STARFORM
NOVARTIS
STARFORM*
Forma Farmacêutica e Apresentações de Starform
Comprimidos revestidos de 120 mg de nateglinida.Comprimidos revestidos de 500 de metformina1
Embalagens contendo 48 ou 84 comprimidos revestidos de nateglinida + 48 ou 84 comprimidos revestidos de metformina1.
USO ADULTO
Composição de Starform
Cada comprimido revestido contém 120 mg de nateglinida. Excipientes: lactose2 monoidratada, celulose microcristalina, povidona, croscarmelose sódica, sílica coloidal anidra, estearato de magnésio, , hipromelose, dióxido de titânio polietilenoglicol, talco, óxido de ferro amarelo.
Cada comprimido revestido contém 500 de metformina1. Excipientes: povidona, estearato de magnésio, croscarmelose de sódio, sílica coloidal anidra, Opadry branco Y-1-7000 (hidroxipropilmetilcelulose, dióxido de titânio e polietilenoglicol 400).
Informação ao Paciente de Starform
Ação esperada do medicamento: STARFORM é um antidiabético oral3 que reduz os níveis de glicose sanguínea4, com o mínimo risco de hipoglicemia5.Cuidados de armazenamento: STARFORM deve ser conservado em temperatura abaixo de 25ºC.
Prazo de validade: O prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilize o produto após a data de validade.
Gravidez6 e lactação7: Ambas, metformina1 e nateglinida são contra-indicadas para o tratamento de diabetes mellitus8 na gravidez6, já que durante este período alterações metabólicas significativas ocorrem e tornam a regulação mais difícil. Informe ao seu médico sobre a ocorrência de gravidez6 na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao médico se está amamentando.
Cuidados de administração: STARFORM deve ser tomado imediatamente antes das refeições. A dose mais adequada para o controle deve sempre ser ajustada pelo seu médico. Como dose usual, recomenda-se administrar 1 comprimido de nateglinida e 1 comprimido de metformina1 de 1 a 10 minutos antes das principais refeições. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Interrupção do tratamento: Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Reações adversas: Foram observados distúrbios gastrintestinais tais como náuseas9, dor abdominal, flatulência, diarréia10, vômitos11 entre outros, principalmente no início do uso da metformina1. Ocasionalmente, podem ocorrer cefaléia12, tontura13 e fadiga14. Após a administração de nateglinida, foram observados sintomas15 sugestivos de hipoglicemia5 tais como sudorese16, tremor, tontura13 e aumento de apetite. Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.
Contra-indicações e precauções: STARFORM está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade às substâncias ativas (nateglinida e/ou metformina1) e a qualquer componente das formulações. STARFORM também está contra-indicado em pacientes com diabetes tipo 117 (diabetes mellitus8 insulino-dependente, DMID), cetoacidose diabética18, na gravidez6 e lactação7 e em pacientes com insuficiência renal19, hepática20 ou cardíaca, bem como após infarto do miocárdio21 recente ou na vigência de intoxicação alcoólica aguda.
Foi observada hipoglicemia5 em pacientes portadores de diabetes tipo 222 que estão em dieta e exercícios, e naqueles tratados com agentes antidiabéticos orais23. Pacientes idosos, desnutridos e aqueles com insuficiência24 adrenal ou pituitária são mais susceptíveis ao efeito redutor da glicose25 destes tratamentos. O risco de hipoglicemia5 em pacientes diabéticos tipo 2 pode ser aumentado pelo exercício físico vigoroso ou pela ingestão de álcool.
Em casos muitos raros, o tratamento com metformina1 pode conduzir à acidose26 lática27. A acidose26 lática27 é uma emergência28 médica com uma letalidade de 30-50%.
Efeito na capacidade de operar máquinas e/ou dirigir veículos: Os pacientes devem ser aconselhados a tomar precauções para evitarem a ocorrência de hipoglicemia5 enquanto estiverem operando máquinas ou dirigindo veículos.
NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE29.
Informações Técnicas de Starform
Nateglinida
Farmacodinâmica
A nateglinida é um derivado de um aminoácido (a fenilalanina30), que é química e farmacologicamente diferente de outros agentes antidiabéticos. A nateglinida restabelece a secreção precoce de insulina31, resultando numa redução da glicemia pós-prandial32 e da HbA1c33.
