Roacutan (Bula do profissional de saúde)
PRODUTOS ROCHE QUÍMICOS E FARMACÊUTICOS S.A.
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Roacutan®
isotretinoína
Cápsulas gelatinosas
APRESENTAÇÃO
Cápsulas gelatinosas
Caixa com 30 cápsulas
VIA ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada cápsula de Roacutan® 20 mg contém:
Isotretinoína | 20 mg |
excipiente q.s.p. | 1 cápsula |
Excipientes: óleo de soja, cera amarela, óleo de soja hidrogenado, óleo de soja parcialmente hidrogenado, gelatina, glicerol 85%, Karion 83, dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE1
INDICAÇÕES
Roacutan® é indicado para o tratamento de formas graves de acne2 (nódulo3-cística e conglobata e acne2 com risco de cicatrizes4 permanentes) e quadros de acne2 resistentes a terapêuticas anteriores (antibióticos sistêmicos5 e agentes tópicos).
A hiperqueratinização da unidade pilossebácea leva à compactação dos corneócitos no ducto, à obstrução pela queratina e ao excesso de sebo, por isso ocorre a formação dos comedões e, eventualmente, das lesões6 inflamatórias. Roacutan® inibe a proliferação dos sebócitos e parece regularizar o processo de diferenciação celular. O sebo é o principal substrato para o crescimento de Propionibacterium acnes, de modo que, com a redução da produção de sebo, ocorre inibição da colonização bacteriana do ducto.
A isotretinoína oral representa uma terapia efetiva para a acne2, resultando em remissão prolongada da doença na maioria dos pacientes. Um estudo que envolveu 88 pacientes portadores de acne2 grave e / ou quadros resistentes à terapêutica7 convencional tratados com isotretinoína oral, na dose diária de 0,5 – 1 mg/kg/dia e dose cumulativa ≥ 120 mg/kg, resultou em 85% de melhora clínica após quatro meses de tratamento. Os pacientes foram acompanhados durante dez anos após o término do tratamento: 60% apresentaram remissão completa da doença e 23% necessitaram de um segundo curso de tratamento.
Referências bibliográficas
- Shalita AR, Armstrong RB, Leyden JJ, et al. Isotretinoin revisited. Cutis 42: 1-19, 1988.
- Jones DH. The role and mechanism of action of 13-cis-retinoic acid in the treatment of severe (nodulocystic) acne2. Pharmacol Ther 40: 91-106, 1989.
- Layton AM, Stainforth JM and Cunliffe WJ. Ten years’ experience of oral isotretinoin for the treatment of acne2 vulgaris. J Dermatol Treat 1993;4:S2-5.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
A isotretinoína, substância ativa de Roacutan®, é um estereoisômero sintético do ácido all-trans-retinoico (tretinoína). Ela é muito eficaz na cura da acne2, pois age em todos os fatores etiológicos da doença: produção sebácea, hiperqueratinização folicular, colonização do ducto com Propionibacterium acnes e processo inflamatório.
O mecanismo de ação de Roacutan® ainda não foi elucidado em detalhes, mas já se estabeleceu que a melhora observada no quadro clínico da acne2 grave está associada à supressão dose dependente da atividade da glândula8 sebácea e à redução do tamanho das glândulas sebáceas9 demonstrada histologicamente. Estabeleceu-se, também, o efeito anti-inflamatório dérmico da isotretinoína.
O tempo médio de início de ação farmacológica com resultado clínico é variável, mas estimado entre oito e dezesseis semanas.
Farmacocinética
Por ser a cinética10 da isotretinoína e de seus metabólitos11 linear, suas concentrações plasmáticas, durante o tratamento, podem ser previstas por meio de dados de uma única dose. Essa propriedade também demonstra alguma evidência de que a atividade das enzimas hepáticas12 metabolizadoras não é induzida pela isotretinoína.
Absorção
A absorção de isotretinoína no trato gastrintestinal é variável, e a biodisponibilidade absoluta de isotretinoína não foi determinada, pois a preparação intravenosa do composto não está disponível para uso em humanos; porém, estudos em cachorros sugerem que a biodisponibilidade sistêmica seja variável e razoavelmente baixa. Em pacientes com acne2 no estado de equilíbrio, a concentração sanguínea máxima (Cmáx) de 310 ng/mL (variação: 188 – 473 ng/mL) foi observada de duas a quatro horas após administração de 80 mg/dia de isotretinoína em pacientes em jejum. As concentrações plasmáticas de isotretinoína são cerca de 1,7 vez maiores que as concentrações sanguíneas, por causa da baixa penetração de isotretinoína dentro das hemácias13. Quando a isotretinoína é ingerida com alimentos, sua biodisponibilidade é dobrada, quando comparada com a administração em jejum.
Distribuição
A isotretinoína liga-se fortemente às proteínas14 plasmáticas, principalmente à albumina15 (99,9%); portanto, a fração livre do fármaco16 (farmacologicamente ativo) é inferior a 0,1% em ampla variedade de concentrações terapêuticas.
