Paco (Bula do profissional de saúde)
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Paco®
paracetamol + fosfato de codeína
Comprimidos 500 mg + 30 mg
Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Comprimido
Embalagens com 12, 24 ou 36 comprimidos
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido de Paco® contém:
paracetamol | 500 mg |
fosfato de codeína hemi-hidratado (equivalente a 30 mg de fosfato de codeína anidra) | 30,69 mg |
excipientes q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: amido, povidona, crospovidona, ácido esteárico, benzoato de sódio, bissulfito de sódio, estearato de magnésio, dióxido de silício, celulose microcristalina.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE1
INDICAÇÕES
Paco® (paracetamol + fosfato de codeína) é indicado para o alívio de dores de grau moderado a intenso, como nas decorrentes de traumatismo2 (entorses3, luxações, contusões, distensões, fraturas), pós-operatório, pós- extração dentária, neuralgia4, lombalgia5, dores de origem articular e condições similares.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Em um estudo clínico aberto, 50 atletas com traumatismos articulares e osteomusculares agudos, necessitando de analgesia, receberam 1 comprimido da associação paracetamol 500 mg + codeína 30 mg, sendo permitido, a partir da 4ª hora, que tomassem 1 a 2 comprimidos com intervalo de 4 horas, até a 24ª hora. Setenta e oito por cento (78%) dos investigadores classificaram a eficácia do tratamento como excelente (46%) e boa (32%). A média da redução da dor (avaliada pela escala visual analógica) já a partir de 30 minutos foi de 54% (p < 0,001) quando comparada à dor inicial, e de 84% na 24ª hora de tratamento. Oitenta e oito por cento (88%) dos pacientes avaliaram a tolerabilidade do tratamento com a associação paracetamol 500 mg + codeína 30 mg como excelente (72%) e boa (16%).1
Em estudo duplo-cego6 randomizado7, 120 pacientes sofrendo de dor resultante de cirurgia odontológica foram tratados com dose única de paracetamol 1000 mg, codeína 60 mg, paracetamol 1000 mg + codeína 60 mg ou placebo8. Uma análise fatorial demonstrou que 1000 mg de paracetamol + 60 mg de codeína promoveram efeito analgésico9 significativo (p < 0,05), avaliado através de diferentes medidas de eficácia. A incidência10 de eventos adversos não pareceu ser diferente entre os tratamentos, inclusive no tratamento com placebo8.2
Referências bibliográficas:
- Lasmar NP. Traumatismos articulares e osteomusculares agudos em atletas: analgesia com associação paracetamol-codeína. Farmacologia11 Clínica. 1988; 97(4): 277–82.
- Bentley KC, Head T. The additive analgesic of acetaminophen 1000 mg and codeine 60 mg in dental pain. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 1987; 42(6): 634–40.
PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS
codeína
A codeína é um analgésico9 opioide e antitussígeno. A codeína é um medicamento analgésico9 que age nos receptores μ-opiáceos predominantemente através do seu metabólito12 ativo morfina, que é formado quase que exclusivamente pela enzima13 geneticamente polimórfica 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). A codeína também se liga fracamente aos receptores κ, que mediam a analgesia, miose14 e sedação15.
Os principais efeitos da codeína são no sistema nervoso central16 (SNC17). A codeína é um agonista18 opiáceo, com baixa afinidade pelo receptor opiáceo. A codeína assemelha-se à morfina em possuir ações analgésicas, antitussígenas e antidiarreicas.
paracetamol
O paracetamol é um analgésico9 não-salicilato, não opiáceo de ação central. O paracetamol é um analgésico9/antipirético19 clinicamente comprovado, e acredita-se que produz a analgesia pela elevação do limiar da dor e antipirese através da ação no centro hipotalâmico regulador do calor. Estudos de dose única (12,5 mg/kg) de paracetamol em crianças febris mostraram um início de redução da febre20 em 15 a 30 minutos,
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Absorção
codeína
A codeína é rapidamente e bem absorvida após administração oral de comprimidos e líquido, com uma biodisponibilidade de 50–80%. A codeína pode ser detectada no plasma21 logo, de 0,17 a 1 hora (h) após administração oral. A Tmáx da 30 mg e 60 mg de codeína ocorreu em 0,75 a 1 h e 0,61 a 1,3 h com Cmáx de 61 a 89,1 ng/mL e 122,8 a 214,2 ng/mL, respectivamente. A AUC22 para 30 mg e 60 mg de codeína é 216 e 354,6 ng·h/·mL e 417 a 734 ng·h/·mL. A codeína pode ser administrada com ou sem alimentos.
Quando as doses de 30 mg de codeína e 1000 mg de paracetamol são administradas juntas, nenhuma interação medicamentosa farmacocinética entre a codeína e o paracetamol foi demonstrada.
paracetamol
O paracetamol oral é rapidamente e quase que completamente absorvido a partir do trato gastrintestinal, principalmente no intestino delgado23. A absorção ocorre por transporte passivo. A taxa de absorção oral depende principalmente da taxa de esvaziamento gástrico.
A biodisponibilidade relativa varia de 85% a 99%. As concentrações plasmáticas máximas são normalmente atingidas cerca de 30 a 60 minutos após a administração oral. Para indivíduos adultos, as concentrações plasmáticas máximas ocorrem em 1 hora após a ingestão, e varia de 14,8 a 17,6 μg/mL para uma dose única de 1000 mg. Concentrações plasmáticas máximas no estado de equilíbrio após doses de 1000 mg, a cada 6 horas variam de 17,6 a 18,2 μg/mL. Os dados farmacocinéticos agrupados de cinco estudos patrocinados pela empresa de 59 crianças febris com idades de 6 meses a 11 anos, mostraram que a concentração máxima média de 12,08 ± 3,92 μg/mL foi obtida em 51 ± 39 min (mediana, 35 min) após uma dose de 12,5 mg/kg.
