MERIONAL
MEIZLER
Gonadotrofina Menopáusica Humana (HMG) Altamente Purificada
Liófilo Injetável
Forma Farmacêutica e Apresentações de Merional
Merional apresenta-se sob a forma de pó branco liofilizado1, a ser reconstituído em diluente adequado, resultando em uma solução límpida, para administração intramuscular ou subcutânea2. Envasados em frascos-ampolas contendo 75U.I. e 150U.I. de Gonadotrofina Menopáusica Humana (HMG), altamente purificada. Caixas contendo 1 ou 10 frasco(s)-ampola(s), acompanhando 1 ou 10 ampola(s) de diluente.
Composição de Merional
Merional corresponde a um composto hormonal, contendo FSH e LH numa proporção 1:1.
Liófilo injetável de 75U.I.
Cada frasco-ampola contém:
Hormônio3 Folículo4-estimulante (FSH) .................... 75U.I.
Hormônio3 Luteinizante (LH) .................... 75U.I.
Manitol .................... 40 mg
Liófilo injetável de 150U.I.
Cada frasco-ampola contém:
Hormônio3 Folículo4-estimulante (FSH) .................... 150U.I.
Hormônio3 Luteinizante (LH) .................... 150U.I.
Manitol .................... 40 mg
Cada ampola de diluente que acompanha cada formulação contém:
Solução Fisiológica5 .................... 2 mL
Informações ao Paciente de Merional
Merional é um liófilo injetável que, após sua reconstituição, com diluente apropriado, resulta em uma solução límpida, para uso intramuscular ou subcutâneo6, contendo 75U.I. ou 150U.I.O medicamento deve ser conservado em lugar seco, na sua embalagem original, em temperaturas inferiores a 25º C.
O prazo de validade é de 24 meses após a data de fabricação (vide cartucho). Após a sua reconstituição, o uso deve ser imediato, para se evitar perda de produto por absorção pela seringa7.
"NÃO USE O MEDICAMENTO SE O PRAZO DE VALIDADE ESTIVER VENCIDO"
Informe seu médico a ocorrência de gravidez8 na vigência do tratamento ou após seu término. Informe seu médico se está amamentando.
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.
"TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS"
Tratamentos concomitantes à base de citrato de clomifeno ou agonistas de GnRH devem ser previamente comunicados a seu médico.
"NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE9"
Merional é para uso intramuscular ou subcutâneo6.
Informações Técnicas de Merional
Modo de Ação:
Merional é um composto hormonal contendo Hormônio3 Folículo4 Estimulante (FSH) e Hormônio3 Luteinizante (LH), numa proporção de cerca de 1:1. A Gonadotrofina Menopáusica (HMG) é extraída da urina10 de mulheres na pós-menopausa11.
A meia-vida biológica do FSH é ligeiramente maior que aquela do LH (vide Farmacocinética), conferindo assim, ao composto, uma atividade principalmente de estimulação folicular (FSH).
Merional estimula o crescimento e maturação folicular promovendo, desse modo, a produção de estrogênios. Portanto, provoca-se a proliferação do endométrio12, permitindo a implantação e a nidação13 de um óvulo fertilizado14.
Farmacocinética:
Os hormônios FSH e LH são glicoproteínas hidrossolúveis.
Depois de administração oral, ambos são destruídos pelas enzimas gastrointestinais. Porém, suas atividades, após injeção intramuscular15, permanecem inalteradas.
Gonadotrofinas fisiológicas16 são excretadas pela urina10, em uma forma biologicamente ativa. Os hormônios FSH e LH são eliminados em duas fases. Em ambas as fases, a meia-vida biológica do FSH é maior que aquela do LH. Na primeira fase, o FSH tem meia-vida biológica de 4 horas, e o LH, de 20 minutos. Na segunda fase, o FSH tem meia-vida biológica de 70 horas, e o LH, de 4 horas.
Indicações de Merional
Merional é indicado nos seguintes casos:
Em mulheres:*Estimulação folicular simples:
Tratamento de infertilidade17 devido à anovulação18 não relacionada com falha ovariana orgânica primária, ou seja, anovulação18 de origem hipofisária-hipotalâmica; amenorréia19 ou oligomenorréia20; e infertilidade17 devido a insuficiência21 luteínica.
Em pacientes que não respondem, parcial ou totalmente, ao tratamento com clomifeno.
*Estimulação folicular múltipla:
Tratamento de infertilidade17 em pacientes que participam de um programa de concepção22 assistida por médicos (IVF-ET AL, GIFT).
Em homens:
Indução de espermatogênese em pacientes sofrendo de hipogonadismo hipogonadotrófico.
Tratamento de infertilidade17 devido à extrema azoospermia23 ou oligospermia com baixos níveis de gonadotrofinas.