O volume de distribuição da isotretinoína é desconhecido no homem, uma vez que a substância não está disponível para administração intravenosa.
Concentrações sanguíneas de isotretinoína no estado de equilíbrio (Cmín,ss) em pacientes com acne2 grave tratados com 40 mg, duas vezes ao dia, variaram de 120 a 200 ng/mL. A concentração de 4-oxo-isotretinoína nesses pacientes foi duas a cinco vezes maior que as concentrações de isotretinoína. Existem poucas informações em humanos sobre a distribuição tecidual de isotretinoína. Concentrações de isotretinoína na epiderme17 representam somente a metade daquelas presentes no soro18 sanguíneo.
Metabolismo19
Após administração oral de isotretinoína, três metabólitos11 principais têm sido identificados no plasma20: 4-oxo-isotretinoína, tretinoína (ambos ácidos trans-retinoicos) e 4-oxo-tretinoína. O principal metabólito21 é o 4-oxo-isotretinoína, com concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio 2,5 vezes superiores as dos outros compostos. Outros metabólitos11 foram detectados, porém não foram completamente identificados, incluindo conjugados glicurônicos.
Os metabólitos11 da isotretinoína mostraram atividade biológica em vários testes in vitro. Portanto, o perfil clínico observado em pacientes poderia ser o resultado da atividade farmacológica da isotretinoína e seus metabólitos11. Estudo clínico que envolveu 74 pacientes demonstrou que a administração oral de 4-oxo-isotretinoína resultou em redução significativa da taxa de excreção de sebo, o que comprova que a 4-oxo-isotretinoína contribui, de forma significativa, para a atividade terapêutica7 de Roacutan®. Nesse estudo, a administração oral de 4-oxo-isotretinoína não afetou a concentração endógena de isotretinoína e tretinoína, sugerindo que a atividade da 4-oxo-isotretinoína é mediada pela 4-oxo-tretinoína.
Como a isotretinoína e tretinoína (ambas ácidos trans-retinoicos) são metabolizadas reversivelmente (interconvertidas), o metabolismo19 da tretinoína é relacionado com o da isotretinoína. O metabolismo19 pré- sistêmico22 da isotretinoína foi demonstrado em um estudo clínico que envolveu dez voluntários.
A circulação23 entero-hepática24 pode ter papel importante na farmacocinética de isotretinoína nos humanos. Estudos de metabolismo19 in vitro têm demonstrado o envolvimento de várias enzimas do citocromo P450 (CYP) no metabolismo19 de isotretinoína para 4-oxo-isotretinoína e tretinoína. Nenhuma forma isolada parece ter papel predominante. Os CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 e, possivelmente, CYP3A4 parecem ter as maiores
contribuições no metabolismo19 da isotretinoína para 4-oxo-isotretinoína. Os CYP2C9, CYP2B6 e, possivelmente, CYP2C8, CYP3A4, CYP2A6 e CYP2E1 contribuem para o metabolismo19 da isotretinoína. O CYP26 é também conhecido como metabolizador de retinoides. Roacutan® e seus metabólitos11 não são significativamente afetados pela atividade do CYP.
Eliminação
Após administração oral de isotretinoína radioativa, frações aproximadamente equivalentes da dose são recuperadas na urina25 e nas fezes. Após administração oral de isotretinoína, a meia-vida de eliminação terminal do fármaco16 inalterado em pacientes com acne2 ocorre, em média, em 19 horas. A meia-vida de eliminação terminal de 4-oxo-isotretinoína é maior, sendo, em média, 29 horas.
Isotretinoína é um retinoide fisiológico26, e concentrações endógenas de retinoides são observadas em, aproximadamente, duas semanas após o término do tratamento com Roacutan®.
Farmacocinética em populações especiais
Roacutan® é contraindicado a pacientes com insuficiência hepática27, por isso existe pouca informação sobre a cinética10 de Roacutan® nessa população.
Insuficiência renal28 aguda ou crônica grave não afeta a farmacocinética da isotretinoína. Roacutan® pode ser administrado a pacientes com insuficiência renal28 (vide item “Posologia”).
Genotoxicidade e carcinogenicidade
A isotretinoína não demonstrou ser mutagênica ou carcinogênica em ensaios in vitro ou em testes em animais in vivo, respectivamente.
Fertilidade em homens29
A isotretinoína, em doses terapêuticas, não afeta o número, a motilidade e a morfologia dos espermatozoides30 e não compromete a formação e o desenvolvimento do embrião, por parte dos homens que tomam a isotretinoína.
Toxicidade31 reprodutiva
Como outros derivados da vitamina32 A, a isotretinoína demonstrou ser teratogênica33 e embriotóxica em experimentos com animais (vide itens “Contraindicações” e “Advertências e precauções”).