Embora as concentrações máximas de paracetamol sejam retardadas quando administradas com alimentos, a extensão da absorção não é afetada. O paracetamol pode ser administrado independentemente dos horários das refeições.
Distribuição
codeína
A codeína entra nos tecidos rapidamente e se concentra nos rins24, pulmões25, fígado26 e baço27. A codeína é menos de 10% ligada a proteínas28 com um volume de distribuição (Vd) entre 3 a 4 L/kg.
paracetamol
O paracetamol aparenta ser amplamente distribuído ao longo da maioria dos tecidos corporais, exceto gordura29. Seu volume aparente de distribuição é 0,7 a 1 L/kg em crianças e adultos. Uma proporção relativamente pequena (10% a 25%) de paracetamol se liga as proteínas28 plasmáticas.
Metabolismo30
codeína
A codeína é metabolizada por O- e N-demetilação no fígado26 em morfina, norcodeína e outros metabólitos31 incluindo normorfina e hidrocodona. Aproximadamente 50% sofre metabolismo30 pré-sistêmico32 no intestino e fígado26.
O metabolismo30 para morfina é mediado pela isoenzima CYP2D6 do citocromo P450, que mostra polimorfismo genético. Uma proporção significativa da população é de metabolizadores fracos ou rápidos de codeína devido a diferenças genéticas no metabolismo30. Como consequência, eles apresentam efeitos analgésicos33 opioides ou eventos adversos imprevisíveis. A etnia é um fator na ocorrência de variabilidade de CYP2D6. Pacientes que são metabolizadores fracos (PMs) de CYP2D6, possuem uma deficiência ou são completamente desprovidos desta enzima13 e não irão obter efeito adequado. Aproximadamente 7 a 10% dos caucasianos, 0,5 a 1% dos chineses, japoneses e hispânicos, 1% dos árabes e 3% dos afro-americanos são metabolizadores fracos.
Metabolizadores ultrarrápidos convertem codeína em morfina mais rápida e completamente. Em metabolizadores ultrarrápidos (UMs), há um risco aumentado de desenvolver efeitos colaterais34 de toxicidade35 opioide mesmo em doses baixas. Sintomas36 gerais de toxicidade35 opioide incluem depressão do estado mental, hipoventilação, miose14 e hipoperistaltismo. A prevalência37 da presença deste genótipo38 de CYP2D6 varia e é estimada em 0,5 a 2% em asiáticos; 1 a 10% em caucasianos; 3 a 6,5% em afro-americanos; e 16 a 29% nos africanos do Norte, etíopes e árabes.
paracetamol
O paracetamol é principalmente metabolizado no fígado26 e envolve três vias principais: conjugação com glicuronídeo; conjugação com sulfato; e oxidação através da via da enzima13 do citocromo P450.
A via oxidativa forma um intermediário reativo que é detoxificado pela conjugação com glutationa para formar cisteína inerte e metabólitos31 do ácido mercaptúrico. A principal isoenzima do citocromo P450 envolvida in vivo parece ser a CYP2E1, embora CYP1A2 e CYP3A4 tenham sido consideradas as vias menores com base em dados microssômicos in vitro. Subsequentemente, ambos CYP1A2 e CYP3A4 mostraram ter contribuição insignificante in vivo.
Em adultos, grande parte do paracetamol é conjugada com ácido glicurônico, e em uma extensão menor, com sulfato. Os metabólitos31 derivados do glicuronídeo, sulfato e glutationa carecem de atividade biológica. Em bebês39 prematuros, recém-nascidos e crianças jovens, o conjugado sulfato predomina. Em adultos com comprometimento hepático de diferentes gravidade e etiologia40, vários estudos do metabolismo30 demonstraram que a biodemonstração de paracetamol é semelhante àquele dos adultos saudáveis, mas de alguma forma mais lento. É importante ressaltar que a administração diária consecutiva de 4 g por dia induz à glicuronidação (uma via atóxica) em adultos saudáveis e com fígado26 comprometido, resultando no aumento da depuração total de paracetamol ao longo do tempo e acúmulo plasmático limitado.
Eliminação
codeína
A codeína e seus metabólitos31 ativos, como morfina, são excretados quase que totalmente pelos rins24, principalmente como conjugados com ácido glicurônico. Apenas 3% a 16% da dose de codeína administrada, seja de maneira isolada ou com paracetamol, é excretada não metabolizada na urina41. O T½ para 30 mg e 60 mg de codeína é 1,5 a 2,2 h e 2,1 a 4,5 h, respectivamente. Para codeína administrada com paracetamol, o T½ é semelhante ao de codeína isolada. No entanto, em um estudo de pacientes em hemodiálise42, o T½ médio foi de 13 ± 3,3 h em comparação com indivíduos saudáveis no estudo com T½ de 4,5 ± 0,8 h. Pacientes com comprometimento renal43 devem ser dosados e titulados cuidadosamente devido ao possível acúmulo do medicamento e do metabólito12.
