

Dipeptiven (Bula do profissional de saúde)
FRESENIUS KABI BRASIL LTDA
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Dipeptiven
alanilglutamina
Injetável 200 mg/mL
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Solução injetável
Caixa contendo 10 frascos de vidro com 50 mL ou 100 mL
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada mL de Dipeptiven contém:
alanilglutamina | 200 mg |
água para injetáveis q.s.p. | 1,0 mL |
Osmolaridade1 teórica |
921 mosmol/L |
Titulação por acidez |
90 – 105 mmol NaOH/L |
Valor de pH |
5,4 – 6,0 |
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE2
INDICAÇÕES
Dipeptiven é indicado como parte de um regime de nutrição3 clínica em pacientes em estado hipercatabólico e/ou hipermetabólico. Deve ser administrado em conjunto com nutrição parenteral4 ou oral ou uma combinação de ambos.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Influência na economia de nitrogênio
O primeiro estudo clínico com um dipeptídeo de glutamina sintético foi realizado em 1986 em pacientes submetidos à ressecção eletiva5 do cólon6 ou do reto7. Infusão de nutrição parenteral4 com suplementação8 de Ala-Gln por 5 dias resultou em uma melhora do balanço de nitrogênio em cada dia de pós-operatório, em comparação com controles recebendo NP isoprotéicas e isoenergéticas sem dipeptídeo1, 2. A melhora no equilíbrio da rede de nitrogênio foi associada com a manutenção da quantidade de glutamina intracelular, enquanto que em pacientes que receberam a solução de controle os níveis de glutamina intracelular foram sensivelmente reduzidos quando comparados aos valores pré-operatórios. O dipeptídeo não foi detectado no plasma9 e no músculo, e as concentrações plasmáticas dos aminoácidos não diferiram entre os grupos de tratamento. A infusão da solução foi livre de quaisquer efeitos adversos, com a recuperação pós-operatória normal para cada paciente.
Desde o primeiro estudo, muitos estudos clínicos têm demonstrado melhora na economia de nitrogênio e manutenção da concentração de glutamina intracelular com suplementação8 com dipeptídeos de glutamina3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11.
Influência na função intestinal
Como em experimentos animais, pode ser demonstrado em estudos clínicos que a nutrição parenteral4 total pode evitar a atrofia10 intestinal relacionada a trauma, conhecida por estar associada à nutrição parenteral4 total sem glutamina. Em pacientes com doença inflamatória do intestino e doença neoplásica11, a permeabilidade12 do intestino pode ser mantida e a altura das vilosidades mantida com a suplementação8 de Ala-Gln e Gly-Gln.
Em outro estudo, a nutrição parenteral4 total suplementada por Ala-Gln manteve a capacidade de absorção (demonstrada pelo teste de absorção de D-xilose) em uma porção proximal13 do intestino delgado14 em pacientes em estado crítico, comparado com pacientes recebendo nutrição parenteral4 total sem glutamina12. Em uma investigação em 30 pacientes gravemente queimados, a suplementação8 de Ala-Gln (0,5 g/kg PC/d, correspondendo a 0,35 g Gln/kg PC/d) melhorou o nível de glutamina no plasma9, diminuindo a permeabilidade12 intestinal e os níveis de endotoxinas15 plasmáticas e melhorou a cicatrização após enxerto16 de pele1713. Em pacientes submetidos a transplante de medula óssea18, os resultados com suplementação8 de dipeptídeos de glutamina em altas doses (50 g Gly-Gln correspondendo a 36 g de glutamina) foram comparados com aqueles recebendo nutrição parenteral4 total padrão. Melhora significativa na absorção gastrintestinal e melhora na permeabilidade12 do intestino delgado14 foram demonstradas com glutamina. Houve também menos episódios de febre19 no grupo recebendo glutamina comparado com os controles. A quantificação do efeito da glutamina no trato gastrintestinal foi uma importante contribuição feita por estes investigadores14. Dado que o intestino grosso20 abriga muito mais bactéria21 que o duodeno22, jejuno23 ou íleo24, a manutenção de uma barreira intacta às colônias pode ser crucial. O postulado de que a glutamina ou dipeptídeos de glutamina exercem efeitos benéficos à mucosa25 é fortemente apoiado pelos resultados de um estudo em que biópsias26 de um íleo24 humano normal, colón proximal13 e o reto7 sigmoide27 foram incubados com glutamina, Ala-Gln e solução salina. Glutamina e Ala-Gln estimularam a proliferação das células28 da vilosidade; o efeito trópico foi restrito aos compartimentos basais da vilosidade15. A ligação entre a depleção29, glutamina e diminuição da função intestinal foi recentemente revisada16.
