BOTOX

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

BOTOX®
toxina¹ botulínica A
Pó congelado a vácuo estéril

APRESENTAÇÕES

Pó congelado a vácuo estéril.
Frasco-ampola contendo 50, 100 ou 200 Unidades de toxina¹ botulínica A (*).

VIA INTRAMUSCULAR / INTRADÉRMICA conforme indicação de tratamento
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 2 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada frasco-ampola contém:

BOTOX® 50U - 50 Unidades (**) de toxina¹ botulínica A (*), albumina² humana e cloreto de sódio.
BOTOX® 100U - 100 Unidades (**) de toxina¹ botulínica A (*), albumina² humana e cloreto de sódio.
BOTOX® 200U - 200 Unidades (**) de toxina¹ botulínica A(*), albumina² humana e cloreto de sódio.

(*) BOTOX® é uma forma congelada a vácuo e estéril da toxina¹ botulínica A, produzida a partir da cultura da cepa³ Hall de clostridium botulinum tipo A, desenvolvida em meio contendo hidrolisado de caseína, glicose⁴ e extrato de levedura.

(**) Cada unidade (U) corresponde à dose intraperitonial letal média (DL50) de BOTOX® calculada em camundongos. Os métodos utilizados para realizar a determinação da atividade biológica são específicos do produto da Allergan - BOTOX® - e podem ser realizados tanto por meio da determinação da DL50 em camundongos como por meio de um ensaio de potência alternativo totalmente in vitro, baseado em células⁵. Devido aos detalhes desta determinação, tais como veículo, esquema de diluição e protocolos laboratoriais, as unidades da atividade biológica de BOTOX® não podem ser comparadas ou convertidas em unidades de quaisquer outras toxinas⁶ botulínicas avaliadas através de quaisquer outros métodos específicos. A atividade específica de BOTOX® é de aproximadamente 20 unidades/nanograma do complexo proteico de neurotoxina.

Entendendo, portanto, que os produtos biológicos não são iguais, a agência regulatória norte-americana, Food and Drug Administration (FDA) atribuiu nomenclaturas diferenciadas às toxina¹ botulínicas A comercializadas nos Estados Unidos. A toxina¹ botulínica A, fabricada pela empresa Allergan - BOTOX®, recebeu a nomenclatura “OnabotulinumtoxinA” (Toxina¹ Onabotulínica A, em português – Farmacopéia Brasileira). Desta forma, a nomenclatura OnabotulinumtoxinA / Toxina¹ Onabotulínica A pode ser encontrada em informações de literatura e material impresso referente ao produto BOTOX®.

A composição do produto segue inalterada, as diferentes nomenclaturas reforçam a existência de diferenças entre as preparações de toxina¹ botulínica A, principalmente em relação às potências individuais, e a não intercambialidade melhorando a segurança na prescrição, no uso e na administração de toxinas⁶ botulínicas.

Como estas unidades são exclusivas para BOTOX® e não são intercambiáveis com outras preparações/ marcas comerciais de toxina¹ botulínica, recomenda-se a anotação da marca do produto, com identificação de lote na ficha dos pacientes.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSINAIS DE SAÚDE⁷

INDICAÇÕES

BOTOX® é indicado para:

Tratamento de estrabismo⁸ e blefarospasmo associado com distonia⁹, incluindo blefarospasmo essencial benigno ou distúrbios do VII par craniano¹⁰ em pacientes com idade acima de 12 anos
Tratamento de distonia⁹ cervical
Tratamento de espasmo¹¹ hemifacial
Tratamento de espasticidade¹² muscular
Tratamento de linhas faciais hipercinéticas
Tratamento de hiperidrose¹³ focal, palmar¹⁴ e axilar
Tratamento de incontinência urinária¹⁵ causada por hiperatividade neurogênica do músculo detrusor¹⁶ da bexiga¹⁷, não tratada adequadamente por anticolinérgicos.
Tratamento da bexiga¹⁷ hiperativa com sintomas¹⁸ de incontinência¹⁹, urgência²⁰ e aumento da frequência urinária em pacientes adultos que obtiveram resposta inadequada ou intolerantes à anticolinérgicos
Profilaxia em adultos de migrânea²¹ crônica* - enxaquecas²² crônicas e refratárias²³ com comprometimento importante da qualidade de vida e das atividades diárias (laborativas, sociais, familiares e de lazer)

*o termo “enxaqueca” e “migrânea” são sinônimos.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Todas as indicações de BOTOX® foram avaliadas em estudos clínicos controlados, randomizados, duplo-cegos comparativos com placebo²⁴ ou abertos. A documentação é extensa e fornece resultados de eficácia diferenciados conforme a indicação, de modo que são mencionados apenas alguns desses resultados:

Estrabismo⁸: Em estudo, 677 pacientes com estrabismo⁸ foram tratados com uma ou mais injeções e 55% desses pacientes melhoram o alinhamento ocular em 10 dioptrias ou menos quando avaliados 6 meses ou mais após as injeções. (Scott AB. Botulinum Toxin Treatment of Strabismus. Focal Points. 1989; 7: 1-11)

Blefaroespasmo²⁵: Foi conduzido um estudo clínico randomizado²⁶, multicêntrico, duplo-cego, paralelo, comparando a segurança e eficácia de 2 formulações de BOTOX® em 98 pacientes com blefaroespasmo²⁵ essencial benigno por um período de 12 semanas. A dose (máxima utilizada foi de 100 unidades) e locais de injeção²⁷ foram determinados pelo investigador com base na resposta do paciente ao tratamento anterior com BOTOX®. A dose média recebida pelos pacientes foi de 33 unidades por olho²⁸, injetado em 3 a 15 pontos. Comparando com a formulação anterior, a taxa de sucesso de tratamento com a atual formulação do BOTOX® foi cerca de 90% na quarta semana. (Allergan. 191622-003 A randomized, multicenter, double-blind, parallel clinical trial to compare the safety and efficacy of BOTOX® (botulinum toxin type A) purified neurotoxin complex manufactured from neurotoxin complex batch BCB 2024 to that manufactured from neurotoxin complex batch 79-11 in blepharospasm patients, 1997)

Espasmohemifacial: Em um estudo aberto, 56 pacientes com espasmo¹¹ hemifacial foram injetados com uma dose inicial de 10 a 50 unidades e observados por 22 semanas. Todos os pacientes mostraram melhoria, e 62,5% (35/56) mostraram melhora acentuada. Quando os músculos faciais²⁹ superiores foram avaliados individualmente a melhora foi observada em todos os pacientes. Quando os músculos faciais²⁹ inferiores foram avaliados individualmente somente 2 pacientes foram considerados não responsivos. (Allergan Inc. Blepharospasm/hemifacial spasm MAA; Part IV B, Vol 3: 627-893 (study 003) and Part IV B, Vol 3: 894- (study 504). 2000. Ref Type: Data File)

Distúrbios do VII par craniano¹⁰: Em estudo retrospectivo³⁰ envolvendo 10 anos de seguimento de pacientes foram comparadas as variáveis clínicas e resposta ao tratamento entre pacientes com distonia⁹ idiopática³¹ de fechamento de mandíbula³² (DIFM) (n=11) e distonia⁹ idiopática³¹ de abertura de mandíbula³² (DIAM) (n=12). Nos resultados, a coexistência de distonia⁹ em outras regiões e do desenvolvimento de truques sensoriais foram significativamente mais prevalentes na DIAM (P=0.049). As melhores resposta às injeções de BOTOX® foram na DIFM em pacientes do sexo masculino, e com discinesia orobucolingual associada (alterações da expressão facial, morder lábio³³, discinesia de língua³⁴, contrações do músculo platisma e bruxismo). A dose média de BOTOX® foi de 150 unidades. (Singer C, Papapetropoulos S. A comparison of jaw-closing and jaw-opening idiopathic oromandibular dystonia. Parkinsonism Relat Disord 2006;12:115-8)

Distonia⁹ cervical: Um estudo multicêntrico, randomizado²⁶, duplo cego, placebo²⁴ controlado foi conduzido com pacientes adultos portadores de DC. O estudo foi dividido em 2 períodos de tratamento: um período “aberto” durante o qual todos os pacientes receberam tratamento de BOTOX®, com dosagem e locais de injeção²⁷ determinados em base individual pelo investigador; e um período duplo cego onde os pacientes considerados responsivos no período “aberto” receberam BOTOX® ou placebo²⁴. A dose total de BOTOX® foi de até 360U. Os pacientes foram seguidos então em intervalos de 2 semanas no pós-tratamento até 10 semanas. BOTOX® foi tanto clinicamente e estatisticamente significativamente superior ao placebo²⁴ no que diz respeito às duas variáveis de eficácia primária em 6 semanas. BOTOX® também foi estatisticamente significativamente melhor que o placebo²⁴ na redução da intensidade e frequência de dor. Melhoras significativas na avaliação de incapacidade funcional realizadas pelo médico e paciente na sexta semana foram também observadas. (Allergan. BTX-140- 8051 A randomized, multicenter, double-blind, placebo²⁴-controlled study of intramuscular BOTOX® (botulinum toxin type A) purified neurotoxin complex for the treatment of cervical dystonia, 1999; Brashear et al. Randomized Double-Blind, Placebo²⁴-Controlled Study of Intramuscular BOTOX® for the treatment of Cervical Dystonia. 5th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders, 1998)

Um estudo adicional duplo cego, randomizado²⁶ cruzado estudou a segurança e eficácia de 2 formulações de BOTOX® incluindo pacientes que tinham sido previamente tratados com resultados satisfatórios, o tratamento consistia de 2 injeções separadas por um período de 8 a 16 semanas. Os pacientes foram acompanhados por 8 a 16 semanas após cada tratamento com o registro dos resultados de eficácia primária na semana 6 depois de cada tratamento. Os resultados mostraram melhora clínica máxima após uma injeção²⁷ de BOTOX® observada na semana 6. A redução média na pontuação de TWSTRS (Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale) total representou uma melhoria de 35% para a dor o que representou uma diminuição de 50% da linha base. A avaliação global por médicos e pacientes também demonstrou efeito positivo em mais de 85% dos pacientes com a atual formulação do BOTOX®, e, houve o relato de sucesso no tratamento na sexta semana em 80% dos pacientes. (Allergan. 191622-503 A Randomized, Double-Masked, Cross-Over Comparison of the Efficacy and Safety of Intramuscular BOTOX® (botulinum toxin type A) Purified Neurotoxin Complex Manufactured from GMP Bulk Toxin (Formulation No 9060X) with that Manufactured from Lot 79-11 (Formulation No 8051X), 1999)

Espasticidade¹²: Em um estudo paralelo, placebo²⁴ controlado, duplo-cego de 3 meses realizado em crianças com paralisia³⁵ cerebral, com idades entre 2 a 16 anos portadoras de pés equinos, 72 pacientes foram tratados com 4 U/kg peso de BOTOX® para as cabeças mediais e laterais do músculo gastrocnêmio³⁶ (2 U/kg/músculo para pacientes³⁷ hemiplégicos e 1U/kg/músculo para pacientes³⁷ diplégicos) e re-tratados novamente na semana 4. A dose cumulativa de BOTOX® em mais de 4 semanas foi de 2- 4 U/kg/muscular e no geral 8 U/kg de peso até ao máximo de 200 unidades por tratamento. BOTOX® foi significativamente mais eficaz que o placebo²⁴, avaliando-se a melhoria de 2 ou mais pontos medidos pela Physician’s Rating Scale (PRS) no quesito padrão de marcha dinâmica. No estudo a longo prazo, de 39 meses, na parte de acompanhamento aberto destes pacientes, os músculos³⁸ gastrocnêmio medial e lateral receberam dose de 2 U/kg/músculo com uma dose total máxima de 200U de BOTOX®. A porcentagem de 41% a 67% dos pacientes mostraram uma melhora, baseada no PRS do padrão de marcha dinâmico no período de 3 anos. (Allergan. OCUL-119-8051 A multicenter, open-label clinical trial of BOTOX® (botulinum toxin type A) injectable for pediatric ambulatory cerebral palsy. 1996) Estudos para a redução da espasticidade¹² dos músculos³⁸ adutores de coxa³⁹ mostraram que BOTOX® é eficaz na redução da dor e da espasticidade¹², melhorando a função de quadril. Um estudo duplo-cego⁴⁰ placebo²⁴-controlado (n = 16), em crianças com idades entre 2 a 10 anos, mostrou que 4 unidades de BOTOX®/kg de peso para cada grupo de músculo adutor (dose total 8 unidades/kg de peso) administrada 5-10 dias antes de cirurgia isolada e programada de adutores reduz significativamente as pontuações das escalas de dor. (Barwood S, Baillieu C, Boyd R et al. Analgesic effects of botulinum toxin A: a randomized, placebo²⁴-controlled clinical trial. Developmental Medicine & Child Neurology 2000 February;42(2):116-21)