A codeína possui uma depuração sistêmica relatada de 252 mL/min. e a sua depuração ao ser administrada com paracetamol é de 291 mL/min. Embora nenhuma recomendação específica de administração esteja disponível para pacientes44 com disfunção hepática45, doses menores e intervalos de dose prolongados devem ser considerados para se evitar acúmulo do medicamento.
paracetamol
A meia-vida de eliminação do paracetamol é de cerca de 1 a 3,5 horas. É aproximadamente uma hora mais longa em recém-nascidos e em pacientes cirróticos. O paracetamol é eliminado do organismo como conjugado de glicuronídeo (45–60%) e sulfato (25–35%), tióis (5–10%) como metabólitos31 de cisteína e mercapturato, e catecóis (3–6%) que são excretados na urina41. A depuração renal43 de paracetamol não metabolizado é de cerca de 3,5% da dose.
Dados de segurança pré-clínicos
Resumo: Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, com base em estudos convencionais de toxicidade35 de dose única e repetida, genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade35 para a reprodução46 e desenvolvimento.
Toxicologia geral
codeína
Vários estudos de doses agudas e repetidas de codeína foram realizados em animais. Reduções discretas a moderadas no peso corporal com doses de 200 a 400 mg/kg de peso corporal/dia foram os únicos efeitos observados.
paracetamol
Vários estudos de toxicidade35 aguda, subaguda47 e crônica em animais mostram que os efeitos tóxicos do paracetamol aparecem apenas com quantidades muito acima das doses terapêuticas.
Toxicologia genética
codeína
Descobriu-se que a codeína era negativa em diversos estudos in vivo e in vitro e é considerada não genotóxica. A codeína (até 10.000 μg/placa48) e o fosfato de codeína (até 500 μg/placa48) foram não mutagênicos no teste de Ames, com ou sem ativação metabólica de S9. A codeína também foi negativa nos ensaios de genotoxicidade conduzidos em E. coli e células germinativas49 de Drosophila melanogaster. A codeína foi negativa para a indução de aberrações cromossômicas em células50 de ovário51 de hamster chinês (CHO) (até 3500 μg/mL na ausência de S9, ou até 10.000 μg/mL na presença de ativação metabólica de S9), mas não mostrou induzir um aumento significativo nas alterações de cromátides irmãs nas células50 CHO cultivadas na ausência e presença de ativação metabólica. A codeína foi negativa em um estudo de micronúcleo in vivo em camundongos quando administrada via intraperitoneal até 500 mg/kg/dia por cinco dias consecutivos. A codeína não mostrou evidência de ligação ao DNA in vitro com ou sem ativação metabólica de S9. Um relatório recente também concluiu que a codeína não é mutagênica no ensaio de micronúcleo em camundongos em uma dose oral de 26 mg/kg/dia em estudos agudos, bem como subagudos (7 dias).
paracetamol
O paracetamol não mostrou qualquer evidência de atividade mutagênica em concentrações variando de 0,1 a 50 mg/placa48 quando testado para mutagenicidade no ensaio de salmonela (TA1535, TA1537, TA1538, TA100, TA97 e TA98) ou microssomo de mamíferos. O paracetamol não é mutagênico conforme demonstrado por resultados negativos no teste de Ames, mas se mostrou positivo como um clastógeno como demonstrado por resultados positivos no ensaio de aberrações cromossômicas. Considerando estudos in vitro e in vivo, uma revisão abrangente e conclusiva, aceita pelo Comitê de Patentes de Produtos Médicos (CPMP) da União Europeia, relata que os efeitos genotóxicos do paracetamol aparecem apenas em doses induzindo toxicidade35 hepática45 e da medula óssea52 pronunciada e que o nível limiar para genotoxicidade não é alcançado nas doses recomendadas em bula.
Carcinogenicidade
codeína
De acordo com estudos precursores de 2 anos conduzidos pelo Programa Nacional de Toxicologia (NTP), não há evidência de atividade carcinogênica da codeína em ratos e camundongos F344/N machos ou fêmeas expostos a 400 ppm (15 mg/kg/dia), 800 ppm (30 mg/kg/dia para machos e 40 mg/kg/dia para fêmeas) ou 1600 ppm (70 mg/kg/dia para machos e 80 mg/kg/dia para fêmeas), bem como camundongos B6C3F1 machos e fêmeas expostos a 750 ppm (100 mg/kg/dia), 1500 ppm (200 mg/kg/dia) ou 3000 ppm (300 mg/kg/dia). No entanto, feocromocitoma53 benigno da glândula54 adrenal e fibroadenoma55/adenocarcinoma56 da glândula54 mamária foram observados em todos os grupos de dose de ratos machos e fêmeas, respectivamente. Em todos os grupos de dose de camundongos machos e fêmeas, foi observada hiperplasia57 de células50 foliculares da glândula54 tireoide58. Os efeitos neoplásicos59 não foram observados nestes estudos conduzidos em ratos, bem como em camundongos.
paracetamol
Baseado em vários estudos de longo prazo, o paracetamol não indica um potencial carcinogênico em doses não hepatotóxicas.
Os resultados de carcinogenicidade de 2 anos do NTP em roedores mostraram que não há evidência de atividade carcinogênica de paracetamol em ratos F344/N machos (22, 109 e 222 mg/kg de paracetamol até 103 semanas). Não há evidência ambígua da atividade carcinogênica em ratos fêmeas (24, 118 e 240 de mg/kg de paracetamol até 103 semanas), com base no aumento de incidências de leucemia60 de células50 mononucleares. Não houve evidência de atividade carcinogênica em camundongos machos (79, 411 e 880 mg/kg de paracetamol até 103 semanas) e fêmeas (98, 534 e 987 mg/kg de paracetamol até 103 semanas). O nível sem observação de efeito adverso (NOAEL) para ratos machos mostrou ser 268 mg/kg. No entanto, o NOAEL para ratos fêmeas foi 118 mg/kg com base na incidência10 de leucemia60 de células50 mononucleares. Além disso, o NOAEL para camundongos machos e fêmeas foi de 880 e 987 mg/kg, respectivamente. Adicionalmente, os estudos precursores do NTP mostraram que paracetamol não é carcinogênico quando administrado em doses não hepatotóxicas de até 300 mg/kg/dia em ratos e de até 1000 mg/kg/dia em camundongos.