Por causa do potencial teratogênico34 da isotretinoína, há consequências terapêuticas da administração desse medicamento a mulheres em idade fértil.
Outros
Toxicidade31 aguda
A toxicidade31 oral aguda da isotretinoína foi determinada em várias espécies animais. A dose letal mediana é de aproximadamente 2.000 mg/kg em coelhos, cerca de 3.000 mg/kg em camundongos e mais de 4.000 mg/kg em ratos.
Toxicidade31 crônica
Um estudo de longo prazo, durante dois anos, em ratos (utilizando doses de isotretinoína de 2, 8 e 32 mg/ kg/dia) revelou indícios de perda de cabelo35 parcial e triglicérides36 plasmáticos elevados nos grupos de dose mais elevada. O espectro de efeitos adversos da isotretinoína no roedor assemelha-se ao da vitamina32 A, mas não inclui calcificações maciças de tecidos e órgãos, como observados com o uso da vitamina32 A em ratos. As alterações nas células37 hepáticas38 observadas com o uso da vitamina32 A não ocorreram com o uso da isotretinoína.
Todos os efeitos adversos observados da síndrome39 hipervitaminose A foram espontaneamente reversíveis após a descontinuação da isotretinoína. Mesmo os animais experimentais em estado geral ruim haviam se recuperado dentro de uma a duas semanas.
CONTRAINDICAÇÕES
Categoria de risco na gravidez40: X. Em estudo em animais e mulheres grávidas, o fármaco16 provocou anomalias fetais, e houve clara evidência de risco para o feto41 maior que qualquer benefício possível para a paciente.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento que não satisfaçam os critérios de contracepção42 exigidos (vide item “Gravidez e lactação43”)
Atenção – risco para mulheres grávidas. Causa graves defeitos na face44, nas orelhas45, no coração46 e no sistema nervoso47 do feto41.
Roacutan® é contraindicado nos seguintes casos: gravidez40 [em mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento, a menos que essas pacientes setisfaçam todos os critérios de contracepção42 exigidos (vide item “Gravidez e lactação”)], mulheres no período de lactação43, hipervitaminose A preexistente (vide item “Reações adversas”), pacientes que fazem uso concomitante de tetraciclinas e derivados (vide item “Advertências e precauções”), pacientes com valores lipídicos sanguíneos excessivamente elevados (vide item “Advertências e precauções”).
Roacutan® é também contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida à isotretinoína ou a algum de seus componentes.
Roacutan® contém óleo de soja, óleo de soja parcialmente hidrogenado e óleo de soja hidrogenado. Portanto, Roacutan® está contraindicado a pacientes alérgicos à soja.
Roacutan® não deve ser administrado a pacientes alérgicos a parabenos (usados como conservantes da cápsula gelatinosa).
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes com insuficiência hepática27 (vide item “Advertências e precauções”).
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Gravidez40
Gravidez40 é uma contraindicação absoluta para o tratamento com Roacutan®. Roacutan® é TERATOGÊNICO34.
Caso ocorra gravidez40 durante o tratamento ou no mês seguinte ao término da medicação, independentemente da quantidade de medicação ou mesmo por curto período de tratamento, há grande risco de malformações48 graves do feto41 e também de aborto espontâneo. As anormalidades fetais humanas associadas à administração de Roacutan® incluem: anormalidades de sistema nervoso central49 (hidrocefalia50, malformação51 / anormalidade cerebelar, microcefalia52), dismorfismo facial, fenda palatina, anormalidades no ouvido externo53 (microtia, canais auditivos externos pequenos ou ausentes), anormalidades oculares (microftalmia), anormalidades cardiovasculares (malformações48 como tetralogia de Fallot, transposição de grandes vasos sanguíneos54, defeitos septais), anormalidades no timo55 e glândulas56 paratireoides.
Caso ocorra gravidez40 durante o tratamento com Roacutan® ou durante o mês seguinte após sua interrupção, existe um grande risco de malformações48 graves do feto41. Nesses casos, o tratamento deve ser interrompido e a paciente deve ser encaminhada a um médico especializado ou experiente em teratologia para avaliação e aconselhamento.
