INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS PRISTIQ

Inibidores da monoaminoxidase¹ (IMAOs)

As reações adversas, algumas das quais foram sérias, foram relatadas em pacientes que recentemente descontinuaram um inibidor da monoaminoxidase (incluindo IMAOs reversíveis, como a linezolida e o azul de metileno intravenoso) e iniciaram o tratamento com antidepressivos com propriedades farmacológicas semelhantes às da desvenlafaxina (IRSNs ou ISRSs) ou que recentemente descontinuaram a terapia com IRSN ou ISRS antes do início de um IMAO² (vide item 8. Posologia e Modo de Usar e item 5. Advertências e Precauções). O uso concomitante da desvenlafaxina em pacientes tomando inibidores da monoaminoxidase¹ (IMAOs) é contraindicado (vide item 4. Contraindicações).

Pelo menos 14 dias devem se passar entre a descontinuação de um IMAO² e a introdução da terapia com Pristiq™. Além disso, deve haver pelo menos 7 dias de intervalo após a interrupção de Pristiq™ antes do início de um IMAO².

Agentes Ativos do Sistema Nervoso Central³ (SNC⁴)

O risco de usar a desvenlafaxina em combinação com outros medicamentos ativos do SNC⁴ não foi avaliado sistematicamente. Deve-se ter cautela quando a desvenlafaxina for tomada em associação a outros medicamentos ativos do SNC⁴.

Síndrome Serotoninérgica⁵

Como ocorre com outros agentes serotoninérgicos, a síndrome serotoninérgica⁵, uma condição potencialmente fatal, pode ocorrer com o tratamento com a desvenlafaxina, particularmente com o uso concomitante de outros agentes que podem afetar o sistema neurotransmissor serotonérgico (incluindo triptanos, ISRSs, outros IRSNs, lítio, sibutramina, fentanila e seus análogos, tramadol, dextrometorfano, tapentadol, meperidina, metadona, pentazocina ou erva de São João [Hypericum perforatum]), com medicamentos que prejudicam o metabolismo⁶ da serotonina (como os IMAOs, incluindo a linezolida [um antibiótico que é um IMAO² não seletivo reversível] e o azul de metileno) ou com precursores da serotonina (como suplementos de triptofano) (vide item 8. Posologia e Modo de Usar, item 4. Contraindicações e item 5. Advertências e Precauções).

Se o tratamento concomitante com a desvenlafaxina e um ISRS, um IRSN ou um agonista⁷ do receptor de 5-hidroxitriptamina [triptano] for clinicamente justificado, recomenda-se a observação rigorosa do paciente, especialmente durante o início do tratamento e os aumentos da dose. O uso concomitante da desvenlafaxina com precursores da serotonina (como suplementos de triptofano) não é recomendado (vide item 5. Advertências e Precauções).

Drogas que Interferem na Hemostase (por ex., anti-inflamatórios não esteroidais, ácido acetilsalicílico e varfarina)

A liberação de serotonina pelas plaquetas⁸ desempenha um importante papel na hemostase. Estudos epidemiológicos de controle de caso e desenho de coorte⁹ demostraram uma associação entre o uso de drogas psicotrópicas que interferem na reabsorção de serotonina e a ocorrência de sangramento gastrintestinal superior. Esses estudos demonstraram, ainda, que o uso concomitante de anti-inflamatórios não esteroidais ou ácido acetilsalicílico pode potencializar esse risco de sangramento. Efeitos anticoagulantes¹⁰ alterados, incluindo o aumento de sangramento, foram relatados quando IRSNs e ISRSs são coadministrados com varfarina. Os pacientes recebendo terapia com varfarina devem ser cuidadosamente monitorados quando a terapia com Pristiq™ é iniciada ou descontinuada.

Etanol

Um estudo clínico demonstrou que a desvenlafaxina não aumenta o comprometimento das habilidades mentais e motoras causadas pelo etanol. No entanto, como ocorre com todos os medicamentos ativos do SNC⁴, os pacientes devem ser aconselhados a evitar o consumo de álcool enquanto estiverem tomando a desvenlafaxina.

Potencial de Outros Medicamentos Afetarem a desvenlafaxina

Inibidores da CYP3A4

A CYP3A4 está minimamente envolvida na eliminação da desvenlafaxina. Em um estudo clínico, o cetoconazol (200 mg, 2x/dia) aumentou a área sob a curva de concentração vs. tempo (AUC¹¹) da desvenlafaxina (dose única de 400 mg) em cerca de 43%, uma interação fraca, e a Cmáx em aproximadamente 8%. O uso concomitante da desvenlafaxina com inibidores potentes da CYP3A4 pode resultar em concentrações maiores da desvenlafaxina.

Inibidores de Outras Enzimas CYP

Com base em dados in vitro, não se espera que os medicamentos que inibem as isoenzimas CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2D6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2E1 tenham impacto significativo sobre o perfil farmacocinético da desvenlafaxina.

