Paratram

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Paratram®
cloridrato de tramadol + paracetamol
Comprimido 37,5 mg + 325 mg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimidos
Embalagem com 10, 20 ou 30 comprimidos

USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de Paratram® contém:

Excipientes: croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina, povidona, estearato de magnésio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE¹

INDICAÇÕES

Este medicamento é destinado ao tratamento de dores moderadas a severas de caráter agudo², subagudo³ e crônico⁴.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

A ação analgésica com a combinação em dose fixa de tramadol e paracetamol foi obtida em menos de uma hora (33,3 minutos) em um estudo de dor aguda (extração de terceiro molar) envolvendo 200 pacientes. Este início da ação analgésica foi mais rápido que o observado com a mesma dose de tramadol administrado sozinho. A duração da analgesia obtida com a combinação foi superior à obtida com paracetamol administrado sozinho.¹

A adição da associação tramadol e paracetamol em dose fixa foi eficaz no alívio da dor de intensidade moderada a severa, resu ltante da agudização de osteoartrite⁵ em estudo envolvendo 308 pacientes. Os pacientes já estavam fazendo uso de AINEs ou COX-2 sem alívio total da dor. Nos 5 dias que se seguiram à adição da associação de tramadol mais paracetamol ao tratamento já em uso, o alívio da dor foi significante desde o primeiro dia, e sustentado pelo período de observação, em relação ao placebo⁶.²

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

O tramadol é um analgésico⁷ opióide sintético de ação central. Embora o seu modo de ação não seja totalmente conhecido, a partir de testes em animais pelo menos dois mecanismos complementares parecem aplicáveis: ligação do fármaco⁸ e do metabólito⁹ M1 (O-desmetiltramadol) aos receptores μ-opióide e inibição fraca da recaptação da norepinefrina e da serotonina.

O paracetamol é outro analgésico⁷ de ação central. Embora o sítio e os mecanismos de ação exatos não estejam claramente definidos, parece que o paracetamol produz analgesia através da elevação do limiar da dor. O mecanismo potencial pode envolver inibição da via do óxido nítrico mediada por uma variedade de receptores de neurotransmissores incluindo N-metil-D-aspartato e Substância P. Também é conhecido que o paracetamol exerce ação sobre a prostaglandina¹⁰ sintetase no SNC¹¹, inibindo esta enzima¹².³

Quando avaliada em modelo animal padrão, a combinação de tramadol e paracetamol exibiu um efeito sinérgico. Isto é, quando tramadol e paracetamol são administrados em conjunto, significantemente menor quantidade de cada fármaco⁸ foi necessária para produzir um determinado efeito analgésico⁷ que seria esperado se seus efeitos fossem meramente aditivos. O tramadol atinge atividade de pico em 2 a 3 horas com um efeito analgésico⁷ prolongado, de forma que a combinação com paracetamol, um analgésico⁷ de ação rápida e de curta duração, fornece benefício substancial aos pacientes em relação aos componentes isolados.

O tempo médio de início da ação terapêutica¹³ de Paratram® é de 30 a 60 minutos.

Propriedades Farmacocinéticas

O tramadol é administrado sob a forma de racemato e tanto a forma [-] como a [+] do tramadol e do metabólito⁹ M1 são detectadas na circulação¹⁴. Embora o tramadol seja absorvido rapidamente após a administração, a sua absorção é mais lenta (e a meia-vida mais longa) quando comparado ao paracetamol.

Após dose oral única da combinação de tramadol e paracetamol (37,5 mg/325,0 mg) concentrações plasmáticas de pico de 64,3 ng/mL/55,5 ng/mL de (+)tramadol/(-)tramadol, alcançada após 1,8 horas, 10,9 ng/mL e 12,8 ng/mL para os enantiômeros (+) e (-) do metabólito⁹ M1 4 e 4,2 mcg/mL de paracetamol alcançada em 0,9 hora. As meias-vidas de eliminação (t½) são 5,1 horas/4,7 horas para (+)tramadol/(-)tramadol, 7 horas para o metabólito⁹ M1 4 e 2,5 horas para o paracetamol. Estudos farmacocinéticos de dose única e múltipla com Paratram ® em voluntários não mostraram interações medicamentosas significantes entre tramadol e paracetamol, mas foi observada diminuição na biodisponibilidade (dados de ASC) de tramadol e seu metabólito⁹ M1 durante doses múltiplas da combinação fixa, quando comparad o ao tramadol isolado. A diminuição na ASC foi de 14% e 10,4% para os enantiômeros (+) e (–) do tramadol, e 11,9% e 24,9% dos enantiômeros do metabólito⁹ M1, respectivamente⁴.