Contra-Indicações de Merional
Merional é contra-indicado nos seguintes casos:
*gravidez8;
*lactação24;
*menopausa11 precoce;
*hipersensibilidade conhecida a gonadotrofinas, inclusive HMG;
*insuficiência21 ovariana primária (hipogonadismo hipergonadotrófico);
*esterilidade25 com dificuldade de maturação folicular normal, devido a fatores relacionados às trompas ou ao muco cervical, (exceto pacientes que estejam participando de programas de concepção22 assistida por médicos);
*cistos ovarianos não decorrentes da síndrome26 do ovário27 policístico;
*insuficiência21 ovariana hipergonadotrófica;
*hiperprolactinemia;
*endocrinopatia28 da tireóide ou de origem supra-renal29;
*carcinoma30 de ovário27, útero31 e mama32;
*tumor33 da glândula34 pituitária ou do hipotálamo35;
*esterilidade25 excretória;
*esterilidade25 secretória relacionada com lesão36 testicular primária;
*histórico de tromboembolismo37.
Precauções Gerais de Merional
A solução de Merional deve ser reconstituída com uma ampola de diluente (2mL), imediatamente antes de ser administrada. O conteúdo remanescente deve ser descartado.Um tratamento com hormônios gonadotróficos deve ser administrado apenas por um médico especialista, com experiência no diagnóstico38 e tratamento de problemas de infertilidade17.
Tanto a paciente quanto o seu parceiro devem ser informados de que o tratamento da infertilidade17 com gonadotrofinas pode aumentar o risco de hiperestimulação ovariana, gravidez8 múltipla e abortos espontâneos.
Antes de iniciar o tratamento, investigações cuidadosas devem ser realizadas sobre as possíveis causas de infertilidade17 da mulher ou de seu parceiro. O tratamento deverá ser iniciado somente quando forem descartadas outras causas de infertilidade17, tais como problemas mecânicos, imunológicos ou andrológicos.
A monitorização médica se faz necessária durante todo o tratamento, como também um cuidadoso controle clínico e endocrinológico, se possível, em hospitais (determinação rápida de níveis plasmáticos de estrogênio, em mulheres, e espermograma , em homens; ecografia39, etc.).
A fim de prevenir o aparecimento da Síndrome26 da Hiperestimulação Ovariana, a paciente deve ser submetida a um exame clínico e endocrinológico pelo menos a cada dois dias, durante todo o curso de tratamento, e durante duas semanas após o seu término.
Uma reação estrogênica excessiva decorrente do uso de Merional, geralmente não causa qualquer sintoma40 de hiperestimulação. A hiperestimulação só ocorre após a administração de Gonadotrofina Coriônica. Se a dosagem de hormônio3 apresentar uma reação estrogênica excessiva ou se ocorrerem sinais41 clínicos ou ultrassonográficos de hiperestimulação ovariana, deve-se interromper imediatamente o tratamento com Merional e HCG (vide Superdosagem).
O risco da hiperestimulação é insignificante se a posologia recomendada for seguida e tomadas as precauções necessárias.
É aconselhável que Merional não seja misturado a outros medicamentos na mesma seringa7.
Merional deve ser administrado por via intramuscular ou subcutânea2.
Uso na gravidez8 e lactação24:
Existe evidência de risco fetal baseado na experiência com humanos e animais. Assim, a administração desse grupo de fármacos a gestantes apresenta alto risco, se comparado aos possíveis benefícios.
Não se sabe se o Merional é secretado no leite e quais os possíveis efeitos do mesmo sobre o lactente42.
Portanto, este medicamento é contra-indicado para gestantes e lactantes43.
Interações Medicamentosas de Merional
Nenhuma interação clinicamente significativa foi relatada com o uso de Merional.
O uso simultâneo de Merional e citrato de climofeno pode aumentar a resposta folicular; ao passo que, o uso simultâneo de um dessensibilizante hipofisário com um agonista44 de GnRH pode exigir o aumento da dose de Merional para se obter uma resposta ovariana adequada.
Apesar de não haver sido registrada qualquer interação medicamentosa, é aconselhável não misturar Merional com outros medicamentos na mesma seringa7.
Reações Adversas de Merional
Podem ocorrer sintomas45 gastrintestinais, inchaço46, dor abdominal e tensão mamária. Um aumento ovariano leve ou moderado e a formação de cistos ovarianos também são possíveis. Raramente ocorre hiperestimulação ovariana grave (vide Superdosagem).Em casos raros, a trombose47 intravascular48 e embolismo49, bem como as oclusões periféricas e cerebrais (ex.: embolismo49 pulmonar, infarto50 pulmonar, oclusão vascular51 cerebral) foram associadas ao tratamento com HMG/HCG, mesmo na não ocorrência de hiperestimulação.
Casos de irritação no local da injeção52, febre53 e artralgias54 já foram relatados.