Teratogenicidade
codeína
A codeína demonstrou não ser teratogênica61 em embriões de ratos e galinhas. Em hamsters e ratos, os efeitos teratogênicos62 foram observados após uma injeção subcutânea63 de alta dose no dia 8 de gestação. Ratos que receberam até 120 mg/kg/dia por via oral nos dias da gestação (GD) de 6 a 15 e coelhos que receberam até 30 mg/kg/dia nos GD de 6 a 18 não mostraram efeitos teratogênicos62. A codeína não foi teratogênica61 no embrião de galinha, mas mostrou ser teratogênica61 em roedores após injeção subcutânea63. Em hamsters dourados não consanguíneos de Lakeview, uma injeção subcutânea63 única de fosfato de codeína (73 mg de codeína de base/kg) no dia 8 da gestação causou craniosquise em 6% de fetos de 12 dias. A administração de 110 mg/kg de fosfato de codeína em camundongos JBT/Jd no GD 9 causou dilatação hidrocefálica do quarto ventrículo cerebral em 15% dos fetos de 13 dias. Em camundongos albinos CF-1, injeção subcutânea63 de 100 mg/kg de sulfato de codeína no GD 8 e 9 produziu ossificação tardia de vários ossos em fetos de 18 dias.
paracetamol
O paracetamol não demonstrou ser teratogênico64 em ratos ou camundongos. O paracetamol a 250 mg/kg/dia durante a organogênese não afetou a duração, o peso ou a incidência10 fetal de reabsorções, e não causou má formação ou fetotoxicidade em ratos. Nenhum efeito adverso no desenvolvimento do embrião a termo foi observado após o tratamento de camundongos fêmeas com 1430 mg/kg/dia de paracetamol no GD 8 ao 3. Nenhum efeito teratogênico64 do paracetamol foi observado nas doses de 100 e 250 mg/kg/dia administradas a camundongos entre o GD 6 e 13. O NOAEL para os efeitos embriotóxicos foi determinado como 250 mg/kg. Quando paracetamol foi administrado por gavagem a ratas prenhes a 150, 500 ou 1500 mg/kg/dia do primeiro dia da gravidez65 até o termo, não houve anormalidades morfológicas, mas lesões66 microscópicas dependentes da dose no fígado26 e rins24 maternos foram observadas. Um NOAEL de 125 mg/kg foi estabelecido para os achados de fígado26 e rins24 maternos.
Fertilidade
codeína
As doses nas quais foram observadas toxicidade35 de desenvolvimento em animais foram várias vezes mais altas do que as doses recomendadas em humanos.
Em uma toxicidade35 reprodutiva e do desenvolvimento para codeína oral conduzida em hamsters sírios LGV (GD 5–15, até 150 mg/kg/dia), NOAELs para toxicidade35 materna e do desenvolvimento foram estabelecidos como 50 e 10 mg/kg/dia, respectivamente. Em um estudo semelhante conduzido em camundongos Swiss CD-1 (GD 6–15, até 300 mg/kg/dia), NOAELs para toxicidade35 materna e do desenvolvimento mostraram ser 150 e 75 mg/kg/dia, respectivamente. Quando a base de codeína foi administrada por via oral em ratos na dose de 120 mg/kg no momento da implantação, foi observada embriotoxicidade. As doses nas quais estas toxicidades do desenvolvimento foram observadas são geralmente várias vezes maiores do que as exposições humanas estimadas quando codeína é prescrita.
paracetamol
As doses nas quais foram encontradas toxicidade35 reprodutiva ou efeitos na fertilidade em animais foram muito maiores do que as doses recomendadas em humanos.
Em um estudo de toxicidade35 reprodutiva conduzido por NTP, os camundongos foram alimentados com uma dieta consistindo de paracetamol 0,25, 0,5, e 1,0% (357, 715 e 1430 mg/kg, respectivamente) na fase de criação contínua (consiste de uma exposição prematura de 7 dias, um período de coabitação de 98 dias e um período de segregação de 21 dias, que dura um total de 18 semanas) do estudo. A exposição contínua de camundongos a paracetamol 1% levou aos efeitos cumulativos na reprodução46 com crescimento tardio e esperma67 anormal em camundongos F1, e reduziu o peso no nascimento de crias F2, embora não tenha havido sinais68 de embrio ou teratogenicidade em doses menores. Um NOAEL de 715 mg/kg foi estabelecido para embriotoxicidade. Atrofia69 testicular e redução no peso dos testículos70 foram observadas em estudos de fertilidade de paracetamol (0,5, 0,7, 1,1, 1,4, 2,5, 3,0, 3,5 e 4,0 g/kg/dia durante 100 dias) em ratos. Não houve efeito na gestação ou prole quando paracetamol foi administrado em níveis de dose de 600 mg/kg/dia na dieta de ratos machos por 60 dias antes do acasalamento e em ratos fêmeas de 14 dias antes do acasalamento até o final da gestação.
CONTRAINDICAÇÕES
Paco® (paracetamol + fosfato de codeína) não deve ser administrado a pacientes que tenham previamente apresentado hipersensibilidade ao paracetamol, à codeína ou aos excipientes da formulação.
