao aumento de ação desses neurotransmissores no sistema nervoso central².

A desvenlafaxina não possui afinidade significativa por vários receptores, incluindo receptores muscarínico-colinérgicos, histaminérgicos H1 ou 1-adrenérgicos³ in vitro. Foi sugerido que a atividade farmacológica nesses receptores está associada a vários efeitos anticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares observados com outros medicamentos psicotrópicos⁴. No mesmo ensaio abrangente de perfil de ligação, a desvenlafaxina também não apresentou afinidade significativa por vários canais iônicos, incluindo canais de íon⁵ cálcio, cloreto, potássio e sódio. Também não apresentou atividade inibitória na monoaminoxidase (MAO⁶). A desvenlafaxina não apresentou atividade significativa no estudo do canal de potássio cardíaco (hERG) in vitro.

Em modelos pré-clínicos com roedores, a desvenlafaxina demonstrou atividade preditiva de ações antidepressivas, ansiolíticas, termorreguladoras e propriedades inibitórias da dor.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética de dose única da desvenlafaxina é linear e proporcional à dose em um intervalo de dose de 50 a 600 mg/dia. A meia-vida terminal média, t1/2, é de aproximadamente 11 horas. Com a administração uma vez por dia, as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são atingidas em aproximadamente 4-5 dias. No estado de equilíbrio, o acúmulo de doses múltiplas da desvenlafaxina é linear e previsível a partir do perfil farmacocinético de dose única.

A farmacocinética da desvenlafaxina foi completamente avaliada em mulheres e homens. Houve diferenças mínimas com base no sexo; os dados de todos os indivíduos são apresentados a seguir.

Absorção e Distribuição

O succinato de desvenlafaxina monoidratado é bem absorvido, com uma biodisponibilidade oral absoluta de 80%. O tempo médio para a concentração plasmática máxima (Tmáx) é de cerca de 7,5 horas após a administração oral. A AUC⁷ e a Cmáx de 6.747 ng.h/mL e 376 ng/mL, respectivamente, são observadas após doses múltiplas de 100 mg.

Efeitos dos Alimentos

Um estudo do efeito da presença de alimentos envolvendo a administração da desvenlafaxina a indivíduos saudáveis em jejum e na presença de alimentos (refeição com alto teor de gordura⁸) indicou que a Cmáx aumentou cerca de 16% na presença de alimentos, enquanto as AUCs foram semelhantes. Essa diferença não é clinicamente significativa; portanto, a desvenlafaxina pode ser tomada independentemente das refeições.

A ligação a proteínas⁹ plasmáticas da desvenlafaxina é baixa (30%) e independente da concentração do medicamento. O volume de distribuição da desvenlafaxina em estado de equilíbrio após a administração intravenosa é de 3,4 L/kg, indicando a distribuição em compartimentos não vasculares¹⁰.

Metabolismo¹¹ e Eliminação

Aproximadamente 45% da desvenlafaxina é excretada inalterada na urina¹². A desvenlafaxina é metabolizada principalmente por conjugação (mediada por isoformas da UGT, incluindo UGT1A1, UGT1A3, UGT2B4, UGT2B15 e UGT2B17) e, em menor grau, através do metabolismo¹¹ oxidativo. Aproximadamente 19% da dose administrada é excretada como o metabólito¹³ glicuronídeo e  5% como o metabólito¹³ oxidativo (N, O-didesmetilvenlafaxina) na urina¹². A CYP3A4 é a isoenzima do citocromo P450 predominante que age como mediador do metabolismo¹¹ oxidativo (N-desmetilação) da desvenlafaxina.