Gravidez8 múltipla geralmente de gêmeos, pode ocorrer com freqüência de 20 a 30, principalmente em pacientes em programa de concepção22 assistida, dependendo diretamente do número de embriões implantados.
Os abortos espontâneos são mais freqüentes do que nas gestações espontâneas, ocorrendo com freqüência comparável aos casos de mulheres com problemas de infertilidade17.
Pode ocorrer gravidez ectópica55 em mulheres com história de distúrbios das trompas. Entretanto, o tratamento não aumenta o risco de má formação fetal, se comparado a nascimentos decorrentes de gestações espontâneas.
Posologia de Merional
Em mulheres:
* Indução da ovulação56:
O objetivo do tratamento é provocar a maturação de um único folículo4 de Graaf, em um curto espaço de tempo, com a ajuda de doses individualmente definidas de Merional e, posteriormente, induzir a ovulação56 com uma injeção52 de Gonadotrofina Coriônica Humana57 (HCG).
A maturação folicular é avaliada por testes de controle hormonal (níveis plasmáticos de estrogênio) e exames clínicos (curva da temperatura corporal basal, padrão do muco cervical e determinação do tamanho do folículo4 por ultrassonografia58).
A administração de Merional deverá continuar até que a taxa de estrogênio e o tamanho do folículo4 indiquem a fase pré-ovulatória:
Estrogênios no plasma59: 300-8000 pg (1,1 - 2,9 pMol)/mL.
Diâmetro médio do folículo4 dominante: 18-22 mm.
Score cervical segundo Insler: ³ 8 pontos de 12.
O tratamento pode basear-se em dois planos:
** Regime 1 - administração diária:
A primeira injeção52 de 1 frasco de Merional 75U.I. deve ser dada no 4º/5º dia após a menstruação60 espontânea ou sangramento induzido. O tratamento, com esta mesma dose diária, será de 7 a 12 dias, no máximo, ou até que a maturação folicular adequada seja obtida. Quando utilizado simultaneamente com FSH, conforme sugerido por vários protocolos de tratamento, a dosagem de Merional deve ser igualmente reduzida. O resultado é avaliado diariamente por ultrassonografia58 e controle de estrogênio.
Se o resultado desejado não for obtido, pode-se interromper o tratamento ou continuá-lo, com uma dose de 2 frascos-ampolas ao dia (150U.I. de Merional). As doses diárias que excederem 150U.I. só poderão ser administradas quando a paciente puder ser acompanhada permanentemente.
A dose mais alta não deve exceder a 750U.I. de Merional (10 frascos-ampolas de Merional 75U.I. ou 5 frascos-ampolas de Merional de 150U.I.) ao dia.
Se, ao contrário, os níveis plasmáticos de estrogênio apresentarem um aumento muito rápido (superior a 100, em 2 a 3 dias), a dosagem de Merional deve ser reduzida. De 24 a 48 horas após a última injeção52 de Merional, uma dose única de 5000 a 10000U.I. de Gonadotrofina Coriônica pode ser administrada, desde que os resultados clínicos e bioquímicos do tratamento demonstrem uma estimulação folicular adequada e não excessiva. A ovulação56 geralmente acontece de 32 a 48 horas depois. No caso de falha, pode-se repetir a administração de Gonadotrofina Coriônica.
** Regime 2 - administração a cada dois dias:
Neste plano de tratamento, o Merional é administrado em dias alternados. Todas as demais condições (início, duração e monitoração do tratamento, administração de HCG) são idênticas àquelas descritas no Regime 1.
O primeiro dos dois regimes é mais comumente usado.
O casal deve ser encorajado a manter relações sexuais diariamente, começando um dia antes da administração de HCG até a manifestação da ovulação56. O aumento da temperatura basal deve confirmar a ovulação56. Se, apesar da ovulação56, não ocorrer a gravidez8, o tratamento poderá continuar durante, pelo menos, dois cursos de tratamento. Um curso de tratamento com doses mais altas deve ser seguido apenas no caso de falha constante e com um rigoroso acompanhamento ultrassonográfico e endocrinológico.
* Indução do crescimento de folículos múltiplos durante um programa de concepção22 assistida por médicos:
A dose de Merional tem de ser adaptada a cada paciente, de acordo com os resultados obtidos pelos testes de controle hormonal diários e ecografia39.
** 1ª Fase: administrar 150 a 300U.I. de Merional diariamente, começando no 3º dia do ciclo até que seja obtido um crescimento folicular suficiente. Se, conforme sugerido por vários protocolos de tratamento, Merional for administrado simultaneamente com FSH, sua dose deve ser reduzida.