A codeína é contraindicada para dor em crianças abaixo de 12 anos.
A codeína é contraindicada para o tratamento da dor pós-operatória em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos que foram submetidas à tonsilectomia e/ou adenoidectomia71.
Paco® é contraindicado em metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6 que convertem a codeína no seu metabólito12 ativo completamente e mais rápido que outras pessoas. Esses indivíduos podem apresentar sinais68 de overdose/toxicidade35, incluindo sintomas36 tais como sonolência extrema, confusão ou respiração superficial, o que pode ser fatal.
Este medicamento é contraindicado para uso por mães amamentando. Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
codeína
A codeína não é recomendada para dor em adolescentes de 12 a 18 anos de idade.
Risco de morte em metabolizadores ultrarrápidos de codeína: estes indivíduos convertem codeína em seu metabólito12 ativo, morfina, completamente e mais rápido do que outras pessoas. Esta conversão rápida resulta em níveis séricos de morfina maiores do que os esperados. Mesmo na posologia indicada, os indivíduos que são metabolizadores ultrarrápidos podem ter depressão respiratória fatal ou de risco à vida ou apresentar sinais68 de superdose (tais como sonolência extrema, confusão ou respiração superficial).
Depressão respiratória e morte ocorreram em crianças que receberam codeína no período pós-operatório após tonsilectomia e/ou adenoidectomia71 e apresentavam evidência de serem metabolizadores ultrarrápidos de codeína (ou seja, múltiplas cópias do gene para a isoenzima 2D6 do citocromo P450 ou concentrações altas de morfina). Crianças que são metabolizadores ultrarrápidos de codeína com apneia obstrutiva do sono72 quando tratadas com codeína para dor após tonsilectomia e/ou adenoidectomia71 podem ser particularmente sensíveis aos efeitos depressores respiratórios da codeína. A codeína é contraindicada em metabolizadores ultrarrápidos de CYP2D6. Este produto destina-se apenas para utilização a curto prazo. O uso contínuo não é recomendado sem supervisão médica.
A codeína é um agente opioide e apresenta o risco de uso indevido e abuso. Tolerância, dependência psicológica e/ou física pode ocorrer com o uso prolongado e/ou com altas doses de codeína.
A codeína deve ser usada com cautela em pacientes com distúrbios convulsivos, lesões66 na cabeça73 e em condições na qual a pressão intracraniana está elevada.
A codeína deve ser usada com cautela com pacientes com função respiratória comprometida, como asma74 brônquica, edema pulmonar75, doença obstrutiva das vias aéreas, depressão respiratória aguda, doença pulmonar grave, obesidade76, apneia obstrutiva do sono72 ou distúrbios do intestino e em pacientes com risco de íleo paralítico77.
A terapia deve ser interrompida aos primeiros sinais68 de dor abdominal ou problemas respiratórios.
A codeína deve ser utilizada com cautela em pacientes que fazem uso de medicações serotoninérgicas. Pergunte ao seu paciente se ele está utilizando medicamentos serotoninérgicos, antes de prescrever codeína.
Pacientes com comprometimento renal43 e hepático devem consultar um médico antes de usar Paco.
O uso deste medicamento deve ser descontinuado no primeiro sinal78 de toxicidade35 por codeína, incluindo sintomas36 como confusão, respiração superficial e sonolência extrema os quais podem ser fatais.
Oriente seu paciente a não ingerir bebidas alcoólicas, quando estiver usando Paco. Pergunte ao seu paciente se ele está usando medicações benzodiazepínicas ou outros sedativos. O uso concomitante de opioides com benzodiazepínicos ou outros depressores do sistema nervoso central16 (SNC17), incluindo o álcool, pode resultar em sedações profundas, depressão respiratória, coma79 e morte.
Opioides foram associados às seguintes condições:
- Insuficiência80 adrenal, uma condição potencialmente fatal. A insuficiência80 adrenal pode apresentar sintomas36 e sinais68 inespecíficos, como náuseas81, vômitos82, anorexia83, fadiga84, fraqueza, tontura85 e pressão arterial86 baixa, que foram relatados com mais frequência após um mês de uso. Aconselhe o paciente a procurar atendimento médico se ele apresentar um conjunto desses sintomas36.
- Deficiência de androgênio, que pode apresentar-se com sintomas36 e sinais68 inespecíficos, como baixa libido87, impotência88, disfunção erétil, amenorreia89 ou infertilidade90. Aconselhe o paciente a procurar atendimento médico caso apresente algum desses sintomas36.
- Síndrome serotoninérgica91, uma condição rara, mas potencialmente fatal, resultante da administração concomitante de drogas serotoninérgicas. Avise os pacientes sobre os sintomas36 da síndrome serotoninérgica91 para que procurem atendimento médico imediatamente se os sintomas36 se desenvolverem. Instrua os pacientes a informarem seus médicos se eles estiverem tomando ou planejando tomar medicamentos serotoninérgicos.
paracetamol
Advertência de superdose de paracetamol: administrar mais do que a dose recomendada (superdose) pode causar dano hepático. Em caso de superdose, oriente seu paciente a procurar auxílio médico imediatamente. Um cuidado médico rápido é fundamental para adultos, assim como para crianças, mesmo se você não perceber nenhum sinal78 ou sintoma92.
Advertência sobre álcool: avaliar com cautela a indicação de uso de paracetamol ou outros antipiréticos93 (produtos para adultos) em usuários crônicos de álcool.