Absorção: o tramadol é rapidamente e quase totalmente absorvido após a administração por via oral. A biodisponibilidade média absoluta de dose oral única de 100 mg é aproximadamente 70%, ao passo que com a administração múltipla este valor aumenta para 90%. Os pic os de concentração plasmática do tramadol e de M1 ocorrem em 2 e 3 horas, respectivamente, após a administração em adultos saudávei s. A absorção oral de paracetamol após a administração de Paratram® é rápida e quase completa e ocorre, principalmente, no intestino delgado¹⁵. A biodisponibilidade do paracetamol após administração via oral varia de 60% a 98%^{5, 6}. O pico de concentração plasmática do paracetamol ocorre dentro de 1 hora e não é afetado pela coadministração com tramadol.

Efeitos dos alimentos: os alimentos retardam a absorção de Paratram®, mas sem interferir nos níveis plasmáticos ou na extensão da absorção dos fármacos⁴.

Distribuição: após dose intravenosa de 100 mg, o volume de distribuição de tramadol foi 2,6 e 2,9 L/kg em homens e mulheres, respectivamente. A ligação de tramadol às proteínas¹⁶ plasmáticas é aproximadamente 20% e a ligação parece ser independente da concentração até 10 mcg/mL. A saturação da ligação à proteína plasmática ocorre apenas em concentração fora da faixa clinicamente relevante.

O paracetamol parece ser amplamente distribuído para a maioria dos tecidos, exceto para a gordura¹⁷. O seu volume de distribuição aparente é 0,95 L/kg. Uma porção relativamente pequena (~20%) do paracetamol liga-se à proteína plasmática e não ocorre ligação aos glóbulos vermelhos.

Metabolismo¹⁸: os perfis de concentração plasmática de tramadol e seu metabólito⁹ M1 medidos após a administração de Paratram® em voluntários, não mostraram alteração significativa comparada à administração de tramadol isolado. O tramadol é extensivamente metabolizado pelo fígado¹⁹⁴ após a administração oral. Aproximadamente 30% da dose é excretada na urina²⁰ como fármaco⁸ inalterado, enquanto que 60% da dose é excretada como metabólitos²¹. As principais vias metabólicas parecem ser a N- e a O-desmetilação e a glicuronidação ou sulfatação no fígado¹⁹. O tramadol é extensivamente metabolizado por um número de vias, incluindo o CYP2D6 e CYP3A4, assim como por conjugação do fármaco⁸ e dos metabólitos²¹.

Aproximadamente 7% da população tem atividade reduzida da isoenzima CYP2D6 do citocromo P450 e são considerados “metabolizadores lentos” de debrisoquina, dextrometorfano, antidepressivos tricíclicos, entre outros fármacos. Após uma dose oral única de tramadol, as concentrações de tramadol foram apenas ligeiramente maiores em “metabolizadores lentos” em relação aos “metabolizadores exten sivos”, enquanto que as concentrações de M1 foram menores. O paracetamol é metabolizado principalmente no fígado¹⁹ pela cinética²² de primeira ordem e envolve 3 vias principais separadas: a) conjugação com glicuronídeo; b) conjugação com sulfato e c) oxidação via citocromo, P450-dependente, via enzima¹² oxidase de função mista para formar um metabólito⁹ intermediário reativo, o qual se conjuga com glutationa e é metabolizado para formar cisteína e conjugados do ácido mercaptúrico. A principal isoenzima do citocromo P450 envolvida parec e ser o CYP2E1, com vias adicionais do CYP1A2 e CYP3A4.

Em adultos, a maior parte do paracetamol é conjugada com ácido glicurônico e, em menor extensão, com sulfato. Estes metabólitos²¹ derivados de glicuronídeo, sulfato e glutationa não têm atividade biológica. Em bebês²³ prematuros, recém-nascidos e crianças pequenas, o conjugado de sulfato predomina.

Excreção: o tramadol e seus metabólitos²¹ são eliminados principalmente pelo rim²⁴, sendo 30% como tramadol inalterado e 60% como metabólito⁹ M14. As meias-vidas de eliminação do tramadol e de M1 são aproximadamente 6 e 7 horas respectivamente. A meia-vida de eliminação plasmática do tramadol aumentou de aproximadamente 6 para 7 horas com doses múltiplas.

A meia-vida do paracetamol é cerca de 2 a 3 horas em adultos, sendo um pouco mais curta em crianças e um pouco mais longa em recém- nascidos e pacientes cirróticos. O paracetamol é eliminado principalmente pela formação de conjugados de glicuronídeo e sulfato de maneira dose-dependente. Menos de 9% do paracetamol é excretado inalterado na urina²⁰.