A Allergan concluiu 13 estudos em espasticidade¹² pós Acidente Vascular⁴¹ Encefálico (AVE) em membros superiores, incluindo 5 estudos abertos e 8 estudos duplo-cego, controlado por placebo²⁴ totalizando 900 pacientes incluídos. 840 pacientes da população do grupo BOTOX® foram tratados com doses de 75U a 400U e 211 com placebo²⁴. Todos os 13 estudos avaliaram o tônus dos flexores do punho, 12 estudos avaliados tônus dos flexores de dedos e 5 estudos foram “desenhados” especificamente para demonstrar estatisticamente e clinicamente a melhoria significativa do tônus flexor tendo como medida a Escala de Ashworth Modoficada - MAS e a Escala de Avaliação Global do Médico- PRS. As análises integradas através destes ensaios controlados e os resultados específicos dos estudos indicam que BOTOX® é um tratamento seguro, bem tolerado e eficaz de espasticidade¹² muscular focal em membros superiores.

Linhasfaciaishipercinéticas: Em 2 estudos multicêntricos, duplos-cegos comparativos com placebo²⁴ em 537 pacientes com linhas glabelares, os índices de resposta atingiram 80% a 89% para todas as variáveis de eficácia. (Allergan. 191622-010 A multicenter, double-blind, randomized, placebo²⁴-controlled, parallel study of the safety and efficacy of BOTOX® (botulinum toxin type A) Purified Neurotoxin Complex in subjects with glabellar lines, 1999; Allergan. 191622-023 A multicenter, double-blind, randomized, placebo²⁴-controlled, parallel study of the safety and efficacy of BOTOX® (botulinum toxin type A) Purified Neurotoxin Complex in subjects with glabellar lines. 2000). Injeções de BOTOX® reduziram a severidade nas linhas frontais por até 24 semanas. Os índice de resposta ao tratamento foram de 75% a 90% dos pacientes tratados. Injeções de BOTOX® na área lateral orbital reduziram a severidade nas linhas por até 16 semanas. Os índice de resposta ao tratamento foram de 60% a 95% dos pacientes tratados. (Carruthers A. Botulinum Toxin and Laser Resurfacing for Lines around the eyes. In: Blitzer A. BWBJBCA, editor. Management of Facial lines and Wrinkles. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins; 2000. p. 315-32)

Hiperidrose¹³: Foi observada resposta favorável em 93,8% com a toxina¹ botulínica tipo A em comparação com placebo²⁴ (35,9%) em estudo envolvendo 328 pacientes. (Naumann M. Scientific and Therapeutic Aspects of Botulinum Toxin, 2002). Em um estudo duplo-cego⁴⁰, placebo²⁴ controlado com 322 pacientes com hiperidrose¹³ primária resistente, randomizados em 1:1:1 receberam tratamentos com 50U BOTOX® (N=104), 75U de BOTOX® (N=110) ou placebo²⁴ (N=108). O índice de resposta ao tratamento foi maior nos pacientes que receberam 50U (54.8%) e 75U (49.1%) de BOTOX® do que no grupo placebo²⁴ (5.6%) (p < 0.001). (Allergan. 191622-016 A multicenter, double-blind, randomized, placebo²⁴-controlled, parallel study of the safety and efficacy of repeated treatment with one of two dosages of BOTOX® (botulinum toxin type A) purified neurotoxin complex for the treatment of primary axillary hyperhidrosis, 2003).

Bexiga¹⁷ Hiperativa: Em dois estudos duplo-cegos, placebo²⁴ controlados, multicêntricos de Fase III de 24 semanas, um total de 1105 pacientes com bexiga¹⁷ hiperativa com sintomas¹⁸ de incontinência¹⁹, urgência²⁰ e frequência urinária foram randomizados para receber 100U de BOTOX® (n=557) ou placebo²⁴ (n=548). Nos dois estudos, houve melhora significativa em comparação com placebo²⁴, na variável de eficácia primária de mudança de linha de base relativa à frequência diária de episódios de incontinência¹⁹, no ponto de tempo de eficácia primária de 12 semanas, incluindo uma percentagem de pacientes secos foram observadas. Melhorias significativas foram observadas em todos os sintomas¹⁸ a partir da semana 2. Melhorias significativas comparada ao placebo²⁴ também foram observadas relativa a frequência diária de micção⁴², urgência²⁰ e episódios de nocturia. Foram também relatadas melhoras significativas no paciente relacionadas com a saúde⁷ e com a qualidade de vida, medidas pelo Incontinence Quality of Life questionnaire (I-QOL) (incluindo prevenção e limitação do comportamento, impacto psicológico e constrangimento social) e pelo King’s Health Questionnaire (KHQ) (incluindo impacto da incontinência¹⁹, limitações de comportamento, social, emocional, sono/ energia). (Allergan. 191622-095/ 191622-520 - A multicenter, double-blind, randomized, placebo²⁴-controlled, parallel-group study of the safety and efficacy of a single treatment of BOTOX® (botulinum toxin type A) followed by a Treatment with BOTOX® as applicable in patients with idiopathic overactive bladder with Urinary Incontinence 2012).

Bexiga¹⁷ hiperativa neurogênica: Dois estudos clínicos duplo-cego, placebo²⁴-controlado, randomizados, multicêntrico de fase 3 foram conduzidos em pacientes com incontinência urinária¹⁵ causada por hiperatividade neurogênica do músculo detrusor¹⁶ da bexiga¹⁷, não tratada adequadamente por anticolinérgicos. Um total de 691 pacientes com lesão⁴³ da medula espinhal⁴⁴ ou pacientes de esclerose múltipla⁴⁵, não adequadamente tratados por agente anticolinérgico, foram inscritos. Esses pacientes foram randomizados para receber 200U de BOTOX® (n = 227), 300U de BOTOX® (n = 223), ou placebo²⁴ (n = 241). Em dois estudos fase 3, foram notadas melhoras significativas no grupo tratado com BOTOX® (200U e 300U) em comparação com placebo²⁴, na variável de eficácia primária de mudança de linha de base relativa à frequência semanal de episódios de incontinência¹⁹, no ponto de tempo de eficácia primária de 6 semanas, incluindo a percentagem de pacientes secos. Melhoras significativas nos parâmetros de urodinâmica, incluindo o aumento da capacidade máxima cistometrica também foram observadas, assim como diminuições na pressão pico do músculo durante a primeira contração involuntária⁴⁶ do músculo. Foram também relatadas melhorias significativas no paciente relacionadas com a saúde⁷ e com a qualidade de vida, medidas pelo Incontinence Quality of Life questionnaire (I-QOL) (incluindo prevenção e limitação do comportamento, impacto psicológico e constrangimento social). A duração média de resposta nos dois estudos, com base na solicitação dos pacientes para re-tratamento, foi de 256-295 dias (36-42 semanas) para o grupo de dose 200 unidades em comparação com 92 dias (13 semanas) com placebo²⁴. Para todos os pontos de eficácia, os pacientes experimentaram resposta consistente com o re-tratamento. Nos estudos piloto, nenhum dos pacientes com inadequação neurogênica do músculo detrusor¹⁶ (n= 475) desenvolveu anticorpos⁴⁷ neutralizantes. (Allergan. 191622-515. A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo²⁴-Controlled, Parallel-Group Study of the Safety and Efficacy of a Single Treatment with Two Dose Levels of BOTOX® (Botulinum Toxin Type A) Purified Neurotoxin Complex Followed by Treatment with BOTOX® in Patients with Urinary Incontinence Due to Neurogenic Detrusor Overactivity. 2010; Allergan. 191622-516. A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo²⁴-Controlled, Parallel-Group Study of the Safety and Efficacy of a Single Treatment with Two Dose Levels of BOTOX® (Botulinum Toxin Type A) Purified Neurotoxin Complex Followed by a Treatment with BOTOX® in Patients with Urinary Incontinence Due to Neurogenic Detrusor Overactivity. 2010)

Migrânea²¹ crônica: BOTOX® foi avaliado em dois estudos clínicos de Fase III, multicêntricos, multinacionais, de 56 semanas, que incluíram uma fase duplamente cega de 24 semanas, com dois ciclos de injeção²⁷, comparativa entre BOTOX® e placebo²⁴, seguida por uma fase aberta de 32 semanas, com três ciclos de injeção²⁷. Ao todo foram estudados 1.384 adultos portadores de migrânea²¹ crônica [688 nos grupos tratados com BOTOX® e 696 nos grupos tratados com placebo²⁴], que nunca haviam recebido ou que não estavam recebendo qualquer profilaxia para cefaleia⁴⁸ concomitantemente durante o período basal de 28 dias, apresentavam crises de cefaleia⁴⁸ por ≥ 15 dias, 50% deles portadores de enxaqueca⁴⁹/enxaqueca⁴⁹ provável, e ≥ 4 episódios de cefaleia⁴⁸. Esses pacientes foram randomizados para receberem injeções de placebo²⁴ ou de BOTOX® nas doses de 155 unidades até 195 unidades a cada 12 semanas, com o máximo de 5 ciclos de injeção²⁷. Foi permitido o uso de tratamentos agudos para cefaleia⁴⁸ (65,5% dos pacientes fez uso agudo⁵⁰ abusivo desses tratamentos no período basal). Foi demonstrado que o tratamento com BOTOX® proporcionou melhora estatisticamente significativa (p<0,001) e melhora clinicamente relevante em relação à avaliação basal em comparação com o placebo²⁴ para as variáveis principais de eficácia (frequência de dias com cefaleia⁴⁸, de dias com enxaqueca⁴⁹ provável, número de dias com enxaqueca⁴⁹ moderada/grave, frequência de episódios de enxaqueca⁴⁹). Os resultados do ensaio Headache Impact Test - (HIT-6) e os questionários de qualidade de vida específicos de enxaqueca⁴⁹ (MSQ – Migraine-Specific Quality of Life) indicaram que BOTOX® teve uma duração de ação sustentada e apresentou melhores pontuações para funcionalidade, vitalidade, distúrbios psicológicos e totais de qualidade de vida. (Allergan. 191622-079: A Multicenter Study Evaluating the Efficacy and Safety of BOTOX® (Botulinum Toxin Type A) Purified Neurotoxin Complex as Headache Prophylaxis in Migraine Patients with 15 or more Headache Days per 4-week Period in a 24-week, Double-blind, Randomized, Placebo²⁴-controlled, Parallel-group Phase followed by a 32-week Open-label Extension Phase; Allergan. 191622-080: A Multicenter Study Evaluating the Efficacy and Safety of BOTOX® (Botulinum Toxin Type A) Purified Neurotoxin Complex as Headache Prophylaxis in Migraine Patients with 15 or more Headache Days per 4-week Period in a 24-week, Double-blind, Randomized, Placebo²⁴- controlled, Parallel-group Phase followed by a 32-week Open-label Extension Phase)

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacologia⁵¹ Clínica

BOTOX® é classificado terapeuticamente como agente paralisante neuromuscular. Age bloqueando a condução neuromuscular devido à ligação nos receptores terminais dos nervos simpáticos motores, inibindo a liberação de acetilcolina⁵². Quando injetado por via intramuscular em doses terapêuticas, provoca o relaxamento muscular parcial por denervação⁵³ química localizada.