Desfecho clínico em pacientes que receberam transplante da medula óssea18 e doenças hematológicas
Em pacientes submetidos a transplante alogênico de medula óssea18 recebendo nutrição parenteral4 total enriquecida com glutamina (0,57g de glutamina/kg/d), a mortalidade30 pós-transplante foi diminuída com a suplementação8 da glutamina: a incidência31 de infecções32 clínicas, total e colonização microbiana específica e a duração da interação foram reduzidas comparadas com controles isoenergético e isoproteico17. Pacientes recebendo nutrição3 intravenosa com suplementação8 de glutamina apresentaram melhora no humor como demonstrado pelo questionário de perfil de estado de humor, quantificando o grau de tensão, depressão, raiva33, vigor, fadiga34 e confusão. É postulado que a glutamina pode influenciar nos sentimentos de bem estar do paciente tanto diretamente por afetar os neurotransmissores do SNC35 como por seu efeito na condição das proteínas3618. Por outro lado, usando um protocolo similar em pacientes ambos com neoplasia37 hematológica e tumores sólidos, e ambos com transplante de medula óssea18 alogênica e autóloga, o índice de bactérias positiva, infecções32 clínicas e mortalidade30 não foram diferentes entre os grupos controle e suplementados com glutamina19. No entanto, como no estudo anterior, a duração da internação depois do transplante de medula óssea18 foi menor em pacientes recebendo glutamina.
As medidas terapêuticas associadas ao transplante de medula óssea18, como quimioterapia38 e/ou irradiação total do corpo, são acompanhadas pela complicação comum da doença hepática39 veno-oclusiva (VOD). A VOD é caracterizada comprovadamente por uma profunda depleção29 da glutationa no fígado40, associada com um grave acúmulo de bilirrubina41 e edema42 extracelular20. Uma conduta terapêutica43 foi sugerida por Nattakom et al. fornecendo glutamina e vitamina44 E21. Esta terapia também foi aplicada na rotina clínica resultando na normalização da concentração da bilirrubina41 e edema42 dos pés. Estes autores afirmam que as infusões de glutamina/dipeptídeo de glutamina durante o transplante de medula óssea18 preservam a função hepática3921, 22.
Em pacientes hematológicos não selecionados com quimioterapia38 não intensiva não houve diferenças no período neutrogênico, febre19, antibióticos extra e níveis de toxicidade45, exceto pelo ganho com suplementação8 com Ala-Gln (40g por dia) comparado com pacientes controle, recebendo nutrição3 isoproteica23.
Em contraste, foi observado um efeito positivo sobre a reconstituição de linfócitos e da gravidade da mucosite46 com a nutrição parenteral4 enriquecida com glutamina/dipeptídeo de glutamina, após transplante autólogo de células-tronco47 do sangue4824.Foi observada uma aceleração da recuperação de leucócitos49 após o tratamento de quimioterapia38 intensiva também em pacientes que sofrem de leucemia50 aguda e recebendo nutrição parenteral4 total suplementada com glutamina25.
Em outro estudo randomizado51, duplo-cego, a suplementação8 oral e parenteral de glutamina foi avaliada em 66 pacientes que receberam transplante de medula óssea18. Infelizmente, os autores não distinguem entre enteral (via oral) e nutrição parenteral4 total. No entanto, a possível melhora da sobrevivência52 a longo prazo é sugerida pelos resultados no material misto.
Associação com terapia de nutrição3 enteral
Glutamina é o precursor metabólico da glutationa, o mais importante antioxidante em células28 humanas, que é conhecido por ter sua quantidade diminuída durante doenças severas. Esse estudo duplo-cego53 foi conduzido em 40 pacientes com trauma em UTI que receberam infusão central venosa de Dipeptiven (0,5 g/kg/dia alanilglutamina) ou placebo54 (solução salina) por 7 dias. Dipeptiven levou a um aumento significativo de níveis
totais de glutationa no plasma9 quando comparado com o grupo controle e, por isso, pode ter diminuído a suscetibilidade de tecidos a danos oxidativos. Diferenças nos parâmetros dos desfechos não atingiram significância estatística. Todos os pacientes receberam nutrição3 enteral padrão via sonda nasoduodenal após 24h do início da admissão26.