A secreção precoce de insulina31 é um mecanismo essencial para a manutenção do controle glicêmico normal. A nateglinida, quando tomada antes das refeições, restabelece a fase precoce ou primeira fase de secreção de insulina31, a qual foi perdida nos pacientes com diabetes tipo 222. Esta ação é mediada por uma interação rápida e transitória com o canal de K+ATP34 nas células35 beta do pâncreas36. Estudos eletrofisiológicos demonstraram que a nateglinida tem uma seletividade 300 vezes superior para as células35 beta do pâncreas36 em relação aos canais de K+ATP34 cardiovasculares.
Ao contrário de outros agentes antidiabéticos orais23, a nateglinida induz uma significativa secreção de insulina31 durante os primeiros 15 minutos após uma refeição. Isto atenua os picos da glicose25 pós-prandial. Os níveis de insulina31 retornam aos valores basais em 3 a 4 horas, reduzindo a hiperinsulinemia37 pós-prandial, a qual tem sido associada com hipoglicemia5 retardada. A nateglinida é rapidamente eliminada.
A secreção de insulina31 pelas células35 beta do pâncreas36 induzida pela nateglinida é sensível à glicose25, de tal forma que é secretada menos insulina31 à medida que os níveis de glicose25 baixam. Inversamente, a administração concomitante de alimentos ou de uma perfusão de glicose25 resulta num claro aumento da secreção de insulina31. O reduzido potencial da nateglinida para estimular a secreção de insulina31 em ambientes de baixas concentrações de glicose25 proporciona proteção adicional contra a hipoglicemia5, tal como quando se deixa de ingerir uma refeição.
Em estudos clínicos, o tratamento monoterápico com nateglinida resultou num aperfeiçoamento do controle da glicemia38 conforme medido pela HbA1c33 e pela glicose25 pós-prandial. Em associação com a metformina1, que afetou principalmente a glicemia38 em jejum, o efeito na HbA1c33 foi sinérgico, em comparação com qualquer dos agentes isolados, devido ao modo de ação complementar das substâncias.
Num estudo de 24 semanas, pacientes que estavam estabilizados com doses elevadas de sulfoniluréias39 durante pelo menos 3 meses e que mudaram diretamente para monoterapia com nateglinida apresentaram reduzido controle da glicemia38, tal como foi evidenciado pelos aumentos da glicemia38 em jejum e HbA1c33.
Farmacocinética
Absorção e biodisponibilidade
A nateglinida é rapidamente absorvida após a administração oral do comprimido antes de uma refeição, sendo a concentração máxima média da nateglinida ocorrendo geralmente em menos de uma hora. A nateglinida é rápida e quase completamente absorvida (? 90 %) a partir de uma solução oral. Calcula-se que a biodisponibilidade oral absoluta seja de 72 %. Em pacientes diabéticos tipo 2, aos quais foi administrada nateglinida no intervalo de doses de 60 a 240 mg antes das três refeições diárias, durante uma semana, a nateglinida apresentou uma farmacocinética linear tanto para a AUC40 quanto para a Cmáx e o tmáx foi independente da dose.
Distribuição
Calcula-se que o volume de distribuição da nateglinida em estado de equilíbrio, com base em dados intravenosos, seja de aproximadamente 10 litros. Estudos in vitro mostram que a nateglinida está extensivamente ligada (97-99 %) às proteínas41 séricas, principalmente à albumina42 sérica e, em menor extensão, à á1-ácido-glicoproteína. A extensão da ligação às proteínas41 séricas é independente da concentração do fármaco43 no intervalo de teste de 0,1-10 mcg de nateglinida/mL.
Metabolismo44
A nateglinida é extensivamente metabolizada pelo sistema de oxidases de função mista antes da eliminação. Os principais metabólitos45 encontrados em humanos resultam da hidroxilação da cadeia lateral isopropil, ou do carbono metil ou em um dos grupos metil. A atividade dos principais metabólitos45 é, respectivamente, cerca de 5-6 e 3 vezes menos potente do que a da nateglinida. Os metabólitos45 menores identificados foram um diol, um isopropeno e acil-glicuronídio(s) da nateglinida. Apenas o metabólito46 menor isopropeno possui atividade, que é quase tão potente como a da nateglinida. O citocromo P450 2C9 é o principal catalisador do metabolismo44 da nateglinida, seguido pelo CYP 3A4, com base em experiências in vitro com microssomas hepáticos humanos e com microssomas contendo isoenzimas CYP humanas expressas isoladamente.