Uso Geriátrico

Em um estudo conduzido com indivíduos saudáveis que receberam doses de até 300 mg, houve uma redução dependente da idade da depuração (clearance) da desvenlafaxina, resultando em um aumento de 32% da Cmáx e um aumento de 55% dos valores da AUC⁷ dos indivíduos com mais de 75 anos em comparação aos indivíduos entre 18 e 45 anos. Não foram observadas diferenças em relação à segurança ou eficácia entre pacientes mais idosos (≥ 65 anos de idade) e pacientes mais jovens, mas não se pode desconsiderar a maior sensibilidade de alguns pacientes mais idosos. Não houve necessidade de ajuste de dose exclusivamente com base na idade; entretanto, uma possível redução da depuração renal¹⁴ da desvenlafaxina deve ser considerada ao determinar a dose (vide item 8. Posologia e Modo de Usar) a ser utilizada.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia nos pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Pacientes com Insuficiência Renal¹⁵

A farmacocinética do succinato de desvenlafaxina monoidratado 100 mg foi estudada em indivíduos com insuficiência renal¹⁵ leve (n = 9), moderada (n = 8) e grave (n = 7) e doença renal¹⁴ em estágio terminal (DRET) com necessidade de diálise¹⁶ (n = 9) e em indivíduos controle saudáveis pareados por idade (n = 8). A eliminação foi significativamente correlacionada com a depuração de creatinina¹⁷. A depuração corpórea total foi reduzida em 29% na insuficiência renal¹⁵ leve, 39% na moderada, 51% na grave e 58% na DRET em comparação a indivíduos saudáveis. Essa depuração reduzida resultou em aumentos das AUCs de 42% nos indivíduos com insuficiência renal¹⁵ leve (CrCl de 24 h = 50-80 mL/min), 56% em moderada (CrCl de 24 h = 30-50 mL/min), 108% em grave (CrCl de 24 h < 30 mL/min) e 116% nos indivíduos com DRET.

A meia-vida terminal média (t1/2) foi prolongada de 11,1 horas nos indivíduos saudáveis para 13,5; 15,5; 17,6 e 22,8 horas em indivíduos com insuficiência renal¹⁵ leve, moderada, grave e com DRET, respectivamente.

Menos de 5% do medicamento no organismo foi depurado durante um procedimento de hemodiálise¹⁸ padrão de 4 horas. Portanto, doses complementares não devem ser administradas a pacientes após a diálise¹⁶. O ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência¹⁹ da função renal¹⁴ significativa (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Pacientes com Insuficiência Hepática²⁰

A farmacocinética do succinato de desvenlafaxina monoidratado 100 mg foi estudada em indivíduos com insuficiência hepática²⁰ leve (Child-Pugh A, n = 8), moderada (Child-Pugh B, n = 8), grave (Child-Pugh C, n = 8) e em indivíduos saudáveis (n = 12).

A AUC⁷ média foi aumentada em aproximadamente 31% e 35% nos pacientes com insuficiência hepática²⁰ moderada e grave, respectivamente, em comparação aos indivíduos saudáveis. Os valores médios de AUC⁷ foram equivalentes em indivíduos com insuficiência hepática²⁰ leve e em indivíduos saudáveis (diferença  5%).

A depuração sistêmica (CL/F) foi diminuída em aproximadamente 20% e 36% em pacientes com insuficiência hepática²⁰ moderada e grave, respectivamente, em comparação a indivíduos saudáveis. Os valores de CL/F foram equivalentes em indivíduos com insuficiência hepática²⁰ leve e em indivíduos saudáveis (diferença  5%).

A t1/2 média mudou de aproximadamente 10 horas em indivíduos saudáveis e em indivíduos com insuficiência hepática²⁰ leve para 13 e 14 horas em insuficiência hepática²⁰ moderada e grave, respectivamente (vide item 8. Posologia e Modo de Usar).

Estudo Minucioso do Intervalo QTc

Em um estudo minucioso do intervalo QTc com critérios determinados de maneira prospectiva, em mulheres saudáveis, a desvenlafaxina não causou prolongamento do intervalo QT. Além disso, nenhum efeito sobre o intervalo QRS foi observado.