Associação com terapia de nutrição3 enteral e parenteral combinadas
Pacientes idosos com sepse55 severa receberam um regime de nutrição3 padrão (enteral + parenteral) e Dipeptiven (grupo de estudo, n=55, dose de glutamina 10g/dia correspondendo a 0,19 ± 0,02 g/kg/dia de glutamina e a aproximadamente 0,3 g/kg/dia de alanilglutamina) ou um regime de nutrição3 padrão isonitrogenado (grupo controle, n=55) por 28 dias. Houve um aumento significativo na expressão de HLA-DR no grupo de estudo, assim como uma diminuição na proteína-C reativa sérica e na pontuação APACHE-II e MODS. Os autores concluíram que nutrição3 rica em glutamina pode regular para baixo a resposta inflamatória em pacientes idosos com sepse55. No grupo de estudo, Dipeptiven foi administrada como uma infusão separada. Sete dos 55 pacientes receberam terapia de nutrição parenteral4 e 48 receberam uma combinação de nutrição3 enteral e parenteral27.
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CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
O Dipeptiven é um concentrado de nutriente suplementar à terapia nutricional parenteral, que, por ligação peptídica, é composto pelos aminoácidos alanina e glutamina. O dipeptídeo alanilglutamina é rapidamente metabolizado em glutamina e alanina, fornecendo a glutamina em soluções de infusão para nutrição parenteral4. Os aminoácidos são distribuídos às diversas partes do organismo e metabolizados de acordo com as suas necessidades. É comum a depleção29 de glutamina nas variadas condições patológicas.
Em um grande estudo multicêntrico, pacientes adultos gravemente enfermos com pelo menos duas falências de órgãos na admissão e exigindo ventilação59 mecânica receberam suplementação8 de glutamina isolada, antioxidantes, glutamina e antioxidantes ou placebo54. Nos grupos de glutamina, os pacientes concomitantemente receberam glutamina parenteral e enteral em suas quantidades máximas permitidas excedendo a dose recomendada em duas vezes. No geral, a mortalidade30 para toda a população do estudo aos 28 dias (desfecho primário), não foi estatisticamente e significativamente diferente entre os grupos. Contudo, a mortalidade30 aos 6 meses, numa análise retrospectiva, estava tendencialmente aumentada em pacientes recebendo a dose total combinada com uma dose muito alta de glutamina durante choque60 não compensado e insuficiência renal61. A glutamina e nutrição3 não devem ser usadas em choque60 não compensado acompanhado de insuficiência renal61. Nestas circunstâncias específicas, a capacidade do paciente para metabolizar a glutamina parece ter sido excedida.
Propriedades farmacocinéticas
A alanilglutamina é rapidamente metabolizada, após a infusão, em alanina e glutamina. No homem, a meia-vida é entre 2,4 e 3,8 minutos (em quadro de insuficiência renal61 terminal é 4,2 minutos) e o clearance é entre 1,6 e 2,7 L/minuto. O desaparecimento do dipeptídeo vem acompanhado pelo aumento equimolar dos aminoácidos livres. A hidrólise ocorre exclusivamente no espaço extracelular62. A eliminação renal63 da alanilglutamina sob infusão contínua é menor que 5% e, portanto, a mesma de outros aminoácidos administrados por infusão.
CONTRAINDICAÇÕES
Dipeptiven é contraindicado para administração em pacientes com insuficiência renal61 severa (clearance de creatinina64 < 25 mL/minuto), insuficiência hepática65 severa, choque60 circulatório, hipóxia66, falência múltipla de órgãos, acidose metabólica67 severa ou hipersensibilidade ao princípio ativo ou aos outros componentes da fórmula. É também contraindicado em pacientes com uremia68 ou encefalopatia69 hepática39 resultante da insuficiência renal61 ou hepática39. Faz-se necessário o acompanhamento regular dos parâmetros de função hepática39 em pacientes com insuficiência hepática65 compensada.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência renal61 ou hepática39.
Crianças: Devido à insuficiência70 de dados sobre segurança e eficácia, a administração de Dipeptiven em pacientes pediátricos é contraindicada.
Este medicamento é contraindicado para uso pediátrico.