Excreção
A nateglinida e os seus metabólitos45 são rápida e completamente eliminados. Aproximadamente 75 % da nateglinida [14C] administrada é recuperada na urina47 em seis horas após a dose. A maioria da nateglinida [14C] é excretada na urina47 (83 %), com um adicional de 10 % eliminada nas fezes. Aproximadamente 6-16 % da dose administrada foi excretada na urina47 como fármaco43 inalterado. As concentrações plasmáticas diminuem rapidamente e a meia-vida de eliminação da nateglinida foi em média de 1,5 horas em todos os estudos em voluntários e pacientes diabéticos tipo 2. De forma consistente com a sua curta meia-vida de eliminação, não há acúmulo aparente de nateglinida com doses múltiplas de até 240 mg três vezes por dia.
Efeito dos alimentos
Quando administrado pós-prandialmente, a extensão da absorção da nateglinida (AUC40) permanece inalterada. No entanto, verifica-se um atraso na taxa de absorção caracterizado por uma diminuição na Cmáx e um atraso no tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx). Recomenda-se que STARFORM seja administrado antes das refeições. Normalmente é tomado imediatamente (1 minuto) antes de uma refeição mas pode ser tomado até 30 minutos antes das refeições.
Sexo
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da nateglinida entre homens e mulheres.
Metformina1
Farmacodinâmica
A metformina1 é um antidiabético oral3 pertencente ao grupo químico das biguanidas48.
Em contraste às sulfoniluréias39, a metformina1 não estimula a secreção da insulina31. Não tem um efeito hipoglicêmico em não-diabéticos. Em diabéticos, a metformina1 diminui a hiperglicemia49 com baixo risco de causar episódios hipoglicêmicos (exceto em jejum prolongado ou em combinação com sulfoniluréias39 ou insulina31).
O mecanismo de ação da metformina1 é caracterizado por:
• Um aumento da sensibilidade periférica à insulina31 e da absorção celular de glicose25;
• Uma inibição da gliconeogênese50 hepática20;
• Um retardo da absorção intestinal de glicose25
Estas ações combinadas contribuem para que a metformina1 reduza a hiperglicemia49 e melhore a tolerância à glicose25. A ação periférica de metformina1 sobre a resistência à insulina51 é provavelmente acompanhada por um efeito pós-receptor, independente da ligação receptor-insulina31.
Em estudos com metformina1 um efeito favorável foi observado sobre o metabolismo44 de lipídeos (especialmente uma redução dos níveis aumentados de colesterol52 total e em alguns estudos também uma redução dos níveis aumentados de triglicérides53).
Farmacocinética
Absorção
Após uma dose oral de metformina1, tmáx é alcançado em 2.5 horas. A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de 500 ou 850 mg de metformina1 é de aproximadamente 50-60% em indivíduos saudáveis. Após uma dose oral, a fração não absorvida, recuperada das fezes, foi de 20-30%.
Após administração oral, a absorção de metformina1 é saturável e incompleta. Assume-se que a farmacocinética da absorção de metformina1 é não-linear.
Nas doses e nos esquemas de dosagem habituais com a metformina1, as concentrações plasmáticas no estado de equílibrio são alcançadas dentro de 24 a 48 horas e são geralmente menores do que 1ìg/mL. Em ensaios clínicos54 controlados, os níveis plasmáticos máximos de metformina1 (Cmáx) não excederam 4 ìg/mL, mesmo com doses elevadas.
A alimentação diminui a extensão e atrasa levemente a absorção de metformina1. Foi observada, após administração de uma dose de 850 mg, uma concentração plasmática máxima 40% menor, uma diminuição de 25% na AUC40 (área sob a curva) e o prolongamento de 35 minutos do tempo da concentração plasmática máxima. A relevância clínica destas diminuições é desconhecida.
Distribuição
A ligação à proteína plasmática é insignificante. O pico sangüíneo é menor do que o pico plasmático e aparece aproximadamente ao mesmo tempo. Os eritrócitos55 representam, mais provavelmente, um segundo compartimento de distribuição. O volume de distribuição (Vd) médio varia entre 63 e 276 L.