Quando um músculo é desnervado quimicamente pode ocorrer atrofia⁵⁴ e podem se desenvolver receptores de acetilcolina⁵² extrajuncionais.

Farmacodinâmica

O princípio ativo de BOTOX® é um complexo proteico derivado do clostridium botulinum. A toxina¹ botulínica do tipo A, quando injetada no músculo, inibe temporariamente a junção neuromuscular⁵⁵, através da inibição da liberação de acetilcolina⁵² em resposta a um impulso nervoso.

As terminações nervosas da junção neuromuscular⁵⁵ não mais respondem aos impulsos nervosos e a liberação de quimiotransmissores é impedida (denervação⁵³ química). A transmissão do impulso é restabelecida em duas etapas: (1) a proliferação nervosa dos neurônios⁵⁶ afetados estabelece uma conexão temporária e (2) a placa⁵⁷ motora terminal original é reativada.

Quando injetado por via intradérmica, BOTOX® produz denervação⁵³ química temporária da glândula⁵⁸ sudorípara resultando em redução local do suor.

BOTOX® também bloqueia a liberação de neurotransmissores associados com a origem da dor. O mecanismo presumido para profilaxia de migrânea²¹ é o bloqueio de sinais⁵⁹ periféricos para o sistema nervoso central⁶⁰, que inibe a sensibilização central, conforme confirmado em estudos pré-clínicos e clínicos.

Pela via intradetrusora BOTOX® age na atividade do detrusor pelas vias eferentes⁶¹ com a inibição da liberação de acetilcolina⁵². Além disso, BOTOX® inibe os neurotransmissores aferentes e as vias sensoriais.

Farmacocinética

Estudos de distribuição em ratos indicam difusão muscular mínima de 125I-complexo de neurotoxina no músculo gastrocnêmico após injeção²⁷, seguido de rápido metabolismo⁶² sistêmico⁶³ e excreção urinária. A meia-vida de 125I-complexo de neurotoxina foi de aproximadamente 10 horas. A toxina¹ é, provavelmente, metabolizada por proteases e os componentes moleculares ciclicamente através de vias metabólicas normais. Estudos clássicos de absorção, distribuição, metabolismo⁶² e eliminação da substância ativa não foram realizados devido à natureza do produto.

CONTRAINDICAÇÕES

Este medicamento é contraindicado em pessoas com antecedentes hipersensibilidade a qualquer dos ingredientes contido na formulação e na presença de infecção⁶⁴ no local da aplicação.

É contraindicado, para o tratamento de disfunções da bexiga¹⁷, no caso de:

pacientes com infecção⁶⁴ do trato urinário⁶⁵ no momento do tratamento;
pacientes com retenção urinária aguda⁶⁶ no momento do tratamento, não cateterizados;

Este medicamento é contraindicado para menores de 2 anos.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A eficácia e segurança de BOTOX® dependem do armazenamento adequado do produto, seleção correta da dose e técnicas apropriadas de reconstituição e administração. Os profissionais de saúde⁷ que fizerem uso de BOTOX® em seus pacientes devem entender profundamente de anatomia neuromuscular topográfica e funcional das regiões a serem tratadas, bem como estar a par de quaisquer alterações anatômicas que tenham ocorrido com o paciente devido a procedimentos cirúrgicos anteriores. Devem conhecer também técnicas-padrão de eletromiografia⁶⁷ ou de eletroestimulação⁶⁸. Eventos adversos graves foram reportados por pacientes que receberam BOTOX® diretamente nas glândulas salivares⁶⁹, na região oro-lingual-faríngea, esôfago⁷⁰ e estômago⁷¹. Alguns pacientes possuíam disfagia⁷² pré-existente ou debilidade significante. Pneumotórax⁷³ associado ao procedimento foi relatado após a administração de BOTOX® próximo ao tórax⁷⁴. Deve-se ter precaução ao injetar próximo ao pulmão⁷⁵, particularmente nos ápices. Precaução deve ser tomada na utilização de BOTOX® na presença de inflamação⁷⁶ no local da injeção²⁷, quando há fraqueza excessiva ou atrofia⁵⁴ do músculo alvo.

Conforme esperado para qualquer procedimento injetável, pode ocorrer: dor localizada, inflamação⁷⁶, parestesia⁷⁷, hipoestesia⁷⁸, sensibilidade, inchaço⁷⁹/ edema⁸⁰, eritema⁸¹, infecção⁶⁴ localizada, sangramento e/ou hematoma⁸². Relacionadas com a agulha: dor e/ ou ansiedade tem resultado em respostas vasovagal incluindo hipotensão⁸³ sintomática⁸⁴ transitória e síncope⁸⁵.

Reações de Hipersensibilidade

Reações sérias e ou imediatas de hipersensibilidade como anafilaxia⁸⁶ e doença do soro⁸⁷ foram raramente reportadas, assim como outras formas de manifestação de hipersensibilidade como urticária⁸⁸, edema⁸⁰ de partes moles e dispneia⁸⁹. Algumas destas reações foram reportadas após a administração de BOTOX®, isoladas ou em conjunto com a associação a outros produtos que apresentam reações similares. Se uma destas reações ocorrer, a aplicação deste produto deve ser descontinuada e uma terapia apropriada deve ser instalada imediatamente. Um caso fatal de anafilaxia⁸⁶ foi reportado, no qual o paciente morreu após receber uma injeção²⁷ de BOTOX® inapropriadamente diluído com 5ml de lidocaína a 1%. O envolvimento de BOTOX®, da lidocaína ou ambos neste caso não pode ser determinado com segurança.

Doenças neurológicas pré-existentes

Extrema precaução deve ser tomada quando da administração de BOTOX® em indivíduos portadores de doenças neurológicas envolvendo o neurônio motor periférico (ex.: esclerose⁹⁰ lateral amiotrófica ou neuropatia⁹¹) ou em patologias da junção neuromuscular⁵⁵ (ex.: miastenia⁹² gravis, Síndrome⁹³ de Lambert- Eaton). Pacientes com desordens na junção neuromuscular⁵⁵ podem aumentar o risco de efeitos sistêmicos⁹⁴ clinicamente significantes, incluindo disfagia⁷² severa e comprometimento respiratório com doses habituais de BOTOX®. Já houve raros casos de administração de toxina¹ botulínica em pacientes com patologia⁹⁵ da junção neuromuscular⁵⁵ conhecidas ou não reconhecidas onde os mesmos mostraram uma extrema sensibilidade com efeitos indesejáveis sistêmicos⁹⁴ em doses habituais. Em alguns casos, a disfagia⁷² perdurou por vários meses e foi necessária a introdução de alimentação parenteral. Quando expostos a doses muito altas, pacientes com doenças neurológicas como paralisia³⁵ cerebral pediátrica ou adultos com espasticidade¹², também podem aumentar o risco de efeitos clínicos sistêmicos⁹⁴ significativos.

Efeitos adversos a distância do ponto de injeção²⁷

Dados de segurança pós-comercialização de BOTOX® e de outras toxinas⁶ botulínicas aprovadas sugerem que os efeitos da toxina¹ botulínica podem, em alguns casos, ser observados à distância do ponto de injeção²⁷. Os sintomas¹⁸ que são consistentes com o mecanismo de ação descrito para a toxina¹ botulínica foram reportados de horas a semanas após a injeção²⁷, e podem incluir fraqueza muscular, ptose⁹⁶, diplopia⁹⁷, visão⁹⁸ borrada, flacidez facial, desordens de deglutição⁹⁹ e fala, constipação¹⁰⁰, aspiração, pneumonia¹⁰¹, dificuldade respiratória e depressão respiratória. Os riscos destes sintomas¹⁸ são provavelmente aumentados em crianças tratadas para espasticidade¹², mas os sintomas¹⁸ podem também aparecer em outros pacientes tratados por outras condições ou com comorbidades¹⁰² que poderiam os predispor a estes sintomas¹⁸, incluindo adultos tratados para espasticidade¹² ou outras condições com altas doses. Dificuldades de deglutição⁹⁹ e respiração podem levar a risco de vida e já foi reportada morte apesar de não se conseguir estabelecer uma relação de causa-efeito definitivamente associada a BOTOX®. Pacientes necessitam ser advertidos para procurar auxilio médico imediato na vigência de dificuldade de deglutição⁹⁹, fala ou dificuldade respiratória.

Sistema cardiovascular¹⁰³

Houveram casos reportados após a administração de toxina¹ botulínica, de efeitos adversos envolvendo o sistema cardiovascular¹⁰³, incluindo arritmia¹⁰⁴ e infarto do miocárdio¹⁰⁵, com alguns desfechos fatais. Alguns destes pacientes possuíam risco cardíaco incluindo doença cardiovascular pré-existente. A exata relação destes eventos com BOTOX® continua desconhecida.

Convulsões

Novas ocorrências e recorrências¹⁰⁶ de convulsões têm sido reportadas, tipicamente em pacientes predispostos a este tipo de evento. A exata relação deste evento com a injeção²⁷ de toxina¹ botulínica não foi estabelecida. Os casos reportados foram predominantemente em crianças com paralisia³⁵ cerebral tratados devido a espasticidade¹².

Imunogenicidade

A formação de anticorpos⁴⁷ neutralizantes para a toxina¹ botulínica pode reduzir a efetividade do tratamento com BOTOX® pela inativação da atividade biológica da toxina¹. O fator crítico para a formação de anticorpos⁴⁷ neutralizantes não foi ainda bem caracterizado. O potencial de formação de anticorpos⁴⁷ neutralizantes pode ser minimizado pela injeção²⁷ da menor dose efetiva com o intervalo mais longo possível entre as injeções.

Albumina² Humana

Este produto contém albumina² sérica humana, um derivado do sangue¹⁰⁷ humano. Graças a uma triagem efetiva dos doadores e dos processos de fabricação do produto, é extremamente remota a possibilidade de transmissão de alguma doença viral. O risco teórico da transmissão da doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD) também é considerado extremamente remoto. Nenhum caso de transmissão de doença viral ou de CJD foi identificada como tendo sido transmitida através da albumina².

Precauções e advertências gerais por indicação

Blefaroespasmo²⁵ / Espasmo¹¹ Hemifacial: Redução do ato de piscar após a injeção²⁷ de BOTOX® no músculo orbicular dos olhos¹⁰⁸ pode levar a uma exposição da córnea¹⁰⁹, defeito epitelial permanente e ulceração¹¹⁰ da córnea¹⁰⁹ especialmente em pacientes com desordens do VII par craniano¹⁰. Um caso de perfuração da córnea¹⁰⁹ em um olho²⁸ nesta circunstância exigiu a enxertia de córnea¹⁰⁹. Um teste cuidadoso da sensibilidade corneal nos olhos¹⁰⁸ antes do procedimento é recomendado, assim como evitar-se a injeção²⁷ na porção média da linha ciliar para se evitar o ectrópio¹¹¹, e aplicar tratamento vigoroso para qualquer efeito epitelial da aplicação. Isto pode requerer curativos protetores, lentes de contato ou curativos oclusivos do olho²⁸. Devido a atividade anticolinérgica da toxina¹ botulínica, cuidado extra deve ser tomado quando pacientes com risco de glaucoma¹¹² forem tratados, incluindo pacientes de ângulos anatômicos estreitos.