** 2ª Fase: a ovulação56 é induzida com uma injeção52 de 5000 a 10000U.I. de HCG.
Em homens:
A duração da espermatogênese é de aproximadamente de 72 dias, entretanto o tratamento com Merional deverá ser seguido pelo período de tempo de 13 a 15 semanas.
Geralmente a dose deve ser estabelecida como se segue: 225 a 300U.I. de Merional por semana, em concomitância com 1500U.I. de Gonadotrofina Coriônica, 2 a 3 vezes por semana.
Para certos tratamentos, a dose aplicada para induzir a espermatogênese pode ser mais alta do que a registrada no regime citado acima, especialmente no caso de hipogonadismo hipogonadotrófico. Por exemplo, administrar doses de 150 a 225U.I. de Merional 3 vezes por semana, em concomitância com 3000 a 8000U.I. de Gonadotrofina Coriônica por semana.
O tratamento deve ser adaptado para cada paciente, de acordo com a resposta obtida, sendo sempre observadas as precauções para uso, no caso de tratamentos reiterados. Em homens, o tratamento deve ser seguido, pelo menos, por 90 dias.
Administração de Merional
Deve-se levar em consideração as seguintes notas para instrução de uso e manipulação de Merional:Proteção para as mãos61 deve ser usada ao abrir as ampolas e frascos-ampolas deste produto.
A reconstituição deste produto deve ser feita somente com o diluente que o acompanha (ampola de Solução Fisiológica5, 2mL).
Merional deve ser aplicado imediatamente, após a sua reconstituição, para se evitar o risco de perda de produto devido a sua absorção na seringa7. Esta possível absorção, porém, não tem nenhum efeito significante na dosagem necessária para a eficácia terapêutica62.
Para administração intramuscular, utilizar 2mL de solução fisiológica5.
Para administração subcutânea2, utilizar somente 1mL de solução fisiológica5. Optando-se por esta via de administração, o uso de 2mL de solução fisiológica5 poderá resultar em uma aplicação mais dolorida e prolongada.
Não misturar Merional com outros medicamentos numa mesma seringa7.
Não usar este produto após vencido o seu prazo de validade (vide cartucho).
Superdosagem de Merional
Os efeitos de uma superdosagem com Merional são desconhecidos. Contudo, pode-se considerar os efeitos da síndrome26 de hiperestimulação ovariana como possíveis sintomas45 de superdosagem.
Os sinais41 clínicos de hiperestimulação ovariana, nos casos de hiperestimulação leve, são dores abdominais ou tensões abdominais com aumento do ovário27; e nos casos de hiperestimulação de moderada a grave, hipertrofia63 ovariana repentina e acentuada, ascite64 com ou sem efusão65 pleural e/ou distúrbios hemodinâmicos, e ruptura de cistos ovarianos seguida de peritonite66.
Os sintomas45 de hiperestimulação aparecem geralmente de 4 a 8 dias após a administração da Gonadotrofina Coriônica. Por esse motivo, a paciente deve ser monitorada durante pelo menos duas semanas após a última injeção52.
Entretanto, se sintomas45 semelhantes aos sintomas45 de hiperestimulação só ocorrem três semanas, ou mais, após o final da terapia, sua origem deve ser atribuída a um aborto iminente ou gravidez8 extra-uterina.
No caso de hiperestimulação de médio grau, um exame cuidadoso da paciente será suficiente. Por outro lado, no caso de ascite64 ou complicações graves, a paciente deverá ser hospitalizada e submetida a um teste eletrolítico e hemodinâmico.
Raramente uma Síndrome26 de Hiperestimulação Ovariana com hipertrofia63 aguda do ovário27 é acompanhada de acúmulo de fluidos no abdômen e tórax67 ou de eventos tromboembólicos mais graves. Este pode ocorrer em casos raros, independentemente da Síndrome26 da Hiperestimulação Ovariana.
Mulheres submetidas a tratamento de superovulação correm maior risco de desenvolver a hiperestimulação em razão de sua resposta estrogênica excessiva ou desenvolvimento multifolicular.
Em certas pacientes, especialmente aquelas com amenorréia19 decorrente da síndrome26 de Stein-Leventhal, é possível a formação de cistos. Eles provocam dores abdominais de intensidade variada e requerem a interrupção do tratamento.
A fim de evitar a formação de cistos, a paciente deve ser submetida a um exame ginecológico em dias alternados no início do tratamento e diariamente a partir do décimo dia de tratamento.
Os riscos de hiperestimulação e formação de cistos ovarianos são reduzidos se a dose recomendada e as precauções forem estritamente seguidas.
Segundo Lunenfeld, uma pequena hiperestimulação ocorre em menos de 4 dos tratamentos, ao passo que uma hiperestimulação moderada ou grave ocorre em menos de 1 dos tratamentos.
MERIONAL - Laboratório
MEIZLER
Alameda Juruá, 149 - Alphaville
Barueri/SP
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