Metabolismo44
A metformina1 é excretada inalterada na urina47. Nenhum metabólito46 foi identificado em humanos.
Eliminação
A depuração (clearance) da metformina1 é > 400 mL/min, indicando que a metformina1 é eliminada por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida aparente de eliminação terminal é de aproximadamente 6,5 horas.
Quando a função renal56 está comprometida, a depuração renal56 é diminuída em proporção àquela da creatinina57 e assim, a meia-vida de eliminação é prolongada, conduzindo ao aumento dos níveis de metformina1 no plasma58.
Dados de segurança pré-clínicos
Nateglinida
Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para os humanos, com base nos estudos convencionais de farmacologia59 de segurança, toxicidade60 de doses repetidas, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade60 na reprodução61.
Metformina1
A toxicidade60 de metformina1 é relativamente baixa. Não há indicações para afecção62 da fertilidade em ratos machos ou fêmeas que receberam diariamente duas vezes a dose diária recomendada para humanos. Nenhum desvio foi encontrado nos estudos teratogênicos63 em ratos. Os estudos não indicaram que a metformina1 seja potencialmente mutagênica ou carcinogênica.
Indicações de Starform
Tratamento de pacientes com diabetes tipo 222 (diabetes mellitus8 não-insulino-dependente, DMNID) nos quais a hiperglicemia49 não pode ser controlada por dieta e exercício físico.
Contra-Indicações de Starform
STARFORM está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade à nateglinida e/ou à metformina1 ou a qualquer componente da formulação, em pacientes com diabetes tipo 117 (diabetes mellitus8 insulino-dependente, DMID) e também nas seguintes situações:
• Insuficiência renal19 orgânica ou funcional (creatinina57 sérica de 100-150 ìmol/L em adultos);
• Distúrbio agudo64 com risco de alterações na função renal56: desidratação65 (diarréia10 e vômitos11), febre66, infecções67 sérias e/ou condições hipoxêmicas (choque68, septicemia69, infecção70 urinária e insuficência pulmonar);
• Exames radiológicos que utilizem contraste à base de iodo (urografia71 intravenosa e angiografia72). O tratamento com metformina1 deve ser descontinuado 48 horas antes do exame, se indicado, e não deve ser retomado até 48 horas após o exame.
• Insuficiência24 hepatocelular aguda ou crônica, alcoolismo, cetoacidose e pré-coma73 diabético;
• Insuficiência cardíaca74 e infarto do miocárdio21 recente;
• Gravidez6 e lactação7;
• Em situações de risco acentuado de acidose26 lática27: função renal56 reduzida, incluindo diminuição fisiológica75 da filtração glomerular em idosos; distúrbios hepáticos e cartiopatias que conduzem à hipóxia76 tissular77;
• Situações de estresse agudo64 (cirurgia, infecções67 e doenças agudas): o tratamento com metformina1 deve ser descontinuado 2-3 dias antes da cirurgia e somente deve ser retomado após a função renal56 estar recuperada, geralmente 2 dias após a cirurgia;
• Condições catabólicas graves (p. ex. estágios terminais de câncer78).
Advertências e Precauções de Starform
Foi observada hipoglicemia5 em pacientes com diabetes tipo 222 que estavam fazendo dieta e exercícios e em pacientes tratados com agentes antidiabéticos orais23 (veja "Reações adversas"). Pacientes idosos, pacientes desnutridos e pacientes com insuficiência24 adrenal ou pituitária são mais susceptíveis ao efeito redutor da glicose25 destes tratamentos. O risco de hipoglicemia5 em pacientes diabéticos tipo 2 pode ser aumentado pelo exercício físico vigoroso ou pela ingestão de álcool.A associação entre agentes antidiabéticos orais23 pode aumentar o risco de hipoglicemia5.
Pode ser difícil reconhecer a hipoglicemia5 em pacientes que estejam sendo medicados com â- bloqueadores.
• Acidose26 lática27: em casos muitos raros, o tratamento com metformina1 pode conduzir à acidose26 lática27. A acidose26 lática27 é uma emergência28 médica com uma letalidade de 30-50%.