Roacutan® é contraindicado a mulheres que possuem potencial de engravidar, a menos que a paciente satisfaça todas as seguintes condições:
- deve ter formas graves de acne2 (nódulo3-cística e conglobata e acne2 com risco de cicatrizes4 permanentes) e quadros de acne2 resistentes a terapêuticas anteriores (antibióticos sistêmicos5 e agentes tópicos);
- testes negativos de gravidez40 devem ser obtidos antes, durante e cinco semanas após o término do tratamento. Os resultados desses testes devem ser documentados;
- deve ser confiável na compreensão e cumprimento das instruções;
- deve ser informada pelo médico sobre o perigo de engravidar durante e 1 mês após tratamento com Roacutan®;
- entende o risco teratogênico34;
- deve ser advertida sobre a possibilidade de falha do método anticoncepcional;
- entende a necessidade de rigoroso controle mensal;
- está informada e entende as potenciais consequências da gestação e que necessita de rápida avaliação médica se ocorrer risco de gestação;
- mesmo em amenorreia57; ela deve manter todas as recomendações de contracepção42 efetiva;
- deve confirmar que compreendeu as precauções;
- usa e entende a necessidade de medidas contraceptivas eficazes mandatórias;
- deve usar contracepção42 eficaz sem interrupção durante 1 mês antes do início da terapêutica7 com Roacutan®, durante a terapêutica7 e 1 mês após a descontinuação da terapêutica7. Pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz (i.e. método independente do utilizador), ou dois métodos contraceptivos complementares dependentes do utilizador, sendo um hormonal e o outro de barreira;
- deve ter teste de gravidez40 negativo, supervisionado pelo médico, no mínimo 11 dias antes de iniciar a terapêutica7. Recomenda-se fortemente a repetição mensal do teste de gravidez40;
- deve aceitar realizar o teste de gravidez40 durante o tratamento e cinco semanas após a interrupção do tratamento;
- deve iniciar a terapêutica7 com Roacutan® somente no segundo ou terceiro dia do próximo ciclo menstrual normal;
- em caso de repetição do tratamento, ela deverá também utilizar as mesmas medidas anticoncepcionais eficazes e ininterruptas 1 mês antes, durante e até cinco semanas após a terapêutica7 com Roacutan®, e os mesmos testes confiáveis de gravidez40 devem ser realizados;
- deve ter entendido as precauções e confirmado seu entendimento e sua vontade de se submeter a medidas contraceptivas confiáveis, como foi explicado para ela.
Mesmo pacientes do sexo feminino que normalmente não utilizam métodos anticoncepcionais por causa do histórico de infertilidade58 (exceto em caso de histerectomia59) ou que dizem não apresentar atividade sexual devem ser aconselhadas a usar medidas contraceptivas eficazes enquanto tomarem isotretinoína, seguindo as instruções citadas anteriormente.
A Roche, em comum acordo com o Ministério da Saúde1, preconiza que a isotretinoína seja prescrita segundo a Portaria 344, de 1º de fevereiro de 1999, devendo a receita ser acompanhada da Notificação de Receita Especial para os retinoides sistêmicos5 e Termo de Consentimento Informado, que enfatiza a necessidade de contracepção42 e prevenção da gravidez40.
As informações sobre prevenção de gravidez40 devem ser dadas para todos os pacientes, tanto de forma oral quanto escrita. O médico prescritor deve garantir que o potencial de gravidez40 foi avaliado para todas as pacientes do sexo feminino.
Deve-se realizar teste de gravidez40 de alta sensibilidade nos três primeiros dias do ciclo menstrual, com as seguintes recomendações:
- antes de iniciar o tratamento: deve ser realizado teste de gravidez40 antes de iniciar o método contraceptivo, os resultados devem ser documentados. Em pacientes com ciclos menstruais irregulares, o teste deverá ser realizado três semanas após a última relação sexual sem proteção. O médico deve orientar a paciente em relação às medidas contraceptivas;
- o teste de gravidez40 também deverá ser realizado durante a consulta para início do tratamento ou três dias antes, para excluir a possibilidade de gestação quando se inicia a medicação. As pacientes devem ter iniciado os métodos contraceptivos no mês anterior;
- nos retornos mensais: os retornos devem ser realizados a cada 28 dias. O teste de gravidez40 deverá ser realizado no dia da consulta ou três dias antes da visita ao médico;
- no final do tratamento: após cinco semanas do término do tratamento, o teste de gravidez40 deverá ser realizado para excluir gestação.
Lactação43
Roacutan® é altamente lipofílico, por isso, a passagem do fármaco16 para o leite materno é muito provável. Por causa dos efeitos adversos potenciais, o uso de Roacutan® deve ser evitado durante a lactação43. Este medicamento não deve ser utilizado durante a lactação43.
Distúrbios hepatobiliares60
A função hepática24 ou enzimas devem ser examinadas antes e 1 mês após o início do tratamento e, subsequentemente, a cada três meses ou mais frequentemente, se houver indicação clínica. Elevações transitórias e reversíveis das transaminases têm sido relatadas. Em vários casos, essas alterações foram dentro da variação normal e retornaram aos níveis basais durante o tratamento. Entretanto, quando os níveis de transaminases se alteram significativamente, pode ser necessária redução da dose ou interrupção do tratamento.
Metabolismo19 lipídico
Os lípides séricos (em jejum) também devem ser examinados antes, um mês após e, subsequentemente, a cada três meses ou mais frequentemente, se houver indicação clínica. Os lípides séricos geralmente retornam ao normal ao se reduzir a dose ou descontinuar o tratamento. As alterações nos lípides séricos podem responder a medidas dietéticas.