Categoria de risco na gravidez71: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Para uma administração segura, a dose máxima de Dipeptiven não deve exceder 2,5 ml (correspondendo a 0,5 g de alanilglutamina) por kg de peso corpóreo por dia. Dipeptiven só deve ser utilizado como parte da nutrição3 clínica e a sua dosagem é limitada pela quantidade de proteínas36/aminoácidos fornecidos pela nutrição3 (ver itens 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR; 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS e 10. SUPERDOSE). Sempre que a condição clínica não permitir a nutrição3 (por exemplo, choque60 circulatório, hipóxia66, pacientes críticos instáveis, acidose metabólica67 grave) Dipeptiven não deve ser administrado.
A ingestão oral/enteral de fórmulas suplementadas com glutamina em combinação com nutrição3 parentérica deve ser levada em consideração para o cálculo72 da dose prescrita de Dipeptiven.
Aconselha-se acompanhar regularmente os parâmetros da função hepática39 em pacientes com insuficiência hepática65 compensada.
Monitorar os níveis plasmáticos de eletrólitos73, de osmolaridade1, do balanço hídrico, do equilíbrio ácido-básico, clearance de creatinina64, ureia74, assim como marcadores de lesão75 hepatocítica (fosfatase alcalina76, ALT, AST) e possíveis sintomas77 de hiperamonemia.
Deve-se também monitorar os níveis de bilirrubina41.
Cuidados e advertências para populações especiais
Uso em Idosos: Não há recomendações especiais de administração para estes grupos de pacientes. No entanto, sabe-se que a solução de Dipeptiven é substancialmente excretada pelo rim78. Desta forma, o risco de reações tóxicas a este medicamento pode aumentar neste grupo de pacientes, já que são mais propensos a problemas renais. Dipeptiven deve ser administrado e monitorado com cautela em pacientes idosos.
Gravidez71 e Lactação79
Não foram realizados estudos em animais e nem em mulheres grávidas. Como atualmente os dados são insuficientes sobre a administração de Dipeptiven em mulheres grávidas e lactantes80, o uso do medicamento nestes pacientes não é recomendado.
Categoria de risco na gravidez71: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Mutagenicidade: testes in vitro e in vivo não indicaram potencial mutagênico.
Reprodução81: em pesquisa com animais, não há indícios de teratogenicidade ou outra embriotoxicidade e lesões82 peri/pós-natal puderam ser observadas com uma dosagem de até 1,6 g alanilglutamina/kg peso corpóreo/dia.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Não são conhecidas interações medicamentosas até o momento.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Conservar em temperatura não superior a 25°C. Armazenar na embalagem original.
Desde que armazenado sob condições adequadas, Dipeptiven tem prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Solução de uso único. Após a abertura do recipiente, a solução deve ser administrada imediatamente. O conteúdo não utilizado deve ser descartado.
Características físicas e organolépticas do produto
Solução límpida, incolor e isenta de partículas visíveis.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Dipeptiven é uma solução concentrada e deve ser diluída antes da administração por veia periférica. A escolha da administração por veia central ou periférica depende da osmolaridade1 final da mistura. O limite geralmente aceito para administração periférica é de cerca de 800 mOsmol/L, mas pode variar consideravelmente com a idade, condições gerais do paciente e com as características da veia periférica. Soluções de misturas com osmolaridade1 acima de 800 mOsmol/L devem ser infundidas por via central venosa.
Antes da preparação
Verificar se a solução está límpida, incolor e isenta de partículas visíveis, se o frasco está danificado ou com vazamento da solução. Não utilizar após o prazo de validade.
A adição do concentrado à solução carreadora de aminoácidos deve ser realizada antes da infusão sob condições assépticas garantindo que o concentrado foi bem dispersado. A compatibilidade e homogeneização da mistura devem ser asseguradas.
A medicação deve ser administrada exclusivamente pela via intravenosa, sob o risco de perda da eficácia terapêutica43.
POSOLOGIA
– Adultos
Dipeptiven é administrado em paralelo com nutrição parenteral4 ou oral ou uma combinação de ambos. A dose de Dipeptiven depende da gravidade do estado catabólico e da necessidade de aminoácidos/proteínas36 do paciente. A dose diária máxima de aminoácidos totais, para nutrição parenteral4/enteral, é de 2 g/kg de peso corpóreo. O suplemento de alanina e glutamina via Dipeptiven deve ser considerado no cálculo72 de aminoácidos totais e não deve exceder aproximadamente 30% do suplemento total de aminoácidos/proteínas36.