As acidoses láticas relacionadas à administração de metformina1 foram relatadas somente em pacientes com insuficiência renal19. Portanto, a função renal56 normal é um pré-requisito para a terapêutica79 com metformina1. Também no caso de insuficiência hepática80 grave, cautela é necessária já que a depuração de lactato81 pode estar comprometida.
É necessária a monitorização regular do paciente em relação às contra-indicações, especialmente na monitorização regular da função renal56. É recomendada a monitorização da creatinina57 sérica a cada 8 semanas durante os primeiros 6 meses de tratamento e depois a cada 6-12 meses. Nos pacientes considerados em risco especial, pode ser aconselhável medir a depuração de creatinina57 além das medições de rotina de creatinina57 sérica.
O risco de acidose26 láctica82 pelo uso de metformina1 é extremamente baixo se as contra-indicações forem levadas em consideração.
Os sintomas15 prodrômicos83 principais de acidose26 láctica82 são falta de apetite, dor abdominal, náuseas9 e vômitos11, especialmente quando estes sintomas15 aparecem após um período maior de tratamento com metformina1. O paciente deve ser instruído a consultar um médico imediatamente quando estes sintomas15 ocorrerem. O quadro completo com dor muscular e câimbras84, hiperventilação, diminuição da consciência e coma73 pode se desenvolver dentro de poucas horas.
Um diagnóstico85 confiável somente pode ser estabelecido pela determinação dos seguintes parâmetros: pH sangüíneo < 7,25 (geralmente < 7,0): anion gap geralmente > 30 mmol/L86, com cetonúria87 pequena ou ausente; relação lactato81/piruvato88 geralmente > 20; lactato81 ? 5 mmol/L86; freqüentemente com leucocitose89; sendo a glicemia38 um parâmetro não relevante.
• A metformina1 não deve ser usada em diabetes mellitus8 insulino-dependente (tipo 1) já que não há estudos clínicos que provem a eficácia e a segurança a longo prazo.
• A metformina1 não é recomendada no diabetes tipo 222 após completo fracasso da terapêutica79 com sulfoniluréia
• Pacientes idosos ou pacientes mal nutridos devem ser monitorados de perto em relação as contra-indicações.
• Pacientes sob dieta hipocalórica90 (menos que 1000 kcal/dia ou 4200 kJ/dia), a metformina1 deve ser usada com cautela.
• Monitorização regular da função hepática20 é importante.
• O uso de álcool não é aconselhável.
Gravidez6 e Lactação7 de Starform
Nateglinida
A nateglinida não foi teratogênica91 em ratos e coelhos. Não existe experiência em mulheres grávidas, portanto, a segurança da nateglinida na gravidez6 humana não pode ser estabelecida. Assim como outros agentes antidiabéticos orais23, não se recomenda a utilização da nateglinida durante a gravidez6.
A nateglinida é excretada no leite após a administração de uma dose oral a ratas lactantes92. Apesar de não se saber se a nateglinida é excretada no leite humano, pode existir o risco de ocorrer hipoglicemia5 em lactentes93 e, portanto, a nateglinida não deve ser utilizado em mulheres que estejam amamentando.
Metformina1
Há dados insuficientes sobre o uso da metformina1 durante a gravidez6 e sobre os efeitos em testes com animais para estabelecer possíveis efeitos prejudiciais. A metformina1 é contra-indicada para o tratamento de diabetes mellitus8 na gravidez6, já que durante este período significantes alterações metabólicas realizam-se e tornam a regulação mais difícil (vide também "Contra-indicações").
A metformina1 passa para o leite materno. Durante o tratamento, o aleitamento deve ser descontinuado.
Mulheres grávidas que sofrem de diabetes94 deveriam usar insulina31 para prevenir a hiperglicemia49.
Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas
Antes da estabilização ótima do nível de glicose25 sangüíneo ter sido alcançado, as reações do paciente podem mudar de tal grau que a habilidade para dirigir ou operar máquinas fica diminuída.
Portanto, é importante informar aos pacientes que, durante a instituição da terapêutica79 com metformina1, a capacidade deles pode ficar reduzida em situações que pedem atenção e concentração, como operar máquinas, dirigir e trabalhar em locais com grandes alturas.