Sexo: a excreção de tramadol foi 20% mais alta em mulheres, comparada com homens. Desconhece-se o significado clínico desta diferença.

Pediatria: não foi estudada a farmacocinética de Paratram® em pacientes pediátricos de menos de 16 anos de idade.

CONTRAINDICAÇÕES

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes que apresentem hipersensibilidade ao tramadol, paracetamol ou a qualquer componente da fórmula ou aos opióides; intoxicações agudas pelo álcool, hipnóticos, analgésicos²⁵ de ação central, opióides ou psicotrópicos²⁶; pacientes em tratamento com inibidores da monoaminoxidase²⁷ (MAO²⁸) ou tratados com estes medicamentos nos últimos 14 dias.

Paratram® não deve ser administrado a pacientes dependentes de opióides, pois o tramadol reinicia a dependência física em alguns pacientes previamente dependentes de outros opióides. Consequentemente, o tratamento com Paratram® não é recomendado em pacientes com tendência para abuso de opióides ou dependentes de opióides.

Este medicamento é contraindicado para uso por crianças. Categoria de risco na gravidez²⁹: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Gerais: a dose recomendada de Paratram® não deve ser excedida. Não deve ser coadministrado com tramadol ou outros produtos que contenham paracetamol.

Uso pediátrico: não foi estudada a segurança e a efetividade de Paratram® na população pediátrica.

Uso em idosos: embora os dados disponíveis sobre o uso de Paratram® em pacientes geriátricos não sejam amplos, não foram observadas alterações significantes na farmacocinética do tramadol e do paracetamol nestes pacientes com função hepática³⁰ e renal³¹ normais. Em geral, a posologia para um paciente idoso deve ser cuidadosamente selecionada, iniciando com a dose mais baixa recomendada, em função da maior frequência de diminuição das funções hepática³⁰, renal³¹ ou cardíaca e de doença e/ou outro tratamento concomitante.

Abdômen agudo²: a administração de Paratram® pode complicar a avaliação clínica de pacientes com condições abdominais agudas. Disfunção renal³¹: Paratram® não foi estudado em pacientes com disfunção renal³¹. A experiência com tramadol sugere que a disfunção renal³¹ resulta em decréscimo da taxa e da extensão de excreção do seu metabólito⁹ ativo, M1. Em pacientes com depuração de creatinina³² menor que 30 mL/min, recomenda-se que o intervalo de administração de Paratram® seja aumentado, não excedendo 2 comprimidos a cada 12 horas.

Disfunção hepática³⁰: Paratram® não foi estudado em pacientes com disfunção hepática³⁰ e o seu uso não é recomendado em pacientes com disfunção hepática³⁰ grave.

Risco de convulsões: embora sejam incomuns, há relatos de ocorrência de convulsões em pacientes que estavam recebendo tramadol na dose recomendada. O risco de convulsões aumenta com doses de tramadol maiores que os limites recomendados. O risco aumenta em pacientes que estavam recebendo concomitantemente os seguintes medicamentos: inibidores seletivos de recaptura de serotonina; antidepressivos tricíclicos; outros opióides; inibidores de MAO²⁸; neurolépticos³³; outros medicamentos redutores do limiar da convulsão³⁴.

O risco de convulsões pode aumentar também em pacientes epiléticos, que tem uma história de convulsão³⁴, ou em pacientes com risco conhecido de convulsões (tal como trauma craniano, transtornos metabólicos, álcool e descontinuação do uso de certos medicamentos, infecções³⁵ do Sistema Nervoso Central³⁶  SNC¹¹). Na superdose de tramadol, a administração de naloxona pode aumentar o risco de convulsões. Reações anafilactoides: reações anafilactoides sérias e raramente fatais foram relatadas em pacientes recebendo tramadol. Estas reações ocorrem, geralmente, após a primeira dose. Outras reações alérgicas relatadas incluem prurido³⁷, urticária³⁸, broncoespasmo³⁹, angioedema⁴⁰, necrose⁴¹ epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson⁴². Pacientes com uma história de reações anafilactóides à codeína e a outros opióides apresentam maior risco e portanto, Paratram® está contra-indicado.

Depressão respiratória: Paratram® deve ser administrado com cautela em pacientes sob risco de depressão respiratória. Quando doses elevadas de tramadol são administradas com medicamentos anestésicos ou álcool, pode ocorrer depressão respiratória e tais casos devem ser tratados como superdose. Se a naloxona for administrada, deve-se ter cautela pois ela pode precipitar a ocorrência de convulsões.