Recomenda-se o controle de elevações clinicamente significativas de triglicérides36 séricos, pois níveis maiores que 800 mg/dL61 estão relacionados, às vezes, com pancreatite62 aguda, potencialmente fatal (vide item “Reações adversas”). Portanto, Roacutan® deve ser descontinuado caso ocorra hipertrigliceridemia incontrolável ou sintomas63 de pancreatite62.
Distúrbios psiquiátricos
Depressão, sintomas63 psicóticos, raras tentativas de suicídio e suicídio foram relatados em pacientes tratados com Roacutan®. Embora uma relação causal não tenha sido estabelecida para esses eventos, cuidados especiais precisam ser tomados em pacientes com história de depressão e todos os pacientes devem ser supervisionados quanto à ocorrência de sinais64 de depressão e encaminhados para tratamento apropriado, caso necessário. A interrupção de Roacutan® pode não resultar em alívio dos sintomas63, e a avaliação psicológica ou psiquiátrica pode ser necessária.
Distúrbios do musculoesquelético e do tecido conectivo65
Alterações ósseas, incluindo fechamento precoce de epífises66, hiperosteose e calcificações de tendões67 e ligamentos68, têm ocorrido após vários anos de administração de altas doses para tratamento de desordens da queratinização. A dose diária é cumulativa, e a duração do tratamento desses pacientes geralmente excede àquela recomendada para o tratamento da acne2. Dessa forma, uma avaliação cuidadosa do risco / benefício deve ser realizada para cada paciente.
Mialgia69 e artralgia70 podem ocorrer e podem estar associadas à redução da tolerância ao exercício intenso. Aumentos isolados de CPK sérica têm sido relatados em pacientes tratados com Roacutan®, particularmente aqueles sob atividade física intensa.
Distúrbios do sangue71
Diminuição da contagem de células37 vermelhas, diminuição da contagem de células37 brancas (incluindo neutropenia72 grave e raros relatos de agranulocitose73). Roacutan® deverá ser interrompido se ocorrer redução clinicamente significativa na contagem de células37 brancas.
Distúrbios do tecido74 cutâneo75 e subcutâneo76
Exacerbações agudas do quadro de acne2 são ocasionalmente vistas no período inicial do tratamento (usualmente de sete a dez dias) e, geralmente, não necessitam de ajuste de dose.
Exposições à luz solar e aos raios ultravioleta devem ser evitados. Quando necessário, utilizar fatores de proteção elevados com FPS superior a 15.
O uso associado de agentes queratolíticos ou esfoliantes tópicos deve ser evitado, por causa do risco de irritação cutânea77.
Dermabrasão agressiva, química e tratamentos cutâneos com laser devem ser evitados em pacientes que usam isotretinoína e até cinco ou seis meses após o tratamento, por causa do risco de cicatrização hipertrófica em áreas atípicas e mais raramente hiper ou hipopigmentação nas áreas tratadas.
A depilação mecânica (com cera) deve ser evitada durante e pelo menos por período de seis meses após o tratamento, por causa da possibilidade de exulceração, cicatriz78 ou dermatite79.
Os pacientes devem ser orientados a utilizar emolientes / umectantes labiais no início do tratamento para evitar o ressecamento labial.
Reações cutâneas80 graves (por exemplo, eritema multiforme81, síndrome de Stevens-Johnson82 e necrólise epidérmica tóxica83) associadas ao uso de Roacutan® têm sido reportadas pós-comercialização. Esses eventos podem ser graves e resultar em morte, eventos com risco de vida, hospitalização ou incapacidade. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para reações cutâneas80 graves, e Roacutan® deve ser descontinuado se for considerado necessário.
Distúrbios visuais
Problemas visuais devem ser cuidadosamente monitorados. Ressecamento ocular, blefarite84, conjuntivite85, opacidades nas córneas, diminuição da visão86 noturna e ceratite geralmente são resolvidos após descontinuação do tratamento. O ressecamento ocular pode ser minimizado com o uso de lubrificantes oculares e lágrimas artificiais. Por causa da possibilidade de ocorrer ceratite, pacientes com ressecamento ocular devem ser monitorados. Pacientes com dificuldades visuais devem ser encaminhados para avaliação oftalmológica, e a suspensão de Roacutan® deve ser considerada. Pode ocorrer intolerância a lentes de contato, e os pacientes podem necessitar do uso dos óculos durante o tratamento.
Hipertensão87 intracraniana benigna
Casos raros de hipertensão87 intracraniana benigna (“pseudotumor cerebral”) têm sido relatados, alguns com uso concomitante de tetraciclinas (vide item “Interações medicamentosas”). Sinais64 e sintomas63 de hipertensão87 intracraniana benigna incluem cefaleia88, náuseas89, vômitos90, distúrbios visuais e papiledema. Pacientes com quadro de hipertensão87 intracraniana benigna devem interromper o uso de Roacutan® imediatamente. Portanto, tratamento concomitante com tetraciclinas deve ser evitado.