Interações Medicamentosas de Starform
NateglinidaEstudos in vitro indicam que a nateglinida é metabolizada principalmente pela enzima95 CYP 2C9 do citocromo P450 (70 %) e, em menor extensão, pela CYP 3A4 (30 %). A nateglinida é um potencial inibidor da CYP 2C9 in vivo, tal como se deduz da sua capacidade de inibição do metabolismo44 da tolbutamida in vitro. Com base nas experiências in vitro, não é esperada nenhuma inibição das reações metabólicas da CYP 3A4. De uma forma geral, estes resultados sugerem um baixo potencial para interações medicamentosas farmacocinéticas clinicamente significativas.
A nateglinida não tem efeito clinicamente relevante nas propriedades farmacocinéticas da varfarina (um substrato para CYP 3A4 e CYP 2C9), diclofenaco (um substrato para CYP 2C9), troglitazona (um indutor da CYP 3A4) ou digoxina. Desta forma, nenhum ajuste é necessário em conseqüência da administração concomitante da nateglinida com digoxina, varfarina ou diclofenaco. De forma semelhante, também não se verificou interação farmacocinética clinicamente significativa da nateglinida com outros agentes antidiabéticos orais23, tais como a metformina1 ou glibenclamida.
A nateglinida está muito ligada às proteínas41 plasmáticas (98 %), principalmente à albumina42. Estudos de deslocação in vitro com fármacos muito ligados as proteínas41, tais como furosemida, propranolol, captopril, nicardipina, pravastatina, glibenclamida, varfarina, fenitoína, ácido acetilsalícilico, tolbutamida e metformina1, não mostram influência na extensão da ligação da nateglinida às proteínas41. Da mesma forma, a nateglinida não tem influência nas ligações do propranolol, glibenclamida, nicardipina, varfarina, fenitoína, ácido acetilsalícilico e tolbutamida, às proteínas41 séricas.
Algumas drogas influenciam o metabolismo44 da glicose25 e, portanto, possíveis interações devem ser consideradas pelo médico.
A ação hipoglicemiante96 dos agentes antidiabéticos orais23 pode ser potencializada por determinados fármacos, incluindo agentes antiinflamatórios não esteróides, salicilatos, inibidores da monoaminoxidase97 e agentes bloqueadores beta adrenérgicos98 não seletivos.
A ação hipoglicemiante96 dos agentes antidiabéticos orais23 pode ser reduzida por certas drogas, incluindo tiazidas, corticosteróides, produtos para a tiróide e simpatomiméticos.
Quando estes fármacos são administrados a pacientes ou retirados de pacientes medicados com nateglinida, o paciente deve ser cuidadosamente observado quanto a alterações no controle da glicemia38.
Metformina1
• Álcool: envenamento agudo64 por álcool aumenta o risco de acidose26 lática27, especialmente nos casos de jejum, mal nutrição99 e insuficiência hepática80. O álcool pontencializa o efeito da metformina1 sobre o metabolismo44 de lactato81.
• Contrastes à base de iodo: vide "Contra-indicações".
• A metformina1 pode interagir com a cimetidina (antagonista100-H2). Tem sido relatado que concentrações plasmáticas da metformina1 aumentam, quando ambas são administradas concomitantemente, desta forma, uma redução da dose da metformina1 pode ser necessária para diminuir o risco de acidose26 lática27.
• Derivados cumarínicos: uma interação pode ocorrer com anticoagulantes101. Tem sido relatado que com o uso concomitante da metformina1, a eliminação de cumarínicos é aumentada, desta forma pode ser necessário um possível aumento na dose do anticoagulante102.
• Interferência com a absorção de vitamina103 B12 pode conduzir à anemia104 em pacientes que tenham predisposição.
• Os níveis sangüíneos da metformina1 podem ser diminuídos por goma guar e inibidores da alfa-glicosidase.
• A metformina1 pode ser administrada concomitantemente com sulfoniluréias39. Nenhuma interação direta com outros anti-diabéticos orais é conhecida. Entretanto, a administração concomitante de substâncias que podem diminuir os níveis sangüíneos de glicose25 podem causar hipoglicemias se a dose da metformina1 não for ajustada. Estas hipoglicemias não são causadas pelo uso da metformina1, mas pelo efeito cumulativo de substâncias que diminuem a glicose25 no sangue105.
• É importante lembrar que durante a terapêutica79 concomitante com outras substâncias que podem modificar os níveis de glicose25 sangüíneo, a dose da metformina1 pode ter que ser ajustada.