Trauma crânio⁴³-encefálico ou hipertensão⁴⁴ intracraniana: Paratram® deve ser usado com cautela em pacientes com trauma crânio⁴³- encefálico ou com hipertensão⁴⁴ intracraniana. Em eventual depressão respiratória pode haver retenção do dióxido de carbono e elevação secundária da pressão do líquido cérebro⁴⁵-espinhal com agravamento do quadro nestes pacientes. Além disso, tramadol provoca miose⁴⁶ e pode mascarar a avaliação clínica da existência, extensão e evolução da hipertensão⁴⁴ intracraniana.

Sintomas⁴⁷ na descontinuação: sintomas⁴⁷ de abstinência como ansiedade, sudorese⁴⁸, insônia, rigidez, dor, náusea⁴⁹, tremores, diarréia⁵⁰, sintomas⁴⁷ do trato respiratório superior e piloereção⁵¹ podem ocorrer se o uso do Paratram® for descontinuado de forma abrupta. Outros sintomas⁴⁷, como ataques de pânico, ansiedade intensa, alucinação⁵² e parestesia⁵³ foram também raramente relatados com a descontinuação abrupta. A experiência clínica sugere que os sintomas⁴⁷ de descontinuação podem ser aliviados pela redução gradual da medicação.

Não use outro produto que contenha Paracetamol.

Durante o uso prolongado de Paratram® recomenda-se a alta ingestão de líquidos para evitar a constipação⁵⁴⁷

Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas: mesmo quando usado de acordo com as instruções, Paratram® pode afetar a habilidade mental ou física necessária para a realização de tarefas potencialmente perigosas como dirigir ou operar máquinas, especialmente ao  início do tratamento, na mudança de outro produto para Paratram® e na administração concomitante de outros medicamentos de ação central e, em particular, do álcool.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Carcinogênese, mutagênese, teratogênese⁵⁵ e transtornos da fertilidade

Não foram realizados estudos em animais ou de laboratórios sobre a associação (tramadol com paracetamol) para avaliação da carcinogênese, mutagênese ou insuficiência⁵⁶ da fertilidade. Observou-se um aumento leve, mas estatisticamente significativo, dos tumores murinos, pulmonar e hepático, em um estudo de carcinogenicidade em ratos, particularmente em ratos idosos. Os ratos receberam uma dose oral de até 30 mg/kg (90 mg/m², ou 5 vezes a dose humana diária máxima de 185 mg/m²) durante aproximadamente dois anos, se bem que o estudo não foi realizado com a máxima dose tolerada. Não se acredita que es te resultado sugira um risco em humanos. Não ocorreu tal resultado em um estudo de carcinogênese em ratas.

O tramadol não evidenciou mutagenicidade nas seguintes determinações: teste de Ames microssomal de ativação de Salmonella, determinação de célula⁵⁷ mamária CHO/HPRT, determinação de linfoma⁵⁸ murino. O estudo das provas realizadas indica que o tramadol não representa risco genotóxico para os humanos. Não se observaram efeitos sobre a fertilidade com tramadol a níveis de doses orais de até 50 mg/kg (350 mg/m²) em ratos machos e 75 mg/kg (450 mg/m²) em ratas prenhas. Estas doses são 1,6 e 2,4 vezes maiores que a máxima dose humana diária de tramadol (185 mg/m²).

Gravidez²⁹ e Lactação⁵⁹

Não se dispõe de estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Paratram® só deve ser usado durante a gravidez²⁹ se os benefícios potenciais justificam o risco potencial para o feto⁶⁰.

Categoria de risco na gravidez²⁹: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Efeitos teratogênicos⁶¹: Não se observou efeitos teratogênicos⁶¹ relacionados com Paratram® na prole de ratas tratadas oralmente com tramadol e paracetamol. Demonstrou-se que o produto combinado Paratram® é embriotóxico e fetotóxico em ratas em doses tóxicas para as mães 50/434 mg/kg tramadol/paracetamol (300/2604 mg/m², ou 1,6 vezes a máxima dose diária humana de tramadol/ paracetamol de 185/1591 mg/m²), mas não foi teratogênico⁶² neste nível de dose. A toxicidade⁶³ do embrião e a toxicidade⁶³ fetal consistiram de pesos fetais diminuídos e aumento de costelas⁶⁴ supernumerárias.