Distúrbio gastrintestinal
Roacutan® tem sido associado com doença inflamatória intestinal (incluindo ileíte91 regional e doença de Crohn92) em pacientes sem história prévia de desordens intestinais. Pacientes com diarreia93 grave (hemorrágica94) devem descontinuar Roacutan® imediatamente.
Reações alérgicas
Reações anafiláticas95 têm sido raramente relatadas e apenas após exposição prévia a retinoides. Reações alérgicas cutâneas80 são relatadas raramente. Casos graves de vasculite96 alérgica, geralmente com púrpura97 (hematomas98 e equimoses99) das extremidades e envolvimento extracutâneo, têm sido relatados. Reações alérgicas graves requerem interrupção do tratamento e monitoração cuidadosa.
Precauções para grupos de pacientes especiais
Em pacientes de alto risco (com diabetes100, obesidade101, alcoolismo ou distúrbios do metabolismo19 lipídico) que se submetem ao tratamento com Roacutan®, pode ser necessário realizar os exames dos valores lipídicos e glicemia102 mais frequentemente.
Em pacientes portadores ou com suspeita de diabetes100, recomenda-se a verificação frequente dos níveis da glicose sanguínea103. Altos níveis sanguíneos de glicose104 em jejum e novos casos de diabetes100 foram diagnosticados durante a terapêutica7 com Roacutan®.
Homens e mulheres com potencial reprodutivo
Fertilidade
A isotretinoína, em doses terapêuticas, não afeta o número, a motilidade e a morfologia dos espermatozoides30 e não compromete a formação e o desenvolvimento do embrião, por parte dos homens que utilizam isotretinoína (vide item “Características farmacológicas”).
Teste de gravidez40
Mulheres com potencial reprodutivo devem realizar teste de gravidez40 antes do tratamento, durante o tratamento e cinco semanas após o término do tratamento com Roacutan® (vide item “Advertências e precauções”).
Contracepção42
Roacutan®, por ser teratogênico34, mulheres com potencial reprodutivo devem cumprir com as informações presentes no material informativo, disponíveis nos portais www.roche.com.br e www.dialogoroche.com.br (vide item “Advertências e precauções - Material informativo”).Mulheres com potencial reprodutivo devem utilizar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz (i.e. método independente do utilizador), ou dois métodos contraceptivos complementares dependentes do utilizador. Contracepção42 deve ser utilizada por pelo menos 1 mês antes do início da terapêutica7 com Roacutan®, durante a terapêutica7 e 1 mês após a descontinuação da terapêutica7, mesmo em pacientes com amenorreia57 (vide item “Advertências e precauções”).
Pacientes pediátricos
O uso de Roacutan® em pacientes com idade inferior a 12 anos não foi estudado.
Pacientes idosos
Os estudos com isotretinoína em pacientes acima de 65 anos são experimentais em outras condições que não a acne2. Como pacientes idosos podem apresentar diminuição da função renal105 e dislipidemias decorrentes da idade, recomenda-se acompanhamento e monitorização frequente dos níveis séricos de creatinina106, colesterol107, triglicérides36 e da função renal105.
Pacientes do sexo masculino
Os dados atuais mostram que os níveis de exposição materna ao sêmen108 e fluido seminal em usuários de Roacutan® não são suficientes para representar risco de teratogenicidade.
Os pacientes do sexo masculino devem ser orientados a não repassar a medicação a outras pessoas, principalmente do sexo feminino.
Capacidade de dirigir veículo ou operar máquinas
Diminuição da visão86 noturna tem ocorrido durante o tratamento com isotretinoína e, em raros casos, tem persistido após interrupção do tratamento. Por causa do início súbito em alguns casos, os pacientes devem ser avisados desse problema potencial e dos cuidados ao dirigir qualquer veículo ou operar máquina à noite.
Precauções adicionais
Preparações de microdoses de progesterona podem ser um método contraceptivo inadequado durante o tratamento com Roacutan®.
Os pacientes devem ser orientados a nunca repassar o medicamento a outras pessoas e a devolver as cápsulas não utilizadas ao farmacêutico responsável no final do tratamento.
A doação de sangue71 pelos pacientes deve ser evitada durante e até um mês após o tratamento com Roacutan®, para prevenir exposição acidental e risco potencial para fetos de gestantes que se submetam a transfusões.
A medicação deverá ser prescrita em quantidade suficiente para 30 dias de tratamento.
A dispensação da medicação deve seguir o período estabelecido pela regulamentação vigente. Recomenda-se que a dispensação de Roacutan® deva ocorrer no mesmo dia e, no máximo, 7 dias após a data da prescrição.
Até o momento, não há informações de que isotretinoína possa causar doping. Em caso de dúvidas, consulte seu médico.
Material informativo
Para informações adicionais, favor consultar os portais www.roche.com.br e www.dialogoroche.com.br – este último mediante cadastro e validação de CRM.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
A terapêutica7 concomitante de Roacutan® e vitamina32 A deve ser evitada, pois os sintomas63 de hipervitaminose A podem ser intensificados.