Potencial da desvenlafaxina de Afetar Outros Medicamentos

Medicamentos Metabolizados pela CYP2D6

Estudos clínicos demonstram que a desvenlafaxina não tem efeito clinicamente relevante sobre o metabolismo⁶ pela CYP2D6 na dose de 100 mg diariamente. Quando o succinato de desvenlafaxina monoidratado foi administrado na dose de 100 mg diariamente em associação a uma dose única de 50 mg de desipramina, um substrato da CYP2D6, a AUC¹¹ da desipramina aumentou aproximadamente 17%. Quando a dose de 400 mg foi administrada, a AUC¹¹ da desipramina aumentou aproximadamente 90%. Quando o succinato de desvenlafaxina monoidratado foi administrado na dose de 100 mg diariamente em associação a uma dose única de 60 mg de codeína, um substrato da CYP2D6 metabolizado em morfina, a AUC¹¹ da morfina diminuiu aproximadamente 8%. O uso concomitante da desvenlafaxina com um medicamento metabolizado pela CYP2D6 pode resultar em concentrações maiores desse medicamento e concentrações menores de seus metabólitos¹² da CYP2D6.

Medicamentos Metabolizados pela CYP3A4

In vitro, a desvenlafaxina não inibe nem induz as isoenzimas CYP3A4. Em um estudo clínico, a desvenlafaxina (400 mg diariamente) diminuiu a AUC¹¹ do midazolam (dose única de 4 mg), um substrato da CYP3A4, em aproximadamente 31%. Em um segundo estudo, Pristiq™ 50 mg foi coadministrado diariamente com uma dose única de 4 mg de midazolam. A AUC¹¹ e Cmáx do midazolam diminuíram em aproximadamente 29% e 14%, respectivamente. O uso concomitante da desvenlafaxina com um medicamento metabolizado pela CYP3A4 pode resultar em exposições menores a esse medicamento.

Medicamentos Metabolizados pela Combinação de CYP2D6 e CYP3A4 (tamoxifeno e aripiprazol)

Estudos clínicos demonstraram que a desvenlafaxina (100 mg diariamente) não tem um efeito clinicamente relevante sobre os medicamentos metabolizados pela combinação das enzimas CYP2D6 e CYP3A4.

Uma dose única de 40 mg de tamoxifeno, que é metabolizado nos metabólitos¹² ativos 4-hidróxi-tamoxifeno e endoxifeno principalmente pela CYP2D6 com contribuições menores para o metabolismo⁶ pela CYP3A4, foi administrada em associação com o succinato de desvenlafaxina monoidratado (100 mg diariamente). A AUC¹¹ aumentou 3% com a administração concomitante do succinato de desvenlafaxina monoidratado. A AUC¹¹ do 4-hidróxi-tamoxifeno aumentou 9%. A AUC¹¹ do endoxifeno foi reduzida em 12%.

O succinato de desvenlafaxina monoidratado foi administrado na dose de 100 mg diariamente em associação com uma dose única de 5 mg de aripiprazol, um substrato da CYP2D6 e CYP3A4 metabolizado no metabólito¹³ ativo deidro-aripiprazol. A AUC¹¹ de aripiprazol aumentou 6% com a administração concomitante do succinato de desvenlafaxina monoidratado. A AUC¹¹ do deidro-aripiprazol aumentou 3% com a administração concomitante.

Medicamentos Metabolizados pela CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9 e 2C19

In vitro, a desvenlafaxina não inibe as isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2C8, 2C9 e 2C19 e não seria de se esperar que afetasse a farmacocinética dos medicamentos que são metabolizados por essas isoenzimas do CYP.

Transportador da Glicoproteína P

In vitro, a desvenlafaxina não é substrato nem inibidor do transportador da glicoproteína P.

Interações Medicamentosas com Exames Laboratoriais

Testes de triagem de imunoensaio de urina¹⁴ falso-positivos para fenciclidina (PCP) e anfetamina foram relatados em pacientes que tomam a desvenlafaxina. Isto é devido à falta de especificidade dos testes de triagem. Resultados falso-positivos podem ser esperados por vários dias após a descontinuação da terapia com a desvenlafaxina. Testes confirmatórios, tais como espectrometria de massa / cromatografia gasosa, distinguirão a desvenlafaxina da PCP e anfetamina.

Possíveis Alterações Laboratoriais

Houve relatos incomuns (≥ 0,1% e < 1%) de aumentos discretos aos níveis das transaminases séricas, alguns dos quais foram clinicamente significativos, sem aumentos concomitantes dos níveis de bilirrubina¹⁵, em alguns pacientes tratados com Pristiq™.

Lipídios

Elevações no colesterol¹⁶ sérico total em jejum, colesterol¹⁶ LDL¹⁷ (lipoproteína de baixa densidade) e triglicérides¹⁸ ocorreram nos estudos controlados. Algumas dessas anormalidades foram consideradas potencial e clinicamente significativas (vide item 5. Advertências e Precauções).

A porcentagem de pacientes que excedeu o valor limítrofe pré-determinado consta na Tabela 1.

Tabela 1: Incidência¹⁹ (%) de Pacientes com Anormalidades Lipídicas de Significância Clínica Potencial*

Proteinúria²⁰

Proteinúria²⁰ maior que ou igual a traços foi observada nos estudos controlados de dose fixa (vide Tabela 2).

Essa proteinúria²⁰ não foi associada a aumentos no BUN ou na creatinina²¹ e, em geral, foi transitória.

Tabela 2: Incidência¹⁹ (%) de Pacientes com Proteinúria²⁰ nos Estudos Clínicos de Dose Fixa

Terapia Eletroconvulsiva

Não há dados clínicos que estabeleçam os riscos e/ou benefícios da terapia eletroconvulsiva combinada ao tratamento do TDM com a desvenlafaxina.