• Uma eliminação aumentada de fenoprocumona foi relatada.
Reações Adversas de Starform
Nateglinida
Hipoglicemia5
Tal como com outros agentes antidiabéticos orais23, foram observados sintomas15 sugestivos de hipoglicemia5 após a administração da nateglinida. Estes sintomas15 incluíram sudorese16, tremores, tonturas106, aumento do apetite, palpitações107, náuseas9, fadiga14 e fraqueza. Estes sintomas15 foram geralmente de natureza leve e facilmente controlados pela ingestão de carboidratos quando necessário. Nos estudos clínicos, foram relatados efeitos sintomáticos confirmados por baixos níveis de glicose25 no sangue105 (glicose25 plasmática < 3,3 mmol/L86 [60 mg/dL108]) em 2,4 % dos pacientes.
Função hepática20
Foram descritos casos raros de elevações nas enzimas hepáticas109. Foram de natureza leve e transitória e raramente levaram à interrupção do tratamento.
Hipersensibilidade
Foram relatados casos raros de reações de hipersensibilidade tais como exantema110, prurido111 e urticária112.
Outros efeitos
Muitos outros efeitos adversos que ocorreram freqüentemente nos estudos clínicos tiveram incidência113 semelhante nos pacientes tratados com nateglinida e com placebo114. Incluem queixas gastrintestinais (p. ex. dor abdominal, dispepsia115 e diarréia10), cefaléias116 e efeitos consistentes com afecções117 concomitantes prováveis nestas populações de pacientes, tais como infecções67 respiratórias.
Metformina1
No início do tratamento, distúrbios gastrintestinais ocorrem em 5 a 20% dos pacientes, mas estes geralmente resolvem-se espontaneamente durante o curso do tratamento. Eles podem incluir náuseas9, dor abdominal, flatulência, perda de apetite, diarréia10, vômitos11 e, às vezes, gosto metálico. Ocasionalmente, podem ocorrer cefaléia12, tontura13 e fadiga14.
Os efeitos colaterais118 gastrintestinais podem ser minimizados pelo início do tratamento com baixas doses e pela administração da metformina1 com as principais refeições. Em geral, não é necessário descontinuar a terapêutica79 ou reduzir a dose, já que estes distúrbios resolvem-se na maioria dos casos sem uma redução da dose.
Há casos raros de hipersensibilidade cutânea119.
Acidose26 lática27: vide "Advertências e Precuações".
Posologia de Starform
Uma vez que não existe regime posológico fixo para o tratamento da hiperglicemia49 no diabetes tipo 222, STARFORM deve ser iniciado com uma dosagem baixa, que poderá ser aumentada, não apenas para reduzir a eventual incidência113 de efeitos adversos, principalmente relacionados à metformina1, bem como para que seja identificada a dosagem mais adequada para o controle glicêmico do paciente.Assim, a dosagem inicial deve ser a de 1 dose de STARFORM (1 comprimido de nateglinida 120 mg e 1 comprimido de metformina1 500 mg), de 1 a 10 minutos antes de duas das refeições do dia, devendo ser mantida esta dosagem por, pelo menos, uma semana.
Como o objetivo terapêutico deve ser o de reduzir os níveis de glicemia38 (de jejum e pós-prandial), bem como da hemoglobina glicada120 (HbA1c33) aos níveis normais, a dosagem de STARFORM poderá ser ajustada de acordo com o acompanhamento laboratorial. Assim a dosagem de STARFORM poderá ser reduzida ou aumentada, desde que não se excedam os valores máximos de 720 mg/dia de nateglinida e 2.550 mg/dia de metformina1.
A dose usualmente recomendada, como manutenção de tratamento, é a de 1 dose de STARFORM (1 comprimido de nateglinida 120 mg 1 comprimido de metformina1 500 mg), de 1 a 10 minutos antes das três principais refeições.
Posologia nos idosos
Não foram observadas diferenças no perfil de segurança e eficácia da nateglinida entre a população idosa e a população em geral. Além disso, a idade não influenciou as propriedades farmacocinéticas da nateglinida. Portanto, não são necessários ajustes especiais da dose da nateglinida em pacientes idosos. Quanto à metformina1, como a função renal56 declina com a idade, seu uso deve ser feito com cautela em pacientes idosos. A metformina1, portanto, somente deve ser usada em pacientes idosos com função renal56 normal ou sua dose ser ajustada à partir da avaliação da depuração de creatinina57. Em geral, tais pacientes não devem receber a dose máxima do produto.