Raros casos de hipertensão87 intracraniana benigna, “pseudotumor cerebral”, têm sido relatados. Alguns deles envolvendo o uso concomitante de tetraciclinas e derivados. Portanto, tratamento concomitante com tetraciclina deve ser evitado.
A terapia combinada109 de isotretinoína com carbamazepina ou fenitoína pode resultar em redução na concentração plasmática de carbamazepina ou fenitoína, sendo recomendada a monitorização dos níveis séricos desses fármacos, durante o tratamento com isotretinoína.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Roacutan® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC). Armazenado na embalagem original, o produto se encontra protegido da luz e da umidade.
Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação.
Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com prazo de validade vencido
Os pacientes devem ser orientados a nunca repassar o medicamento a outras pessoas e a devolver as cápsulas não utilizadas ao final do tratamento.
O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser desprezados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
O conteúdo das cápsulas de Roacutan® apresenta aparência de uma suspensão homogênea, de cor amarelo-escura. Roacutan® não apresenta características organolépticas marcantes que permitam sua diferenciação em relação a outras cápsulas gelatinosas moles.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
As cápsulas de Roacutan® devem ser administradas por via oral, durante as refeições, uma ou duas vezes ao dia.
Roacutan® somente deve ser prescrito por médicos que tenham experiência no uso de retinoides sistêmicos5 e entendam o risco de teratogenicidade associado ao tratamento com isotretinoína. Pacientes do sexo masculino e feminino devem ser orientados a obter mais informações sobre risco de teratogenicidade de Roacutan® no material informativo disponível nos portais www.roche.com.br e www.dialogoroche.com.br (acesso a profissionais de saúde1) (vide item “Advertências e precauções - Material informativo”).
A resposta terapêutica7 a Roacutan® e seus efeitos adversos são doses dependente, variando de acordo com o paciente. Há necessidade de ajuste individual da dose durante o tratamento.
O tratamento utilizando Roacutan® deve ser iniciado com 0,5 mg/kg diário. Para a maioria dos pacientes, a dose varia de 0,5 – 1,0 mg/kg/dia. Pacientes com doença muito grave ou com acne2 no tronco podem necessitar de doses diárias maiores, até 2,0 mg/kg.
A dose cumulativa de 120 – 150 mg/kg por tratamento tem sido documentada para aumentar o índice de remissão e prevenir recorrência110. A duração da terapêutica7, portanto, varia em função da dose diária. Remissão completa da acne2 ocorre geralmente entre 16 – 24 semanas de tratamento. Em pacientes que apresentam intolerância grave à dose recomendada, o tratamento pode ser mantido com doses menores e, consequentemente, durante um período maior de tratamento.
Na maioria dos pacientes, a resolução completa da acne2 é obtida com um único curso de tratamento. No caso de recorrência110 evidente, um novo curso de tratamento com Roacutan® deve ser prescrito, com a mesma dose diária e dose cumulativa prévia. Como ainda pode ser observada melhora da acne2 até oito semanas após o término do tratamento, o uso não deve ser reiniciado antes desse período.
Instruções de dose especial
Insuficiência renal28
Em pacientes com insuficiência renal28 grave, o tratamento com Roacutan® deve ser iniciado com uma dose menor e ajustado individualmente de acordo com a tolerabilidade. A dose deverá ser aumentada até 1 mg/kg/dia ou até a dose diária máxima tolerada pelo paciente.
Este medicamento não deve ser aberto, cortado ou mastigado.
REAÇÕES ADVERSAS
Alguns efeitos adversos de Roacutan® são doses dependente. Com a dose recomendada, o risco / benefício é geralmente aceitável, considerando a gravidade da doença. Os efeitos adversos são geralmente reversíveis com a alteração da dose ou interrupção do tratamento. Alguns podem persistir após a suspensão da medicação.
Os eventos adversos listados a seguir refletem a experiência de estudos investigacionais e de pós-comercialização. A relação de alguns desses eventos com a terapia com Roacutan® é desconhecida. Muitos desses efeitos são semelhantes àqueles observados em pacientes que utilizam altas doses de vitamina32 A (ressecamento da pele111 e membranas mucosas112, por exemplo, dos lábios, da passagem nasal e dos olhos113).
Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Desordens sanguíneas e do sistema linfático114: anemia115, aumento nas plaquetas116 ou diminuição da contagem plaquetária (trombocitopenia117), elevação da taxa de sedimentação.
- Desordens sensoriais: blefarite84, conjuntivite85, irritação ocular, ressecamento ocular.
- Desordens hepáticas38 e biliares: elevações transitórias e reversíveis de transaminases hepáticas38.
- Pele111 e anexos118: fragilidade cutânea77, prurido119, ressecamento da pele111 e lábios.
- Desordens do sistema musculoesquelético: mialgia69 (dores musculares), artralgia70 (dores articulares), lombalgia120 (dor na região lombar121).