Bexiga¹⁷ Hiperativa (neurogênica ou idiopática³¹): Precaução médica apropriada deve ser dedicada à realização de uma citoscopia. Em pacientes que não estão em regime de cateterismo¹¹³ vesical¹¹⁴, o volume residual¹¹⁵ de urina¹¹⁶ deve ser avaliado dentro de 2 semanas após o tratamento, e, periodicamente por até 12 semanas. Os pacientes devem ser orientados a contatar o médico se sentirem dificuldades no esvaziamento vesical¹¹⁴ pois pode ser necessário uma cateterização. Devido ao risco de retenção urinária¹¹⁷, somente os pacientes que estão aptos à cateterização após tratamento, se necessário, devem ser considerados. Disreflexia autonômica¹¹⁸ associada ao procedimento pode ocorrer e, neste caso, assistência médica imediata pode ser requerida.

Estrabismo⁸: BOTOX® não é efetivo no estrabismo⁸ paralítico crônico¹¹⁹, exceto para reduzir a contratura ao antagonista¹²⁰ em conjunto com a correção cirúrgica. A eficácia de BOTOX® em desvios de mais de 50 dioptrias, no estrabismo⁸ restritivo, na Síndrome⁹³ de Duane com fraqueza do reto¹²¹ lateral, e no estrabismo⁸ secundário causado por cirurgia pregressa com excesso de redução do antagonista¹²⁰ é duvidosa. De modo a comprovar a eficiência, múltiplas injeções ao longo do tempo podem ser requeridas.

Durante a administração de BOTOX® para o tratamento do estrabismo⁸, podem ocorrer hemorragias¹²² retro-bulbares suficientes para comprometer a circulação¹²³ da retina¹²⁴ que ocorreram pela penetração da agulha da órbita. É recomendado que instrumental apropriado esteja disponível e seja utilizado para o exame e descompressão¹²⁵ da órbita. A penetração do globo ocular¹²⁶ pelas agulhas também pode ocorrer. Um oftalmoscópio para o diagnóstico¹²⁷ desta ocorrência deve estar disponível.

Induzir a paralisia³⁵ em um ou mais músculos³⁸ extraoculares pode provocar uma desorientação espacial, visão⁹⁸ dupla, ou dificuldade de localização de distâncias. Cobrir o olho²⁸ afetado pode aliviar estes sintomas¹⁸.

Distoniacervical: Disfagia⁷² é um evento adverso comumente relatado após o tratamento em pacientes com distonia⁹ cervical para todos os tipos de toxinas⁶ botulínicas. Pacientes com distonia⁹ cervical devem ser informados da possibilidade de experimentarem disfagia⁷² que pode ser leve ou grave. A disfagia⁷² pode persistir por duas ou três semanas após a injeção²⁷, mas tem sido relatado até cinco meses após a injeção²⁷. Consequente à disfagia⁷² pode ocorrer potencialmente aspiração, disfonia¹²⁸ e ocasionalmente a necessidade de se instalar alimentação parenteral por sonda nasogástrica¹²⁹. Em casos raros, já foi descrito que a disfagia⁷² foi seguida de pneumonia¹⁰¹ aspirativa e morte. Injeções no músculo elevador da escápula¹³⁰ podem estar associadas com o aumento do risco de infecção⁶⁴ respiratória e disfagia⁷².

A disfagia⁷² tem contribuído para o decréscimo da ingestão de água e comida, resultado em perda de peso e desidratação¹³¹. Pacientes com disfagia⁷² sub-clinica podem ter um risco aumentado de experimentar uma disfagia⁷² mais grave após uma nova injeção²⁷ de BOTOX®.

Limitar a dose injetada no músculo esternocleidomastoideo¹³² para menos de 100U pode diminuir a ocorrência de disfagia⁷². Tem sido reportados como tendo maior risco de desenvolver quadros de disfagia⁷², pacientes com pequena massa muscular cervical ou pacientes que recebem tratamento bilateralmente sobre os músculos³⁸ esternocleidomastoideos. A disfagia⁷² é atribuída a uma difusão local da toxina¹ em direção a musculatura esofageal.

Pacientes e assistentes devem ser advertidos para procurar cuidados médicos imediatos aos sintomas¹⁸ de dificuldade de deglutição⁹⁹, fala ou respiração.

Espasticidade¹²: BOTOX® é indicado para o tratamento da espasticidade¹² focal e, neste caso, apenas foi estudado em associação com os esquemas padrão de cuidados. BOTOX® não é eficaz para melhorar a amplitude de movimento em articulação¹³³ afetada por uma contratura sabidamente fixa.

Houve raros relatos espontâneos de morte algumas vezes associados a pneumonia¹⁰¹ aspirativa em crianças com paralisia³⁵ cerebral grave após o tratamento com toxina¹ botulínica. Uma associação causal com BOTOX® nestes casos não foi estabelecida. Alguns destes pacientes apresentavam fatores de risco incluindo excessiva debilidade neuromuscular, disfagia⁷², pneumonia¹⁰¹ aspirativa, convulsões e doenças cardiovasculares¹³⁴. Relatos pós-comercialização sobre possível efeito da toxina¹ em pontos distantes da injeção²⁷ foram raramente reportados em pacientes pediátricos com co-cobirdades, principalmente em crianças portadoras de paralisia³⁵ cerebral que receberam doses >8 U/kg. Cuidado deve ser tomado quando tratamos pacientes com significativa debilidade neuromuscular, disfagia⁷², com história de pneumonia¹⁰¹ aspirativa ou doença pulmonar.

Migrânea²¹ Crônica: BOTOX® é indicado para a profilaxia das enxaquecas²² crônicas e refratárias²³ com comprometimento importante da qualidade de vida e das atividades diárias (laborativas, sociais, familiares e de lazer). BOTOX® não está indicado na enxaqueca⁴⁹ e outros tipos de cefaleias¹³⁵ crônicas e diárias como: cefaleias¹³⁵ do tipo tensional crônica, cefaleia⁴⁸ cervicogênica, hemicraniana contínua e cefaleia⁴⁸ persistente e diária.

Hiperidrose¹³: Causas secundárias de hiperidrose¹³ (por exemplo, hipertireoidismo¹³⁶ e feocromocitoma¹³⁷) devem ser consideradas para evitar o tratamento da hiperidrose¹³ sem o diagnóstico¹²⁷ e/ou tratamento da doença de base.

Linhas faciais hipercinéticas: Redução do ato de piscar após a injeção²⁷ de BOTOX® no músculo orbicular dos olhos¹⁰⁸ pode levar a uma exposição da córnea¹⁰⁹, defeito epitelial persistente e ulceração¹¹⁰ de córnea¹⁰⁹ especialmente em pacientes com lesão⁴³ do VII par craniano¹⁰. Cuidado deve ser tomado quando se utilizar BOTOX® em pacientes com inflamação⁷⁶ no local da injeção²⁷, marcada assimetria facial, ptose⁹⁶, dermatocalásio excessivo, cicatrizes¹³⁸ dérmica profundas, pele¹³⁹ sebácea espessa ou substancial inabilidade de diminuição das linhas glabelares devido ao distanciamento físico entre elas.

Precauções e advertências para populações especiais

Uso em Idosos

Geralmente os estudos clínicos de BOTOX® não identificaram diferenças nas respostas aos tratamentos com indivíduos com idade acima de 65 anos dos indivíduos mais jovens. De modo geral, a escolha da dose para pacientes³⁷ idosos requer cuidado, recomendando-se iniciar com a dose mais baixa.

Uso Pediátrico

BOTOX® pode ser utilizado em crianças com paralisia³⁵ cerebral sendo que a posologia deve ser adaptada ao peso corporal (ver Posologia). A segurança e eficácia de BOTOX® não foram estabelecidas em crianças, abaixo de 2 anos de idade, portadoras de paralisia³⁵ cerebral; em crianças abaixo de 12 anos de idade para blefaroespasmo²⁵, espasmo¹¹ hemifacial, estrabismo⁸ ou hiperidrose¹³; em pacientes abaixo de 16 anos para distonia⁹ cervical; em pacientes abaixo de 18 anos para espasticidade¹², migrânea²¹ crônica, tratamento da hiperatividade da bexiga¹⁷ por incontinência urinária¹⁵ ou hiperatividade neurogênica do músculo detrusor¹⁶ da bexiga¹⁷ e linhas faciais hipercinéticas.

Uso durante a Gravidez¹⁴⁰

Gravidez¹⁴⁰ categoria C. Não há estudos adequados sobre a administração de BOTOX® em mulheres durante a gravidez¹⁴⁰. Considerando que os estudos em animais nem sempre são preditivos de resposta humana, BOTOX® somente deve ser administrado durante a gravidez¹⁴⁰ se os potenciais benefícios justificarem o potencial risco para o feto¹⁴¹. Se este medicamento for utilizado durante a gestação, ou se a mulher engravidar durante o tratamento, a paciente deve ser advertida quanto aos potenciais riscos. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Uso durante a Amamentação¹⁴²

Não existem dados disponíveis sobre a excreção desta droga pelo leite humano. O uso de BOTOX® durante o aleitamento não é recomendado.

Carcinogênese, Mutagênese, Diminuição da Fertilidade

BOTOX® não se mostrou seletivamente tóxico para o embrião ou feto¹⁴¹ nas espécies estudadas. Efeitos maternos observados foram, principalmente devido às ações farmacológicas previstas de BOTOX®. Efeitos sobre o desenvolvimento (peso corporal diminuído, ossificação retardada) em camundongos, ratos e coelhos foram observadas em doses que variavam de 0,5 a 8 Un/kg dependendo do esquema de injeções diárias ou periódico adotado.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir automóvel e utilizar máquinas

Astenia¹⁴³, fraqueza muscular, tontura¹⁴⁴, distúrbios visuais foram reportados após o tratamento com BOTOX®, podendo tornar perigoso o ato de dirigir ou usar máquinas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O efeito da toxina¹ botulínica pode ser potencializado por antibióticos aminoglicosídeos ou quaisquer outras drogas que interfiram com a transmissão neuromuscular (por exemplo, agentes bloqueadores neuromusculares). Testes específicos não foram conduzidos para estabelecer interações medicamentosas com outros produtos. Não foram reportadas interações medicamentosas clínicas significativas.

O efeito da administração de diferentes sorotipos de neurotoxina botulínica ao mesmo tempo ou com muitos meses de intervalo entre elas é desconhecido. A fraqueza excessiva pode ser piorada com a administração de outra toxina¹ botulínica antes do término dos efeitos da toxina¹ botulínica administrada previamente.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Em sua embalagem intacta, BOTOX® pode ser conservado tanto em freezer em temperatura de - 5ºC ou inferior, ou em geladeira entre 2º e 8º C.

O prazo de validade de BOTOX® encontra-se impresso na embalagem do produto. Número de lote, data de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Após preparo, manter sob refrigeração (2°C a 8°C) por até 3 dias.

Características físicas e organolépticas do produto

BOTOX® é um pó seco congelado a vácuo. Após reconstituição, a solução deve ser livre de partículas.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

DEVE SER APLICADO SOMENTE POR PROFISSIONAL DE SAÚDE⁷ DEVIDAMENTE QUALIFICADO PARA USO CORRETO DO PRODUTO E EQUIPAMENTOS NECESSÁRIOS.

Antes de utilizar o medicamento, confira o nome no rótulo, para não haver enganos. Não utilize BOTOX® caso haja sinais⁵⁹ de violação e/ou danificações no lacre do frasco-ampola.

Técnica de Diluição

Para reconstituir BOTOX® congelado a vácuo estéril, utilizar solução salina – 0,9% de cloreto de sódio sem conservantes, estéril, injetável.