Devido ao paracetamol, pacientes com doença hepática45 devem consultar um médico antes de usar.
Reações cutâneas94 sérias, como pustulose exantemática generalizada aguda, Síndrome de Stevens-Johnson95 e necrólise epidérmica tóxica96 foram relatadas muito raramente em pacientes recebendo paracetamol. Pacientes devem ser informados sobre os sinais68 de reações cutâneas94 graves, e o uso do medicamento deve ser descontinuado no primeiro aparecimento de erupção97 cutânea98 ou qualquer outro sinal78 de hipersensibilidade.
Não utilizar nenhum outro produto contendo paracetamol.
Para produtos contendo um sulfito como excipiente: este produto contém um sulfito que pode causar reações do tipo alérgicas, incluindo sintomas36 anafiláticos e episódios asmáticos de risco à vida ou de menor gravidade em determinadas pessoas suscetíveis. A prevalência37 geral de sensibilidade ao sulfito na população geral é desconhecida e provavelmente baixa. A sensibilidade ao sulfito é observada mais frequentemente em pessoas asmáticas do que em não asmáticas.
Não use outro produto que contenha paracetamol. Gravidez65 (Categoria C) e lactação99
Não há estudos clínicos adequados e bem controlados da combinação de codeína e paracetamol em gestantes ou lactantes100. A combinação de codeína e paracetamol não deve ser utilizada durante a gravidez65 a menos que o potencial benefício do tratamento para a mãe supere os possíveis riscos ao feto101 em desenvolvimento. A combinação de codeína e paracetamol é contraindicada em mulheres amamentando.
Gravidez65
codeína
A codeína atravessa a placenta. Recém-nascidos que foram expostos à codeína no útero102 podem desenvolver síndrome103 de abstinência (síndrome103 de abstinência neonatal) após o parto. Infarto104 cerebral foi relatado neste contexto.
paracetamol
Não existem estudos clínicos adequados e bem controlados em mulheres grávidas ou que estejam amamentando para paracetamol. Quando administrado à mãe em doses recomendadas, o paracetamol atravessa a placenta e alcança a circulação105 fetal em 30 minutos após a ingestão e é efetivamente metabolizado por conjugação com sulfato fetal. Quando tomado de acordo com as instruções, o paracetamol não afeta adversamente a mãe grávida ou o feto101.
Lactação99
codeína
Em doses recomendadas, a codeína e seus metabólitos31 ativos estão presentes no leite materno em concentrações muito baixas.
Em mulheres com metabolismo30 normal de codeína (atividade normal de CYP2D6), a quantidade de codeína secretada no leite materno é baixa e dependente da dose. Apesar do uso comum dos produtos contendo codeína para tratar a dor pós-parto, relatos de eventos adversos em lactentes106 são raros. No entanto, algumas mulheres são metabolizadoras ultrarrápidas de codeína. Estas mulheres atingem níveis séricos maiores do que os esperados do metabólito12 ativo da codeína, morfina, levando a níveis maiores do que os esperados de morfina no leite materno e altos níveis séricos de morfina potencialmente perigosos nos bebês39 amamentados. Ocorreram mortes em lactentes106 que foram expostos a altos níveis de morfina no leite materno, pois suas mães eram metabolizadoras ultrarrápidas de codeína. Portanto, o uso materno de codeína pode potencialmente levar a reações adversas graves, incluindo morte, em lactentes106. A codeína é contraindicada em mulheres amamentando.
paracetamol
O paracetamol é excretado no leite materno em concentrações baixas (0,1% a 1,85% da dose materna ingerida). A ingestão materna de paracetamol em doses recomendadas não apresenta risco para o lactente107.
Este produto não deve ser usado durante a gravidez65 a menos que o benefício potencial do tratamento para a mãe supere os possíveis riscos para o feto101 em desenvolvimento. Pergunte a sua paciente se ela está gestante antes de prescrever a medicação.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Depressores do SNC17
O uso concomitante com depressores do sistema nervoso central16 (SNC17) (por exemplo, barbitúricos, hidrato de cloral, benzodiazepínicos, fenotiazinas, álcool e relaxantes musculares de ação central) pode causar depressão aditiva no SNC17 e depressão respiratória.
Analgésicos33 opioides
Uso concomitante com outros agonistas do receptor opioide pode causar depressão aditiva no SNC17, depressão respiratória e efeitos hipotensores.
Inibidores de CYP2D6
Acredita-se que a analgesia da codeína seja dependente da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 catalisada pela o-demetilação para formar o metabólito12 ativo morfina, embora outros mecanismos tenham sido citados.
Interações com quinidina, metadona e paroxetina (inibidores de CYP2D6) levando à diminuição de concentrações plasmáticas de morfina foram descritas, o que pode ter potencial para diminuir a analgesia da codeína.
Medicamentos serotonérgicos
O uso concomitante de opioides com outras drogas que afetam o sistema neurotransmissor serotoninérgico, como inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores seletivos de recaptação de serotonina e noradrenalina108 (ISRSNs), antidepressivos tricíclicos (ADTs), triptanos, antagonistas dos receptores 5-HT3, drogas que afetam o sistema neurotransmissor da serotonina (por exemplo, mirtazapina, trazodona, tramadol) e inibidores da monoaminoxidase109 (MAO110) (usados para tratar transtornos psiquiátricos e outros, como linezolida e azul de metileno intravenoso) podem resultar na síndrome da serotonina111.