- Alterações laboratoriais: aumento de triglicérides36 e colesterol107 séricos, diminuição de HDL122.
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Desordens sanguíneas e do sistema linfático114: neutropenia72.
- Desordens do sistema nervoso central49: cefaleia88.
- Desordens do sistema respiratório123: ressecamento da mucosa124 nasal (epistaxe125).
- Outras reações: hematúria126, proteinúria127.
Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Desordens do sistema nervoso central49 e psiquiátricas: depressão.
- Pele111 e anexos118: alopecia128 reversível, reações alérgicas da pele111.
- Outras reações: hipersensibilidade sistêmica.
Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Infecções129: infecções129 bacterianas locais ou sistêmicas por microrganismos Gram-positivos (Staphylococcus aureus).
- Desordens sanguíneas e do sistema linfático114: linfadenopatia.
- Alterações laboratoriais: hiperuricemia, diabetes mellitus130, células37 brancas na urina25.
- Desordens do sistema nervoso central49 e psiquiátricas: aumento da pressão intracraniana (pseudotumor cerebral), alterações comportamentais, tentativa de suicídio, suicídio, convulsões, tontura131, insônia, letargia132, parestesia133, síncope134.
- Desordens sensoriais: distúrbios visuais, catarata135 lenticular, visão86 turva, distúrbios visuais de cor (reversível com a descontinuação), intolerância a lentes de contato, opacidade da córnea136, distúrbios da adaptação ao escuro (visão86 noturna diminuída), ceratite, fotofobia137, papiledema, como sinal138 de hipertensão87 intracraniana benigna, audição comprometida em algumas frequências e zumbido.
- Desordens do sistema respiratório123: broncoespasmo139 (particularmente em pacientes com uma história prévia de asma140), ressecamento da faringe141 (rouquidão).
- Desordens do sistema gastrintestinal: colite142, ileíte91 e hemorragia143 gastrintestinal, náusea144, diarreia93 grave, doença inflamatória intestinal, como doença de Crohn92. Pacientes tratados com Roacutan®, especialmente aqueles com altos níveis de triglicérides36, apresentam risco de desenvolver pancreatite62 (pancreatite62 fatal raramente relatada).
- Desordens hepáticas38 e biliares: hepatite145.
- Desordens cardiovasculares: palpitação146, taquicardia147.
- Pele111 e anexos118: exantema148, acne2 fulminante, piora da acne2 (ocorre no início do tratamento e persiste durante várias semanas), dermatite79 facial, distrofia149 ungueal150, hirsutismo151, granuloma152 piogênico, paroníquia153, sudorese154, hiperpigmentação da pele111, fotossensibilidade, aumento na formação de tecidos de granulação155.
- Desordens do sistema musculoesquelético: hiperosteose, artrite156, calcificação157 dos ligamentos68 e tendões67, redução na densidade óssea, fechamento epifisário prematuro, tendinite158.
- Outras reações: glomerulonefrite159, vasculite96 (inflamação160 da parede dos vasos) (por exemplo, granulomatose de Wegener), vasculite96 alérgica, edema161 e fadiga162.
Reações sem frequência estabelecida
Diminuição da contagem de células37 brancas sanguíneas, alterações de células37 vermelhas (como redução da contagem de células37 vermelhas e hematócritos), respostas alérgicas, infecções129 (incluindo herpes simples disseminado), irregularidades menstruais, alterações urogenitais não específicas, doença vascular163 trombótica164, perda de peso e adelgaçamento de cabelos.
Pós-comercialização
Durante o período pós-comercialização, eritema multiforme81, síndrome de Stevens-Johnson82, necrólise epidérmica tóxica83 (vide item “Advertências e precauções”) e infarto165 cerebral foram relatados com o uso de Roacutan®.
Casos sérios de rabdomiólise166 foram relatados, frequentemente levando à hospitalização e alguns casos com evolução fatal, particularmente naqueles que realizam atividade física intensa.
Em caso de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Sinais64 de hipervitaminose A podem aparecer em casos de superdose. Lavagem estomacal pode ser indicada nas primeiras horas após a superdose.
Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
ATENÇÃO – RISCO PARA MULHERES GRÁVIDAS
CAUSA GRAVES DEFEITOS NA FACE44, NAS ORELHAS45, NO CORAÇÃO46 E NO SISTEMA NERVOSO47 DO FETO41
MS – 1.0100.0182
Farm. Resp.: Tatiana Tsiomis Díaz – CRF-RJ n° 6942
Fabricado para
F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basileia, Suíça, por
Catalent Germany Eberbach GmbH, Eberbach, Alemanha.
Embalado por:
F. Hoffmann-La Roche Ltd., Kaiseraugst, Suíça.
Registrado, importado e distribuído no Brasil por:
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2.020 CEP 22775-109 – Rio de Janeiro – RJ.
CNPJ: 33.009.945/0023-39
SAC 0800 7720 289