Aspirar a quantidade necessária de diluente com a seringa¹⁴⁵ apropriada. Injetar o diluente no frasco lentamente, misturando delicadamente (ver tabelas de diluição). Não utilizar o frasco se não houver vácuo, ou seja, quando o vácuo não aspirar o diluente para dentro do frasco. Nestes casos consultar a Allergan para correta investigação e procedimentos necessários. Anotar a data e a hora de reconstituição no espaço reservado no rótulo do frasco.

BOTOX® deve ser administrado dentro de 3 dias (72 horas) após a reconstituição. BOTOX® reconstituído deve ser uma solução clara, livre de partículas. Produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente para detecção de partículas e alterações de coloração antes da administração.

Somente utilizar seringas e agulhas estéreis cada vez que fizer necessária a diluição ou retirada de BOTOX® do frasco.

Tabela de Diluição para frascos de 50 Unidades, 100 Unidades, e 200 Unidades

Diluente adicionado (cloreto de sódio a 0,9%)	Frasco de 50U	Frasco de 100U	Frasco de 200U
Diluente adicionado (cloreto de sódio a 0,9%)	Dose Resultante Unidades por 0.1 mL	Dose Resultante Unidades por 0.1 mL	Dose Resultante Unidades por 0.1 mL
0.5 mL	10	20	40
1 mL	5	10	20
2 mL	2.5	5	10
2,5 mL	2	4	8
4 mL	1.25	2.5	5
8 mL	NA	1.25	2.5
10 mL	NA	1	2

Nota: Essas diluições são calculadas para uma aplicação com volume de 0,1ml. Um aumento ou diminuição na dose de BOTOX® é também possível com a administração de um volume maior ou menor, de 0,05 ml (50% a menos em uma dose) a 0,15 ml (50% a mais em uma dose).

Reconstituição de BOTOX® para bexiga¹⁷ hiperativa

Reconstituir um frasco de BOTOX® 100 unidades com 10 ml de solução salina a 0.9% sem conservantes misturando gentilmente (ver tabela de diluição).

O volume total obtido será de 10 ml contendo 100U de BOTOX®.

Reconstituição de BOTOX® para bexiga¹⁷ hiperativa neurogênica

Sugestão 1: Reconstituir um frasco de 200U de BOTOX® com 6 mL de solução salina 0,9% e misturar gentilmente. Passar 2 mL do frasco para cada uma das três seringas de 10 mL. Completar a reconstituição adicionando 8 mL de solução salina 0,9% em cada uma das três seringas de 10 mL e misturar gentilmente. O volume obtido será de três seringas contendo 10 mL (~67U/cada), para um total de 200U de BOTOX® reconstituído. Utilizar imediatamente após a reconstituição na seringa¹⁴⁵.

Sugestão 2: Reconstituir dois frascos de 100U de BOTOX®, adicionando 6 mL de solução salina 0,9% em cada um e misturar gentilmente. Passar 4 mL de cada um dos frascos para duas seringas de10 mL. Passar os 2 mL restantes de cada um dos frascos para uma terceira seringa¹⁴⁵ de 10 mL. Completar a reconstituição adicionando 6 mL de solução salina 0,9% em cada uma das três seringas de 10 mL e misturar gentilmente. O volume obtido será de três seringas contendo 10 mL (~67U/cada), para um total de 200U de BOTOX® reconstituído.

Técnica de Manuseio

A injeção²⁷ de BOTOX® é preparada aspirando-se a toxina¹ diluída do frasco, em quantidade suficiente e ligeiramente superior à dose desejada. As bolhas de ar na seringa¹⁴⁵ devem ser expelidas e a seringa¹⁴⁵ deve ser conectada à agulha selecionada. O volume excedente é expelido através da agulha para um recipiente de sobras, a fim de assegurar a desobstrução da agulha e confirmar que não há vazamento na junção seringa¹⁴⁵-agulha.

Para injetar no paciente podem-se utilizar agulhas calibre 25 a 30 para alguns tipos de músculos³⁸. Pode ser útil a localização dos músculos³⁸ envolvidos por eletromiografia⁶⁷ ou por técnicas de estimulação elétrica dos nervos.

Via de Administração

Para redução da sudorese¹⁴⁶ na hiperidrose¹³, a via é intradérmica e para obtenção de relaxamento muscular nas demais indicações a via é intramuscular. Em determinadas situações o uso da eletromiografia⁶⁷ ou técnica da eletroestimulação⁶⁸ dos músculos³⁸, pode auxiliar na localização apropriada do músculo a ser injetado.

Para tratamento da incontinência urinária¹⁵ causada por bexiga¹⁷ hiperativa, a via de administração é intramuscular, no músculo detrusor¹⁶ da bexiga¹⁷ com auxílio de cistoscopia¹⁴⁷.

Orientação para Descarte

Todos os frascos usados e os equipamentos utilizados devem ser cuidadosamente descartados, conforme é normalmente realizado com todos os detritos de origem médica.

Posologia

As doses recomendadas para BOTOX® - não são apropriadas para uso com outras preparações/ marcas comerciais de toxina¹ botulínica.

O método de administração depende das características individuais do paciente, da indicação, da localização e da extensão do comprometimento dos grupos musculares envolvidos.

Níveis de doses ótimas e números de pontos de injeção²⁷ por músculo não foram ainda estabelecidos para todas as indicações. A dose exata e o número de pontos de injeção²⁷ devem ser adaptados às necessidades dos pacientes baseado no tamanho, número e localização dos músculos³⁸ a serem tratados, severidade da doença e presença de fraqueza muscular frente a resposta individual dos pacientes em tratamentos prévios e condição médica do paciente.

Como em qualquer tratamento, deve se iniciar com a menor dosagem recomendada. A dose pode ser aumentada gradualmente em tratamentos subsequentes até a dose máxima indicada, se necessário. Os intervalos entre as injeções de BOTOX® geralmente, não devem ser mais frequentes do que a cada três meses. Dosagem, indicação e recomendações de administração devem ser seguidas. Embora não existam dados clínicos controlados disponíveis para tratamentos simultâneos de múltiplas indicações, como uma consideração de ordem prática, no tratamento de pacientes adultos, a dose cumulativa máxima geralmente não deve ultrapassar 400 unidades, em um intervalo de três meses. No tratamento de pacientes pediátricos, a dose cumulativa geralmente não deve exceder 8 U / kg ou 300 unidades, num intervalo de 3 meses. Os resultados clínicos, incluindo os riscos, na utilização de doses mais altas em todos os grupos de tratamento não são bem estabelecidos.

Posologia por indicação

Blefarospasmo

A dose inicial recomendada varia de 1,25U a 2,5U, injetada nas regiões medial e lateral do músculo orbicular da pálpebra superior e região lateral do músculo orbicular da pálpebra inferior. Geralmente, o início da ação se manifesta dentro de 3 dias e atinge o pico máximo de uma a duas semanas após a aplicação. O efeito do tratamento dura aproximadamente três meses, e pode ser repetido quando necessário. A dose cumulativa de BOTOX® no período de 2 meses não deve exceder 200 unidades. Evitando a injeção²⁷ próxima ao elevador da pálpebra superior, pode-se reduzir a possibilidade de aparecer ptose⁹⁶ como complicação. Evitando a injeção²⁷ na pálpebra inferior média, e, assim reduzindo a difusão para o músculo oblíquo inferior, pode-se reduzir a possibilidade de aparecer diplopia⁹⁷ como complicação. Pode ocorrer equimose¹⁴⁸ nos tecidos da pálpebra, o que pode ser reduzido aplicando-se uma pequena pressão no local da injeção²⁷ imediatamente após a aplicação.
A dose inicial não deve exceder 25U por olho²⁸. Nas sessões de repetição de tratamento, a dose pode ser aumentada até o dobro da dose previamente administrada se a resposta do tratamento inicial for considerada insuficiente (definida como um efeito que dura pouco, menos que dois meses). Por outro lado, na maioria das situações parece que o benefício é mínimo com a injeção²⁷ de mais de 5U por ponto de injeção²⁷.

Espasmo¹¹ hemifacial

Pacientes com espasmo¹¹ hemifacial ou distúrbio do VII par craniano¹⁰ devem ser tratados do mesmo modo descrito para o blefarospasmo unilateral. Injeções adicionais podem ser necessárias no corrugador, zigomático maior, orbicular da boca¹⁴⁹, e/ou outros músculos³⁸ conforme a extensão do espasmo¹¹.
A dose cumulativa de BOTOX® no período de 2 meses não deve exceder 200 unidades.

Estrabismo⁸

BOTOX® foi desenvolvido para administração nos músculos³⁸ extraoculares, utilizando a atividade elétrica obtida através da ponta da agulha injetável, como guia para a aplicação no músculo desejado. Para preparar o olho²⁸ para a aplicação, recomenda-se a aplicação de várias gotas de um anestésico local e um descongestionante que devem ser aplicados alguns minutos antes da injeção²⁷ de BOTOX®.

Doses iniciais em unidades (abreviação = U): Usar a dose mais baixa para desvios menores. Usar doses superiores somente com desvios maiores.

Para músculos³⁸ verticais, e para estrabismo⁸ horizontal inferior a 20 dioptrias: 1,25U a 2,5U em qualquer músculo.
Para estrabismo⁸ horizontal de 20 dioptrias a 50 dioptrias: 2,5U a 5,0U em qualquer músculo.
Para paralisia³⁵ persistente do VI par craniano com um mês ou mais de duração: 1,25U a 2,5U no músculo reto¹²¹ medial.

As doses iniciais de BOTOX® promovem a paralisia³⁵ dos músculos³⁸ injetados, um a dois dias após a aplicação, aumentando em intensidade durante a primeira semana. A paralisia³⁵ dura de 2 a 6 semanas e gradualmente desaparece em um período de tempo equivalente. Supercorreções com duração superior a 6 meses têm sido raras.

Doses subsequentes para estrabismo⁸ recorrente ou residual.

Cerca de metade dos pacientes requerem doses subsequentes devido à resposta paralítica inadequada do músculo à dose inicial ou devido a fatores mecânicos, tais como desvios grandes ou limitações, ou devido à ausência de fusão motora binocular para estabilizar o alinhamento. Recomenda-se que os pacientes sejam re-examinados, entre 7 a 14 dias após cada injeção²⁷, para verificar os resultados de efeito da dose. Pacientes apresentando paralisia³⁵ adequada do músculo desejado e que requerem injeções subsequentes, devem receber uma dose comparável à dose inicial.

Para pacientes³⁷ com paralisia³⁵ incompleta do músculo desejado, as doses adicionais podem ser até duas vezes maiores que a dose inicial administrada previamente. Injeções subsequentes não devem ser administradas até que os efeitos da dose anterior tenham sido dissipados, o que é demonstrado pela movimentação dos músculos³⁸ injetados ou adjacentes a esse.

A dose máxima recomendada para qualquer músculo é de 25U. Recomenda-se que a variação de volume para todas as aplicações referentes a estrabismo⁸ situe-se entre 0,05 ml a 0,15 ml por músculo.

Espasticidade¹²

Espasticidade¹² associada ao acidente vascular cerebral¹⁵⁰: Em estudos científicos clínicos abertos e controlados as doses utilizadas para músculos³⁸ individualizados chegaram a 400U, como dose total, por sessão de tratamento. Em estudos abertos controlados e não controlados, usualmente foram utilizadas 200-240 unidades no punho e músculos³⁸ flexores divididas entre os músculos³⁸ selecionados e tratados em cada sessão de tratamento.
Em estudos clínicos controlados, a melhora no tônus muscular¹⁵¹ ocorre com duas semanas com o pico de efeito geralmente visto entre a quarta e a sexta semana. Em trabalhos abertos, não controlados de seguimento muitos pacientes são re-injetados após um intervalo de 12 a 16 semanas, quando os efeitos sobre o tônus muscular¹⁵¹ diminuem. Estes pacientes recebem até quatro injeções com uma dose cumulativa máxima de 960 unidades durante 54 semanas. Se for considerado apropriado pelo médico, a repetição da dose pode ser administrada quando os efeitos da injeção²⁷ anterior tiverem diminuído. Re-injeções não devem ser realizadas com intervalo menor que 12 semanas. O grau e o padrão muscular de espasticidade¹² na hora da re-injeção²⁷ poderão ditar a necessidade de alteração das doses de BOTOX® e dos músculos³⁸ a serem injetados. A menor dose efetiva deve ser utilizada.