Dose diária: Em geral, preconiza-se a dose diária de 1,5–2,5 mL de Dipeptiven por kg de peso corpóreo (equivalente a 0,3–0,5 g alanilglutamina/kg de peso corpóreo). Isso equivale a 100–175 mL de Dipeptiven para um paciente de 70 kg.
Dose máxima diária: 2,5 mL ou 0,5 g de alanilglutamina do Dipeptiven /kg de peso corpóreo.
A dose diária máxima de 0,5 g de alanilglutamina por kg de peso corpóreo deve ser administrada em combinação com no mínimo 1,0 g de aminoácidos/proteína por kg de peso corpóreo por dia. Com a inclusão de aminoácidos provenientes de Dipeptiven, resulta-se numa dose diária de no mínimo 1,5 g de aminoácidos/proteína por kg de peso corpóreo.
Os seguintes ajustes são exemplos para a suplementação8 com Dipeptiven e aminoácidos via solução de nutrição parenteral4, e/ou proteína via fórmula de nutrição3 enteral:
Necessidade de aminoácidos de 1,2 g/kg de peso corpóreo/dia:
- 0,8 g de aminoácidos/proteína + 0,4 g de alanilglutamina/kg de peso corpóreo/dia.
Necessidade de aminoácidos de 1,5 g/kg de peso corpóreo/dia:
- 1,0 g de aminoácidos/proteína + 0,5 g de alanilglutamina/kg de peso corpóreo/dia.
Necessidade de aminoácidos de 2,0 g/kg de peso corpóreo/dia:
- 1,5 g de aminoácidos/proteína + 0,5 g de alanilglutamina/kg de peso corpóreo/dia.
Dipeptiven é uma solução para infusão concentrada que não deve ser administrada diretamente. O conteúdo não utilizado deve ser descartado.
– Pacientes com nutrição parenteral4 total
A velocidade de infusão depende da solução carreadora e não deve exceder 0,1 g de aminoácidos/kg de peso corpóreo/hora. Dipeptiven deve ser misturado previamente à administração com uma solução carreadora de aminoácidos compatível ou com um regime de infusão contendo aminoácidos.
– Pacientes com nutrição3 enteral total
Dipeptiven é continuamente infundido por 20–24 horas por dia. Para infusão periférica venosa, dilua Dipeptiven a uma osmolaridade1 ≤ 800 mOsmol/L (p.ex. 100 mL de DIPEPTIVEN + 100 mL de solução salina).
– Pacientes com nutrição3 enteral e parenteral combinada
A dose total diária de Dipeptiven deve ser administrada com nutrição parenteral4, misturada com uma solução de aminoácidos compatível ou com um regime de infusão contendo aminoácidos previamente à administração.
A taxa de infusão depende da solução carreadora e deve ser ajustada de acordo com as proporções das nutrições parenteral e enteral.
Duração do tratamento
A duração do tratamento não deve exceder 3 semanas.
Experiência com o uso de Dipeptiven por mais de 9 dias é limitada.
REAÇÕES ADVERSAS
Caso o Dipeptiven não seja utilizado na forma recomendada, reações adversas podem acontecer.
Se administrado acima da velocidade de infusão indicada, assim como outras soluções injetáveis, pode causar calafrio83, náusea84 e vômito85. A infusão deve ser interrompida imediatamente neste caso.
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
SUPERDOSE
Se administrado acima da velocidade de infusão indicada, assim como outras soluções injetáveis, pode causar calafrio83, náusea84 e vômito85. A infusão deve ser interrompida imediatamente nesse caso.
Um estudo realizado com pacientes gravemente enfermos com pelo menos duas falências de órgãos na admissão, recebendo a infusão intravenosa diária máxima aprovada de Dipeptiven (0,5 g de alanilglutamina/kg/dia) juntamente com uma alta dose de glutamina enteral (30 g) fornecida como uma mistura de alanilglutamina e glicilglutamina e sem nutrição3 clínica adequada, demonstrou um aumento de efeitos colaterais86 graves.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MS 1.0041.9926
Farmacêutica Responsável: Cíntia M. P. Garcia CRF-SP 34871
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Fresenius Kabi Austria GmbH
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Embalado por:
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