Compostos semelhantes à varfarina
Para a maioria dos pacientes, o uso ocasional de paracetamol geralmente possui pequeno ou nenhum efeito no índice de normatização internacional (INR) em pacientes recebendo tratamento crônico112 com varfarina; no entanto, há controvérsia em relação à possibilidade de o paracetamol potencializar os efeitos anticoagulantes113 da varfarina e outros derivados cumarínicos. Os pacientes devem ser instruídos a perguntarem ao médico ou farmacêutico se eles estão utilizando a varfarina, medicamento que afina o sangue114, ou outros derivados cumarínicos antes de utilizar este medicamento.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30ºC). Proteger da luz e umidade.
O prazo de validade deste medicamento é de 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
Comprimidos oblongos brancos com vinco em uma das faces.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
A dose deve ser ajustada de acordo com a intensidade da dor e a resposta do paciente. De modo geral, de acordo com o processo doloroso, recomenda-se: 1 comprimido a cada 4 horas.
Em adultos, nas dores de grau mais intenso (como por exemplo, as decorrentes de determinados pós-operatórios, traumatismos graves, neoplasias115) recomendam-se 2 comprimidos a cada 6 horas, não ultrapassando o máximo de 8 comprimidos em um período de 24 horas.
A dose diária máxima para adultos é de:
- fosfato de codeína: 240 mg, a cada 24 horas.
- paracetamol: 4000 mg, a cada 24 horas.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
REAÇÕES ADVERSAS
Dados de estudos clínicos
A segurança de codeína e paracetamol a partir de dados de estudos clínicos é baseada em dados de 27 estudos clínicos randomizados, controlados por placebo8, de dose única ou doses múltiplas, para o tratamento da dor secundária à cirurgia dentária, cirurgia geral ou artrite reumatoide116.
A tabela a seguir inclui eventos adversos que ocorreram quando mais de um evento foi relatado, e a incidência10 foi maior do que o placebo8 e em ≥ 1% dos pacientes. Um traço (-) representa uma incidência10 de < 1%.
Reações adversas relatadas por ≥ 1% dos indivíduos tratados com codeína/paracetamol em 27 estudos clínicos randomizados, controlados por placebo8.As reações podem ser classificadas em:
Classe de Sistema/Órgão |
codeína/paracetamol |
codeína/paracetamol |
codeína/paracetamol |
Placebo8 |
Distúrbios Gastrintestinais |
||||
Constipação117 |
- |
- |
7,2 (comum) |
- |
Boca118 seca |
- |
1,0 (comum) |
- |
- |
Náusea119 |
12,8 (muito comum) |
11,3 (muito comum) |
16,5 (muito comum) |
7,8 |
Vômito120 |
8,3 (comum) |
8,2 (comum) |
8,8 (comum) |
4,6 |
Distúrbios do Sistema Nervoso121 |
||||
Tontura85 |
5,6 (comum) |
4,7 (comum) |
9,6 (comum) |
2,6 |
Sonolência |
3,6 (comum) |
7,5 (comum) |
10,8 (muito comum) |
2,8 |
Distúrbios Gerais e Condições do Local de Administração |
||||
Hiperidrose122 |
- |
1,0 (comum) |
- |
- |
Dados pós-comercialização
Reações adversas ao medicamento (ADRs) identificadas durante a experiência pós-comercialização com codeína, paracetamol ou a combinação estão incluídas na tabela a seguir.. As frequências são fornecidas de acordo com a seguinte convenção:
Categoria |
Frequência |
Muito comum |
≥ 10% |
Comum |
≥ 1% e < 10% |
Incomum |
≥ 0,1% e < 1% |
Raro |
≥ 0,01% e < 0,1% |
Muito raro |
< 0,01% |
Desconhecida |
Não pode ser estimada pelos dados disponíveis |
Reações adversas ao medicamento identificadas durante a experiência pós-comercialização com codeína, paracetamol ou a combinação por categoria de frequência estimada a partir de taxas de relato espontâneo‡
Classe de Sistema/Órgão |
|
Categoria da Frequência |
Evento Adverso por Termo Preferencial |
Distúrbios Gastrintestinais |
|
Muito rara |
Dor abdominal |
Muito rara |
Dispepsia123 (dificuldade de digestão124) |
Distúrbios do Sistema Imune125 |
|
Muito rara |
Reação anafilática126 |
Muito rara |
Hipersensibilidade |
Investigações |
|
Muito rara |
Aumento de transaminases† |
Distúrbios do Sistema Nervoso121 |
|
Muito rara |
Cefaleia127 |
Muito rara |
Sedação15 |
Distúrbios Psiquiátricos |
|
Muito rara |
Agitação |
Muito rara |
Dependência |
Muito rara |
Síndrome103 de retirada do medicamento |
Muito rara |
Humor eufórico |
Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais |
|
Muito rara |
Broncoespasmo128 |
Muito rara |
Dispneia129 |
Muito rara |
Depressão respiratória |
Distúrbios vasculares130 |
|
Muito rara |
Rubor |
Distúrbios de Pele131 e do Tecido Subcutâneo132 |
|
Muito rara |
Angioedema133 |
Muito rara |
Dermatite134 |
Muito rara |
Prurido135 |
Muito rara |
Erupção97 cutânea98 |
Muito rara |
Erupção97 cutânea98 pruriginosa |
Muito rara |
Urticária136 |
†Baixo nível de elevações de transaminases pode ocorrer em alguns pacientes recebendo doses recomendadas de paracetamol; estas elevações não foram acompanhadas de insuficiência hepática137 e geralmente foram resolvidas com o tratamento contínuo ou descontinuação de paracetamol.