A seguir é apresentada a orientação geral de doses para a injeção²⁷ de BOTOX® (no tratamento da espasticidade¹² dos membros superiores associada ao acidente vascular cerebral¹⁵⁰ ou traumatismo¹⁵² craniano):

Músculo	Dose total; Número de pontos de injeção²⁷
Bíceps braquial	100 – 200U; 1-4 pontos
Flexor profundo dos dedos	15 – 50U; 1 –2 pontos
Flexor superficial dos dedos	15 – 50U; 1 –2 pontos
Flexor radial do carpo	15 – 60U; 1 –2 pontos
Flexor ulnar do carpo	10 – 50U; 1 –2 pontos
Adutor do polegar	20U; 1 –2 pontos
Flexor longo do polegar	20U; 1 –2 pontos

Espasticidade¹² relacionada à paralisiacerebral (pediátrica): A identificação das metas de tratamento e da responsabilidade específica dos músculos³⁸ nos padrões espásticos necessitam ser determinadas antes da injeção²⁷ de BOTOX®. É necessário o exame clinico dos músculos³⁸ em um padrão de espasticidade¹² focal e o uso da eletroneuromiografia, ultrassonografia¹⁵³ ou eletroestimulação⁶⁸ pode ajudar na acuracidade do procedimento.

Em estudos clínicos para o tratamento de membros superiores a dose por músculo variou de 0.5-2U/Kg de peso corporal e de 2.0-4.0U/Kg de peso corporal para membros inferiores por sessão de tratamento. Para o tratamento da deformidade em pé equino, a dose média varia de 2.0-4.0U/Kg por sessão de tratamento. A dose total foi de 4.0U/Kg ou 200U (o que é uma pequena quantidade) dividida nos pontos de aplicação do músculo gastrocnêmio³⁶ lateral e medial¹⁵⁴ de uma ou ambas as pernas. No seguimento dos resultados de um injeção²⁷ no músculo gastrocnêmio³⁶, um possível envolvimento dos músculos³⁸ tibial anterior e posterior pode ser visto e assim surgir a necessidade de um tratamento adicional no sentido de melhorar a posição do pé e do tornozelo¹⁵⁵ na fase de balanço e apoio da marcha.

A Tabela abaixo recomenda as doses para a injeção²⁷ de BOTOX® no tratamento da espasticidade¹² focal em crianças acima de 2 anos de idade. A dose máxima cumulativa não deve exceder 8U/Kg de peso corporal ou 300U divididas entre os músculos³⁸ a serem tratados em qualquer sessão de tratamento ou intervalos de 3 meses.

Músculos³⁸ do membro superior	Dosagem em unidades/kg/músculo	Número de injeções por músculo
Bíceps braquial	0.5 - 2.0	2-4 pontos
Braquial	0.5 - 2.0	1-2 pontos
Braquioradial	0.5 - 2.0	1-2 pontos
Flexor ulnar do carpo	0.5 - 2.0	1-2 pontos
Flexor radial do carpo	0.5 - 2.0	1-2 pontos
Pronador redondo	0.5 - 2.0	1-2 pontos
Pronador quadrado	0.5 - 2.0	1-2 pontos
Flexor profundo dos dedos	0.5 - 2.0	1 ponto
Flexor superficial dos dedos	0.5 - 2.0	1 ponto
Flexor longo do polegar	0.5 - 2.0	1 ponto
Flexor curto do polegar	0.5 - 2.0	1 ponto
Oponente do polegar	0.5 - 2.0	1 ponto
Adutor do polegar	0.5 - 2.0	1 ponto
Músculos³⁸ do membro inferior	Dosagem em unidades/kg/músculo	Número de injeções por músculo
Adutores de quadril (adutor longo, adutor curto, adutor maior, isquiotibial medial)	4.0	2 pontos
Gastrocnêmio medial	2.0	1-2 pontos
Gastrocnêmio lateral	2.0	1-2 pontos

A melhora clínica geralmente ocorre dentro das duas primeiras semanas após a injeção²⁷. A repetição das doses deve ser administrada quando os efeitos clínicos da doses anterior tiverem diminuído, mas tipicamente não antes de 3 meses de intervalo entre as injeções. O grau de espasticidade¹² muscular na época da re-injeção²⁷ poderá determinar a necessidade de alteração das doses de BOTOX® e dos músculos³⁸ a serem injetados.

Distonia⁹

Distoniacervical: Têm sido utilizados vários esquemas posológicos, sendo que a dose deve ser titulada individualmente baseando-se na posição da cabeça¹⁵⁶ e do pescoço¹⁵⁷ do indivíduo, da localização da dor, da hipertrofia¹⁵⁸ muscular, do peso do paciente, e da resposta do paciente em caso de repetição do procedimento. O tratamento da distonia⁹ cervical pode incluir, mas não é limitado a uma ou mais injeções de BOTOX® nos músculos³⁸ esternocleidomastoideo¹³², elevador da escápula¹³⁰, escaleno, esplênio da cabeça¹⁵⁶, semiespinhal, longuíssimo e/ou trapézio¹⁵⁹. Em caso de dificuldade para isolar os músculos³⁸ do paciente, as injeções devem ser feitas por um profissional experiente e com a ajuda de técnicas de eletromiografia⁶⁷. Em estudos clínicos controlados, as doses variaram entre 95U e 360U (com média aproximada de 240U). Assim como para qualquer medicamento, a dose inicial em um paciente comum deve corresponder à dose eficaz mais baixa possível. Não mais do que 50 unidades aplicadas em cada ponto de injeção²⁷. Limitando-se o total de dose injetada no músculo esternocleidomastoide em 100U ou menos, pode-se diminuir a ocorrência de disfagia⁷². O numero ótimo de pontos de injeção²⁷ é dependente do tamanho do músculo a ser injetado.
A melhora clínica geralmente ocorre dentro das duas primeiras semanas após a injeção²⁷. O benefício clínico máximo geralmente ocorre aproximadamente em seis semanas após a injeção²⁷. Intervalo de tratamento menor que 2 meses não é recomendado. A duração do efeito terapêutico relatado nos estudos clínicos apresentou variação substancial (de 2 a 32 semanas), com uma duração típica de aproximadamente 12 a 16 semanas, dependendo da doença e da resposta individual do paciente.
A dose cumulativa de BOTOX® para distonia⁹ cervical no período de 3 meses não deve exceder 360 unidades.

Hiperidrose¹³

Hiperidroseaxilar: A dose inicial recomendada é de 50U por área hiperidrótica de cada axila, injetadas em plano intradérmico com 2,5 a 5U por injeção²⁷, distribuídas em múltiplos pontos (10 a 15) e distando 1-2 cm entre si. Estas doses e pontos são sugeridos para a diluição de 100U em 4 ml (ver tabela de diluição) de solução fisiológica¹⁶⁰ 0,9% sem conservantes. A área hiperidrótica pode ser determinada utilizando testes padronizados como o Teste de Minor (teste do iodo-amido). Cada dose é injetada aproximadamente a 2 mm de profundidade com a agulha angulada a 45° em relação à superfície da pele¹³⁹, com o bisel voltado para cima, a fim de minimizar perdas e assegurar que a aplicação seja intradérmica.
A melhora clínica geralmente ocorre dentro da primeira semana após a injeção²⁷. A duração média da resposta é de 6-8 meses quando realizados tratamentos repetidos > 4 tratamentos. A repetição da injeção²⁷ de BOTOX® pode ser realizada quando os efeitos clínicos da primeira injeção²⁷ declinarem e o médico considerar a necessidade do re-tratamento. As injeções não devem ser aplicadas com intervalos menores que 2 meses.

Hiperidrose¹³ palmar¹⁴: As injeções palmares podem ser dolorosas para alguns pacientes. A anestesia¹⁶¹ utilizada em estudos preliminares abertos publicados incluiu um creme anestésico tópico¹⁶², ou anestesia¹⁶¹ local, tal como bloqueio dos nervos ulnar e mediano.
A área a ser injetada deve ser definida utilizando técnicas padrão de coloração, como por exemplo, o teste de iodo-amido de Minor.
BOTOX® deve ser reconstituído com solução salina estéril a 0,9% sem conservantes com diluição sugerida de 2U/0,05 ml por ponto em plano intradérmico. A aplicação deve ser distribuída uniformemente por toda a área hiperidrótica distando 1-2 cm entre si com agulha calibre 30.
Em publicações de estudos preliminares, abertos, foram relatadas doses variando entre aproximadamente 50 a 150 Unidades por palma. A dose total por palma pode ser modificada com base no tamanho da mão¹⁶³ e ou resultados de aplicações anteriores.
As injeções mais profundas, além das camadas subdérmicas, podem aumentar o risco de fraqueza muscular. Dispositivos pressurizados, sem agulhas (tais como o Dermojet®, Robins Instruments, Inc.) não são recomendados, pois podem diminuir a eficácia e podem causar efeitos colaterais¹⁶⁴, tais como hematomas¹⁶⁵ e/ou danos aos nervos locais.
A repetição das injeções para a hiperidrose¹³ palmar¹⁴ não devem ser feitas mais frequentemente do que a cada três meses.

Linhas Hipercinéticas ou de Expressão

BOTOX® deve ser reconstituído com solução salina estéril a 0,9% sem conservantes (50U/ 1,25ml ou 100U/ 2,5 ml) e injetado usando uma seringa¹⁴⁵ estéril de 30 gauges em plano intramuscular. A dose e o número de pontos de injeção²⁷ devem ser adaptados às necessidades dos pacientes, baseados em suas características e localização dos músculos³⁸ a serem tratados.
Para reduzir a incidência¹⁶⁶ de ptose⁹⁶ como complicação, evitar a injeção²⁷ próxima do músculo elevador da pálpebra superior. As injeções mediais no corrugador devem ser feitas pelo menos 1 cm acima da crista óssea supra-orbital. De modo geral não são recomendados intervalos menores que 3 meses entre as aplicações. A duração de efeito é de aproximadamente 3-4 meses na maioria dos pacientes. Há relatos de duração de efeitos de até 6 meses em alguns pacientes.

Bexiga¹⁷ hiperativa

Pacientes não devem estar na vigência de infecção⁶⁴ urinária antes do tratamento. Antibiótico profilático poderá ser administrado 1 a 3 dias antes do tratamento, no dia do tratamento e por 1 a 3 dias subsequentes ou de acordo com a orientação do médico. É usualmente recomendada a suspensão de medicamento anti-agregante plaquetário pelo menos três dias antes da injeção²⁷ intravesical. Pacientes em uso de terapia anti-coagulante deverão ser conduzidos adequadamente pelo médico assistente para evitar risco de hemorragia¹⁶⁷.