Posologia em pacientes com insuficiência hepática80
Não são necessários ajustes da dose da nateglinida em pacientes com doença hepática20 leve a moderada. A biodisponibilidade sistêmica e a meia-vida da nateglinida em indivíduos não diabéticos com insuficiência hepática80 leve a moderada, não diferem de forma clinicamente significativa das dos indivíduos saudáveis. Não foram estudados pacientes com doença hepática20 grave e, portanto, a nateglinida deve ser utilizada com cuidado neste grupo. A metformina1 é contra-indicada nos casos de insuficiência hepática80 (vide "Contra-indicações")
Posologia em pacientes com insuficiência renal19
Não são necessários ajustes da dose de nateglinida em pacientes com insuficiência renal19. A disponibilidade sistêmica e a meia-vida da nateglinida em indivíduos diabéticos com insuficiência renal19 moderada a grave (depuração da creatinina57 15-50mL/min/1,73m2) e em pacientes que necessitem de diálise121 não diferem de forma clinicamente significativa das dos indivíduos saudáveis. Pelo risco aumentado de acidose26 láctica82, o uso da metformina1 está contra-indicado, mesmo em casos leves de insuficiência renal19 (vide "Contra-indicações").
Posologia nas crianças
A segurança e eficácia de STARFORM não foram avaliadas em pacientes pediátricos. Portanto, STARFORM não está recomendado nesta faixa etária.
Superdosagem de Starform
Nateglinida
Num estudo clínico em pacientes, a nateglinida foi administrada em doses crescentes até 720 mg por dia durante 7 dias e foi bem tolerada. Não existe experiência de superdosagem da nateglinida em ensaios clínicos54. No entanto, uma superdosagem pode resultar num exagerado efeito redutor da glicose25, com o desenvolvimento de sintomas15 de hipoglicemia5. Sintomas15 de hipoglicemia5 sem perda de consciência ou sinais122 neurológicos devem ser tratados com glicose25 oral e ajustes nas dosagens posológicas e/ou nos padrões das refeições. Reações hipoglicêmicas graves com coma73, convulsões ou outros sintomas15 neurológicos devem ser tratados com glicose25 intravenosa. Como a nateglinida está muito ligada às proteínas41, a diálise121 não é um meio eficaz de removê-la do sangue105.
Metformina1
Os sintomas15 são, entre outros, a acidose26 lática27 e a hipoglicemia5 (expressando-se, entre outros, por perspiração excessiva, sensação de fome, hipotermia123, tremor, taquicardia124, dor de cabeça125, distúrbios visuais, convulsões, redução da consicência e coma73). Na superdosagem aguda, um tratamento intensivo de suporte é necessário. A acidose26 lática27 pode ser tratada pela administração de bicarbonato de sódio, além de outras medidas de suporte. No caso de hipoglicemia5, pode ser administrado glucagon126 ou glicose25 dependendo do estado do paciente (glicose25 via oral com um líquido contendo açúcar127 ou, quando em coma73, intravenosamente 50 mL de solução de glicose25 50%: glucagon126 sob injeção128 s.c., i.v. ou i.m. de 0,5-1,0 mg).
ATENÇÃO: ESTE É UM NOVO MEDICAMENTO E, EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS OU DESCONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS - 1.0068.
Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira - CRF-SP 23.873
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho
Nateglinida: Fabricado por: Novartis Pharma AG, Suíça
Embalado por: Novartis Biociências S.A.
Metformina1: Fabricado por: Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 - Complexos 441/3
Taboão da Serra - SP
CGC nº 56.994.502/0098-62
Indústria Brasileira
Única concessionária no Brasil de Novartis AG, Suíça; resultante da fusão de Ciba-Geigy e Sandoz.
* = Marca depositada em nome de Novartis AG, Basiléia, Suíça.
STARFORM - Laboratório
NOVARTIS
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- CEP: 04706-900
Tel: 55 (011) 532-7122
Fax: 55 (011) 532-7942
Site: http://www.novartis.com/
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