‡Exposição do paciente foi estimada pelo cálculo138 a partir de dados de vendas do IMS MIDAS™.
A codeína é um agente opioide. Opioides têm sido associados com as seguintes reações adversas:
- Sedação15;
- Vertigem139;
- Broncoespasmo128;
- Distúrbio gastrintestinal, como dispepsia123, náusea119, vômito120 e constipação117;
- Humor eufórico;
- Dependência de drogas pode se desenvolver após o uso prolongado de altas doses.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
SUPERDOSE
codeína
Riscos de superdose por codeína incluem astenia140, parada cardiorrespiratória, edema141 cerebral, coma79, estado confusional, hipotensão142, hipóxia143, íleo paralítico77, miose14, insuficiência renal144, depressão respiratória e insuficiência respiratória145, letargia146 e vômito120.
Em particular, agitação e/ou convulsões podem ocorrer em crianças jovens após superdose.
paracetamol
Transtornos Hepatobiliares147
Se um produto contendo paracetamol de liberação prolongada estiver envolvido ou se a formulação exata não for conhecida, recomenda-se obter um nível adicional de paracetamol plasmático de 4 a 6 horas após o nível inicial de paracetamol, pois esses níveis continuarão aumentando com os produtos de liberação prolongada e podem alterar as decisões de tratamento.
Em adultos e adolescentes (≥ 12 anos de idade), pode ocorrer toxicidade35 hepática45 após ingestão de mais de 7,5 a 10 gramas durante um período de 8 horas ou menos. Fatalidades são pouco frequentes (menos de 3–4% dos casos não tratados) e foram raramente relatadas com superdoses de menos de 15 gramas. Em crianças (< 12 anos de idade), uma superdose aguda de menos de 150 mg/kg não foi associada com toxicidade35 hepática45. Os sintomas36 iniciais após uma superdose potencialmente hepatotóxica podem incluir: anorexia83, náusea119, vômito120, diaforese148, palidez e mal-estar geral. Evidência clínica e laboratorial de toxicidade35 hepática45 podem não ser aparentes até 48 a 72 horas pós-ingestão.
Toxicidade35 grave ou fatalidades foram extremamente infrequentes após uma superdose aguda de paracetamol em crianças jovens, possivelmente devido a diferenças na maneira em que as mesmas metabolizam paracetamol.
A tabela a seguir apresenta os eventos clínicos associados com a superdose de paracetamol que, se observados com superdose são considerados esperados, incluindo eventos fatais devido à insuficiência hepática137 fulminante ou suas sequelas149.
Reações adversas ao medicamento identificadas com superdose de paracetamol
- Distúrbios Metabólicos e Nutricionais: Diminuição do apetite.
- Distúrbios Gastrintestinais: Vômito120, náusea119, desconforto abdominal.
- Distúrbios Hepatobiliares147: Necrose150 hepática45, insuficiência hepática137 aguda, icterícia151, hepatomegalia152, desconforto hepático.
- Distúrbios Gerais e Condições do Local de Administração: Palidez, hiperidrose122, mal-estar.
- Investigações: Aumento de bilirrubina153 sérica, aumento de enzimas hepáticas154, aumento da proporção do índice de normatização internacional (INR), tempo de protrombina155 prolongado, aumento de fosfato sérico, aumento de lactato156 sérico.
Os seguintes eventos clínicos são sequelas149 da insuficiência hepática137 aguda e podem ser fatais. Se estes eventos ocorrerem no contexto de insuficiência hepática137 aguda associados com superdose de paracetamol (adultos e adolescentes: ≥ 12 anos de idade: > 7,5 g em 8 horas; crianças < 12 anos de idade: > 150 mg/kg em 8 horas), eles são considerados esperados.
Sequelas149 esperadas para insuficiência hepática137 aguda associadas com superdose de paracetamol
- Infecções157 e Infestações: Sepse158, infecção159 fúngica160, infecção159 bacteriana.
- Distúrbios do Sangue114 e do Sistema Linfático161: Coagulação162 intravascular163 disseminada, coagulopatia, trombocitopenia164.
- Distúrbios Metabólicos e Nutricionais: Hipoglicemia165, hipofosfatemia, acidose metabólica166, acidose167 láctica168.
- Distúrbios do Sistema Nervoso121: Coma79 (com superdose massiva de paracetamol ou superdose por múltiplos medicamentos), encefalopatia169, edema141 cerebral.
- Distúrbios Cardíacos: Cardiomiopatia.
- Distúrbios Vasculares130: Hipotensão142.
- Distúrbios Respiratórios, Torácicos e Mediastinais: Insuficiência respiratória145.
- Distúrbios Gastrintestinais: Pancreatite170, hemorragia171 gastrintestinal.
- Distúrbios Renais e Urinários: Insuficiência renal144 aguda.
- Distúrbios Gerais e Condições do Local de Administração: Falência múltipla de órgãos.
Distúrbios Sanguíneos e Linfáticos: Anemia hemolítica172 [em pacientes com deficiência de glicose173-6-fosfato desidrogenase (G6PD)]: Hemólise174 tem sido relatada em pacientes com deficiência de G6PD, com uso de paracetamol em superdose.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
M.S.: 1.0043.1012
Farm. Resp. Subst: Dra. Ivanete A. Dias Assi CRF-SP 41.116
Fabricado por:
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.
Rod. Pres. Castello Branco, Km 35,6 Itapevi – SP
Registrado por:
EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A.
Av. Vereador José Diniz, 3.465 - São Paulo - SP
CNPJ: 61.190.096/0001–92
Indústria Brasileira
SAC 0800 704 3876