Bexiga¹⁷ hiperativa idiopática³¹ (Tratamento da bexiga¹⁷ hiperativa com sintomas¹⁸ de incontinência¹⁹, urgência²⁰ e aumento da frequência urinária): A dose recomendada é de 100U de BOTOX®. BOTOX® reconstituído (100 unidades/10 ml) é injetado por via intramuscular no músculo detrusor¹⁶ com o auxílio de um cistoscópio flexível ou rígido evitando o trígono. A bexiga¹⁷ deve ser instilada com solução salina suficiente para proporcionar visualização adequada para realizar as injeções.
Pode ser utilizado anestésico local (por exemplo, lidocaína) ou sedação¹⁶⁸, para facilitar as injeções para aplicação intravesical de BOTOX®. O anestésico e tipo de anestesia¹⁶¹ devem ser administrados conforme rotina do especialista.
A agulha deve ser inserida no músculo detrusor¹⁶ com aproximadamente 2 mm de profundidade, e devem ser aplicadas 20 injeções de 0,5ml cada (totalizando um volume de 10 mL), com espaços de aproximadamente 1 cm entre elas (vide figura abaixo). Para a injeção²⁷ final, aproximadamente 1 mL de solução salina normal deve ser injetada para que toda a dose seja aplicada. Depois da aplicação das injeções, a solução salina utilizada para visualização das paredes da bexiga¹⁷ não deve ser drenada para que o paciente possa demonstrar sua habilidade de micção⁴². O paciente deverá permanecer em observação por no mínimo 30 minutos após a injeção²⁷ e até apresentar micção⁴² espontânea.
Melhoras clínicas podem ocorrer dentro de 2 semanas. A repetição da injeção²⁷ de BOTOX® pode ser realizada quando os efeitos clínicos da primeira injeção²⁷ declinarem e o médico considerar a necessidade do re-tratamento (a média de duração nos estudos clínicos de fase III foi de 166 dias [~24 semanas]) seguindo o intervalo o mais longo possível, e não devem ser aplicadas com intervalos menores que 3 meses. Baseado nos pacientes que reeberam tratamento apenas com BOTOX® 100U nos estudos pivotais durante a fase de extensão do estudo (N = 438), a duração média geral de resposta foi de ~212 dias (~30 semanas).

Bexiga¹⁷ hiperativa neurogênica (Incontinência urinária¹⁵ causada por bexiga¹⁷ hiperativa neurogênica): A dose recomendada é de 200U de BOTOX®. BOTOX® reconstituído (200 unidades/30 ml) é injetado por via intramuscular no músculo detrusor¹⁶ com o auxílio de um cistoscópio flexível ou rígido evitando o trígono. A bexiga¹⁷ deve ser instilada com solução salina suficiente para proporcionar visualização adequada para realizar as injeções.
Pode ser utilizado anestésico local (por exemplo, lidocaína) ou sedação¹⁶⁸, para facilitar as injeções para aplicação intravesical de BOTOX®. O anestésico e tipo de anestesia¹⁶¹ devem ser administrados conforme rotina do especialista.
A agulha deve ser inserida no músculo detrusor¹⁶ com aproximadamente 2 mm de profundidade, e devem ser aplicadas 30 injeções de 1 ml cada (totalizando um volume de 30 mL), com espaços de aproximadamente 1 cm entre elas (vide figura abaixo). Para a injeção²⁷ final, aproximadamente 1 mL de solução salina normal deve ser injetada para que toda a dose seja aplicada. Depois da aplicação das injeções, a solução salina utilizada para visualização das paredes da bexiga¹⁷ deve ser drenada. O paciente deverá permanecer em observação por no mínimo 30 minutos após a injeção²⁷.

Melhoras clínicas podem ocorrer dentro de 2 semanas. A repetição da injeção²⁷ de BOTOX® pode ser realizada quando os efeitos clínicos da primeira injeção²⁷ declinarem e o médico considerar a necessidade do re- tratamento (a média de duração nos estudos clínicos de fase III foi de 256-295 dias [36 a 42 semanas] para BOTOX® 200U). As injeções devem obedecer o intervalo mais longo possível, e não devem ser aplicadas com intervalos menores que 3 meses.
Baseado nos pacientes que reeberam tratamento apenas com BOTOX® 200U nos estudos pivotais durante a fase de extensão do estudo (N = 174), a duração média geral de resposta foi de 253 dias (~36 semanas).

Profilaxia de migrânea²¹ crônica

A diluição recomendada para tratamento profilático de migrânea²¹ crônica é de 100 unidades/ 2ml, com a concentração final de 5 unidades por 0,1ml. A dose recomendada de tratamento é de 155U a 195U administradas por via intramuscular (IM). As injeções devem ser distribuídas em 7 áreas musculares específicas da cabeça¹⁵⁶/pescoço¹⁵⁷ conforme especificado na Tabela abaixo.

Uma agulha de 2,5 cm pode ser necessária para a região do pescoço¹⁵⁷ para pacientes³⁷ com pescoço¹⁵⁷ grosso. Com exceção para o músculo procero, que pode ser injetado através de 1 ponto na região medial do músculo, todos os outros músculos³⁸ devem ser injetados como indicado abaixo, com metade dos pontos aplicados à esquerda e metade à direita na cabeça¹⁵⁶ e no pescoço¹⁵⁷. A recomendação para os casos de re- tratamento é de 12 semanas. Se houver um ponto localizado de dor predominante, injeções adicionais de um ou ambos os lados podem ser administradas em até 3 grupos musculares específicos (occipital, temporal, e trapézio¹⁵⁹), até a dose máxima de cada músculo como indica a tabela abaixo.

Pontos de aplicação para migrânea²¹ crônica:

Diagramas 1 – 4: Pontos de aplicações para dose mínima de 155 U dose para migrânea²¹ crônica.

Diagramas 5-7: Grupos musculares recomendados para injeções adicionais opcionais para migrânea²¹ crônica.

Dose requerida por local de aplicação nos músculos³⁸ da cabeça¹⁵⁶ e do pescoço¹⁵⁷

Área muscular Cabeça¹⁵⁶/Pescoço¹⁵⁷	Número de Unidades por músculo (número de locais de injeção²⁷)^a
Área muscular Cabeça¹⁵⁶/Pescoço¹⁵⁷	Esquerdo	Direito	Total
Frontal	10U (2 locais)	10U (2 locais)	20U (4 locais)
Corrugador	5U (1 local)	5U (1 local)	10U (2 locais)
Procero	--	--	5U (1 local)
Occipital	15U (3 locais) a 20U (4 locais)	15U (3 locais) a 20U (4 locais)	30U (6 locais) a 40U (8 locais)
Temporal	20U (4 locais) a 25U (5 locais)	20U (4 locais) a 25U (5 locais)	40U (8 locais) a 50U (10 locais)
Trapézio¹⁵⁹	15U (3 locais) a 20U (4 locais)	15U (3 locais) a 20U (4 locais)	30U (6 locais) a 40U (8 locais)
Grupo muscular Cervical paraespinal	10 U (2 locais)	10 U (2 locais)	20 U (4 locais)
Total mínimo	--	--	155U (31 locais) a 195U (39 locais)

^a o volume da injeção²⁷ em cada local deve ser de 0,1ml e a dose em cada local é de 5U de BOTOX.

REAÇÕES ADVERSAS

Reações Adversas Gerais

Em geral as reações adversas ocorrem dentro dos primeiros dias após a injeção²⁷ e embora geralmente sejam transitórios, podem apresentar duração de vários meses, ou em raros casos, mais longa.

A fraqueza muscular representa uma ação farmacológica esperada da toxina¹ botulínica no tecido¹⁶⁹ muscular. Entretanto, também tem sido relatado fraqueza de músculos³⁸ adjacentes e/ou músculos³⁸ distantes, devido à difusão da toxina¹.

Conforme esperado para qualquer procedimento injetável, dor no local de aplicação, inflamação⁷⁶, parestesia⁷⁷, hipoestesia⁷⁸, sensibilidade anormal à compressão, intumescimento/edema⁸⁰, eritema⁸¹, infecção⁶⁴ localizada, hemorragia¹⁶⁷ e/ou ardor¹⁷⁰ foram associados com a injeção²⁷. Dor não relacionada com a punção e/ou ansiedade, podem resultar em resposta vaso vagal, incluindo hipotensão⁸³ sintomática⁸⁴ transitória e síncope⁸⁵.

Reações adversas – frequência por indicação

Os parâmetros de frequência das reações adversas para cada indicação são definidos como: Muito comum (> 1/10), Comum (> 1/100 e < 1/10), Incomum (> 1/1.000 e < 1/100), Rara (> 1/10.000 e < 1.000) e Muito rara (> 1/10.000).

Blefarospasmo/espasmo¹¹ hemifacial

Os dados agrupados de estudos clínicos controlados e abertos envolvendo 1732 pacientes tratados com BOTOX® mostraram o relato das seguintes reações adversas:

Muito Comum: ptose⁹⁶ palpebral.
Comuns: ceratite superficial puntiforme, lagoftalmos, olho²⁸ seco, fotofobia¹⁷¹, irritação ocular, aumento de lacrimejamento e equimoses¹⁷².
Incomuns: ceratite, ectrópio¹¹¹, diplopia⁹⁷, entrópio¹⁷³, borramento de visão⁹⁸, tontura¹⁴⁴, erupção¹⁷⁴ cutânea¹⁷⁵, paralisia³⁵ facial, cansaço.
Raras: edema⁸⁰ palpebral.
Muito Raras: ceratite ulcerativa, defeito epitelial corneal, perfuração da córnea¹⁰⁹.

Estrabismo⁸

Os dados de segurança obtidos dos estudos clínicos envolvendo 2058 pacientes tratados com BOTOX® mostraram o relato das seguintes reações adversas:

Muito Comuns: ptose⁹⁶ palpebral, distúrbios do movimento ocular.
Incomuns: hemorragias¹²² retrobulbares, perfuração do olho²⁸, pupila de Holmes-Adie. Raras: hemorragia¹⁶⁷ vítrea.
Distonia⁹ Cervical

Os dados de segurança obtidos dos estudos clínicos controlados com placebo²⁴, duplo-mascarados, envolvendo 231 pacientes tratados com BOTOX® mostraram o relato das seguintes reações adversas:

Muito Comuns: disfagia⁷², fraqueza muscular e dor local.
Comuns: rinite¹⁷⁶, infecção⁶⁴ das vias aéreas superiores, tontura¹⁴⁴, hipertonia¹⁷⁷, hipoestesia⁷⁸, sonolência, cefaleia⁴⁸, boca¹⁴⁹ seca, náusea¹⁷⁸, rigidez musculoesquelética, astenia¹⁴³, mal estar geral, síndrome⁹³ gripal. Incomuns: dispneia⁸⁹, diplopia⁹⁷, febre¹⁷⁹, ptose⁹⁶ palpebral.

Paralisia³⁵ cerebral pediátrica

Espasticidade¹² dos membros superiores: foram relatados os seguintes eventos adversos em crianças tratadas para espasticidade¹² dos membros superiores, envolvendo 74 pacientes:

Muito Comuns: desconforto no local da injeção²⁷.
Comuns: gripe¹⁸⁰, pneumonia¹⁰¹, inabilidade, hipocinesia, fraqueza muscular, espasmos¹⁸¹ musculares, dedo em gatilho, polaciúria, vômitos¹⁸², deslocamento articular, quedas, contusão¹⁸³, ardor¹⁷⁰ no local da injeção²⁷, dor no local da injeção²⁷.

Espasticidade¹² dos membros inferiores: os dados de segurança obtidos de dois estudos clínicos randomizados, controlados com placebo²⁴, duplo-mascarados, e um estudo de extensão aberto, envolvendo aproximadamente 304 pacientes tratados com BOTOX® mostraram o relato das seguintes reações adversas:

Muito Comuns: infecção⁶⁴ viral, infecção⁶⁴ no ouvido.
Comuns: sonolência, distúrbio da marcha, parestesia⁷⁷, erupção¹⁷⁴ cutânea¹⁷⁵, mialgia¹⁸⁴, fraqueza muscular, dor nas extremidades, incontinência¹⁹ urinaria, quedas, mal estar geral, dor no local da injeção²⁷ e astenia¹⁴³.

Espasticidade¹² focal associada com acidente vascular cerebral¹⁵⁰

Os dados de segurança obtidos de estudos clínicos duplo-mascarados e abertos, envolvendo 339 pacientes tratados com BOTOX® mostraram o relato das seguintes reações adversas:

Comuns: hipertonia¹⁷⁷, equimose¹⁴⁸, dor na extremidade, fraqueza muscular, dor no local da injeção²⁷, febre¹⁷⁹, síndrome⁹³ gripal.
Incomuns: hipoestesia⁷⁸, cefaleia⁴⁸, parestesia⁷⁷, hipotensão⁸³ ortostática, náusea¹⁷⁸, dermatite¹⁸⁵, prurido¹⁸⁶, erupção¹⁷⁴ cutânea¹⁷⁵, artralgia¹⁸⁷, bursite¹⁸⁸, astenia¹⁴³, dor, hipersensibilidade no local da injeção²⁷, mal estar geral.

Hiperidrose¹³

Os dados de segurança obtidos de estudos clínicos duplo-mascarados e abertos, envolvendo 397 pacientes tratados com BOTOX® mostraram o relato das seguintes reações adversas:

Muito Comuns: dor no local da injeção²⁷.
Comuns: cefaleia⁴⁸, parestesia⁷⁷, ondas de calor, náusea¹⁷⁸, hiperidrose¹³, odor anormal na pele¹³⁹, prurido¹⁸⁶, nódulo¹⁸⁹ subcutâneo¹⁹⁰, alopecia¹⁹¹, dor na extremidade, dor, edema⁸⁰ no local da injeção²⁷, hemorragia¹⁶⁷ no local da injeção²⁷, hipersensibilidade no local da injeção²⁷, irritação no local da injeção²⁷, astenia¹⁴³.

Em um estudo clínico aberto de BOTOX® (50U por axila) em pacientes adolescentes de 12 a 17 anos de idade (N=144), o evento adverso comum relatado em >3% incluiu tonsillitis (3.5%), nasofaringite (4.9%) e infecção⁶⁴ do trato respiratório superior (21.5%). Reações adversas reportadas em dois pacientes incluiu dor no local da injeção²⁷ e hiperidrose¹³. O perfil de segurança de BOTOX® para o tratamento de hiperidrose¹³ em adolescentes foi similar ao observado em pacientes adultos.

Nota: foi relatado aumento na sudorese¹⁴⁶ não axilar em 4,5% dos pacientes dentro de um mês após a injeção²⁷, sem um padrão com relação aos locais anatômicos afetados. Houve desaparecimento em aproximadamente 30% dos pacientes dentro de quatro meses.

Bexiga¹⁷ hiperativa

As reações abaixo foram reportadas em estudos duplo-cegos, placebo²⁴ controlados, com BOTOX® 200U durante o ciclo completo de tratamento (duração média de 44 semanas de exposição),

Muito Comuns: infecção⁶⁴ no trato urinário⁶⁵, disúria¹⁹².
Comuns: bacteriuria¹⁹³, retenção urinária¹¹⁷, volume de urina¹¹⁶ residual*, polaciúria.

*Elevado volume residual¹¹⁵ pós-miccional, sem necessidade de cateterismo¹¹³ vesical¹¹⁴.

Reações adversas relacionadas que ocorreram com relativa frequência foram disúria¹⁹² e hematúria¹⁹⁴. Cateterismo¹¹³ vesical¹¹⁴ intermitente¹⁹⁵ foi iniciado em 6,5% dos pacientes após tratamento com BOTOX® 100 unidades versus 0,4% do grupo placebo²⁴.

Não houve mudança no perfil geral de segurança com aplicações repetitivas.

Incontinência Urinária¹⁵ devido a hiperatividade neurogênica do detrusor da bexiga¹⁷

BOTOX® mostrou relato das seguintes reações adversas em estudos duplo-cegos com completo ciclo de tratamento (duração média de 44 semanas de exposição):

Muito Comuns: infecção⁶⁴ do trato urinário⁶⁵, retenção urinária¹¹⁷.
Comuns: insônia, constipação¹⁰⁰, fraqueza muscular, espasmo¹¹ muscular, hematúria¹⁹⁴*, disúria¹⁹²*, divertículo¹⁹⁶ da bexiga¹⁷, fadiga¹⁹⁷, distúrbios da marcha, disreflexia autonômica¹¹⁸*, queda.

*reações adversas relacionadas ao procedimento.

Linhas faciais hipercinéticas

Linhas glabelares: Os dados de segurança obtidos de estudos clínicos multicêntricos, duplo-mascarados, controlados com placebo²⁴, envolvendo 405 pacientes tratados com BOTOX®, mostraram o relato das seguintes reações adversas

Comuns: cefaleia⁴⁸, parestesia⁷⁷, ptose⁹⁶ palpebral, náusea¹⁷⁸, eritema⁸¹, tensão na pele¹³⁹, fraqueza muscular, dor facial, edema⁸⁰ no local da injeção²⁷, equimose¹⁴⁸, dor no local da injeção²⁷, irritação no local da injeção²⁷.

Linhas frontais: Os dados de segurança obtidos de estudos clínicos mostraram as seguintes reações adversas

Muito Comuns: cefaleia⁴⁸, edema⁸⁰ palpebral, ardor¹⁷⁰ no local da injeção²⁷, prurido¹⁸⁶ no local da injeção²⁷ e dor facial.

Rugas periorbitais: Os dados de segurança obtidos de estudos clínicos mostraram as seguintes reações adversas

Muito Comuns: ardor¹⁷⁰ no local da injeção²⁷.
Comuns: cefaleia⁴⁸, ptose⁹⁶ palpebral, dor facial.
Rara: diplopia⁹⁷, fraqueza muscular.

Migrânea²¹ Crônica

Os dados de segurança obtidos de estudos clínicos duplo-mascarados controlados com placebo²⁴, envolvendo 687 pacientes tratados com BOTOX® mostraram o relato das seguintes reações adversas:

Comuns: cefaleia⁴⁸, migrânea²¹, paresia¹⁹⁸ facial, ptose⁹⁶ palpebral, dor no local da injeção²⁷, prurido¹⁸⁶, erupção¹⁷⁴ cutânea¹⁷⁵, dor na nuca, rigidez musculoesquelética, fraqueza muscular, mialgia¹⁸⁴, dor musculoesquelética, espasmo¹¹ muscular, tensão muscular.
Incomum: disfagia⁷², dor na pele¹³⁹, dor no maxilar.

A migrânea²¹, incluindo o agravamento da enxaqueca⁴⁹, foi relatada em 3,8% dos pacientes tratados com BOTOX® e 2,6% dos pacientes com placebo²⁴, ocorrendo tipicamente no primeiro mês após o tratamento. Estas reacções não se repetiram consistentemente com os ciclos de tratamento subsequentes e a incidência¹⁶⁶ global diminuiu com tratamentos repetidos.

A taxa de interrupção devido a eventos adversos nestes ensaios de fase 3 foi de 3,8% para o BOTOX® vs. 1,2% para o placebo²⁴.

Experiência pós-comercialização

Houve raros relatos espontâneos de óbito¹⁹⁹, algumas vezes associado com disfagia⁷², pneumonia¹⁰¹ e/ou outra debilidade significativa, após o tratamento com a toxina¹ botulínica. Também foram relatadas reações graves e/ou reação de hipersensibilidade imediata tal como anafilaxia⁸⁶ e doença do soro⁸⁷, assim como outras manifestações de hipersensibilidade incluindo urticária⁸⁸, edema⁸⁰ de tecidos moles e dispneia⁸⁹. Algumas dessas reações foram relatadas após o uso de BOTOX®, tanto isoladamente quanto juntamente com outros produtos associados com reações semelhantes. Foi relatado um caso de anafilaxia⁸⁶ fatal no qual o paciente foi a óbito¹⁹⁹ após ter recebido uma injeção²⁷ de BOTOX® diluído com 5ml de lidocaína a 1%. A relação causal do BOTOX®, da lidocaína ou de ambos não pode ser determinada de modo confiável. Houve também relatos de eventos adversos raros envolvendo o sistema cardiovascular¹⁰³, incluindo arritmia¹⁰⁴ e infarto do miocárdio¹⁰⁵, alguns com evolução fatal após o tratamento com BOTOX®. Alguns desses pacientes apresentavam fatores de risco cardiovascular incluindo doença cardiovascular. Foram também relatados: início de convulsões ou convulsões recorrentes após o tratamento com BOTOX®, geralmente em pacientes predispostos. Foi relatado muito raramente, glaucoma¹¹² de ângulo fechado após o tratamento de blefarospasmo com BOTOX®. Foi reportado também lagoftalmos após o uso de BOTOX® nas linhas glabelares.

Os seguintes eventos adversos foram relatados desde que a droga foi comercializada: denervação⁵³/atrofia⁵⁴ muscular, depressão respiratória/ insuficiência respiratória²⁰⁰, dispneia⁸⁹, pneumonia¹⁰¹ aspirativa, disartria²⁰¹, boca¹⁴⁹ seca, estrabismo⁸, neuropatia periférica²⁰², dor abdominal, diarreia²⁰³, náuseas²⁰⁴, vômitos¹⁸², febre¹⁷⁹, anorexia²⁰⁵, borramento de visão⁹⁸, distúrbio visual, hipoacusia²⁰⁶, zumbido, vertigem²⁰⁷, paralisia³⁵ facial, paresia¹⁹⁸ facial, plexopatia braquial, radiculopatia, síncope⁸⁵, hipoestesia⁷⁸, mal estar geral, mialgia¹⁸⁴, miastenia⁹² gravis, parestesia⁷⁷, erupção¹⁷⁴ cutânea¹⁷⁵, eritema multiforme²⁰⁸, prurido¹⁸⁶, dermatite¹⁸⁵ psoriásica, hiperidrose¹³, alopecia¹⁹¹ incluindo madarose, boca¹⁴⁹ seca e espasmos¹⁸¹ musculares localizados/contrações musculares involuntárias.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica²⁰⁹ no país (Tratamento da bexiga¹⁷ hiperativa com sintomas¹⁸ de incontinência¹⁹, urgência²⁰ e aumento da frequência urinária em pacientes adultos que obtiveram resposta inadequada ou intolerantes à anticolinérgicos) e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal."

SUPERDOSE

Superdosagem para BOTOX® é um termo relativo e depende da dose total injetada, local de injeção²⁷ e propriedades dos tecidos subjacentes aos injetados. Os sinais⁵⁹ e sintomas¹⁸ de superdosagem podem não ser percebidos imediatamente após a injeção²⁷. Doses excessivas podem produzir paralisia³⁵ neuromuscular local, ou à distância, generalizada e profunda. Se injeção²⁷ acidental, ingestão oral ou superdosagem forem consideradas, o paciente deve ser clinicamente monitorado por até várias semanas visando detectar a evolução de sinais⁵⁹ e sintomas¹⁸ de fraqueza muscular , os quais podem ser locais ou distantes do local de aplicação e podem incluir ptose⁹⁶, diplopia⁹⁷, disfagia⁷², disartria²⁰¹, fraqueza generalizada ou falência respiratória. Estes pacientes devem ser considerados para avaliação médica adicional e a terapia médica apropriada imediatamente instituída, a qual pode incluir hospitalização.

Se a musculatura da orofaringe²¹⁰ e esôfago⁷⁰ for afetada, pode ocorrer aspiração levando à pneumonia¹⁰¹ aspirativa. Se os músculos respiratórios²¹¹ tornaram-se paralisados ou suficientemente enfraquecidos, entubação e respiração assistida podem ser necessárias até total recuperação do quadro. Cuidados de apoio podem envolver a necessidade de traqueostomia²¹² e/ou ventilação²¹³ mecânica prolongada, além de outros cuidados gerais de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

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