Efeitos não teratogênicos⁶¹: o tramadol somente foi avaliado em estudos pré e pós-natais em ratas. A prole de prenhas que receberam níveis de doses oral forçada de 50 mg/kg (300 mg/m² ou 1,6 vezes a máxima dose diária humana de tramadol em humanos) ou superiores apresentou redução de peso, e a sobrevivência⁶⁵ das crias reduzida na lactância com 80 mg/kg (480 mg/m² ou 2,6 vezes a máxima dose diária humana de tramadol).

Trabalho de parto e parto: Paratram® não deve ser usado em mulheres grávidas antes ou durante o parto a menos que os benefícios potenciais superem os riscos. Não foi estabelecido o uso seguro durante a gravidez²⁹. O uso crônico⁴ durante a gravidez²⁹ pode conduzir a dependência física e sintomas⁴⁷ pós-parto por retirada no recém nascido. Foi demonstrado que o tramadol atravessa a placenta. Desconhece-se o efeito de Paratram®, se existir algum, sobre o crescimento, desenvolvimento, e maturação funcional da criança.

Mães lactentes⁶⁶: não se recomenda Paratram® como medicação pré-operativa obstétrica ou para analgesia pós-parto em mães lactentes⁶⁶, enquanto não for estudada a segurança em crianças e recém-nascidos.

ATENÇÃO: PODE CAUSAR DEPENDÊNCIA FÍSICA OU PSÍQUICA.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Os estudos in vitro indicam que é improvável que tramadol iniba o metabolismo¹⁸ mediado por CYP3A4 de outros fármacos quando o tramadol é administrado concomitantemente, em doses terapêuticas. Tramadol não parece induzir seu próprio metabolismo¹⁸ em humanos, já que máximas concentrações no plasma⁶⁷ observadas depois de doses múltiplas orais são mais altas que as esperadas conforme a informação baseada na dose única. Tramadol é um indutor suave de vias metabólicas de fármaco⁸ selecionado, medido em animais.

Uso com carbamazepina: a administração concomitante de Paratram® e carbamazepina pode causar decréscimo significante nas concentrações de tramadol e de seu metabólito⁹, M1. Pacientes usando carbamazepina podem ter redução significativa do efeito analgésico⁷ do tramadol.

Uso com varfarina: existem vários relatos que sugerem que o paracetamol pode produzir hipoprotrombinemia discreta quando administrado com varfarina. Os dados de farmacovigilância revelaram alterações raras do efeito da varfarina, incluindo elevação dos tempos de protrombina⁶⁸. Embora tais alterações tenham significância clínica limitada, a avaliação periódica do tempo de protrombina⁶⁸ deve ser realizada quando Paratram® e estes fármacos são administrados concomitantemente, devido aos relatos de aumento de RNI (Relação Normalizada Internacional) em alguns pacientes.

Uso com anticonvulsivantes: alguns relatos sugerem que os pacientes tomando anticonvulsivantes a longo prazo, que excedem a dose de paracetamol, podem estar sob risco aumentado de hepatotoxicidade⁶⁹ devido ao metabolismo¹⁸ acelerado do paracetamol.

Uso com diflunisal: a administração concomitante de diflunisal e paracetamol produz aumento de 50% nos níveis plasmáticos em voluntários normais. Paratram® deve ser usado com cautela e os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente.

Uso com quinidina: o tramadol é metabolizado para M1 pela isoenzima CYP2D6 do citocromo P450. A quinidina é um inibidor seletivo desta isoenzima, de forma que a administração concomitante de quinidina e tramadol resulta em concentrações aumentadas de tramadol e reduzidas de M1. As consequências clínicas destes achados são desconhecidas. Estudos de interação medicamentosa in vitro em microssomas hepáticos humanos indicam que o tramadol não tem efeito sobre o metabolismo¹⁸ da quinidina.

Uso com inibidores do CYP2D6: os estudos de interação medicamentosa in vitro em microssomos hepáticos humanos indicam que a administração concomitante de Paratram® com inibidores do CYP2D6, como fluoxetina, paroxetina e amitriptilina pode resultar em alguma inibição do metabolismo¹⁸ do tramadol.

Uso com cimetidina: a administração concomitante de Paratram® e cimetidina não foi estudada. A administração de tramadol e cimetidina não resulta em alterações clinicamente significantes na farmacocinética do tramadol.

Uso de inibidores MAO²⁸ e inibidores de recaptura de serotonina: as interações com inibidores da MAO²⁸ foram relatadas com alguns fármacos de ação central, devido à interferência com mecanismos de detoxificação. O uso concomitante de tramadol e inibidores de MAO²⁸ ou antidepressivos inibidores da recaptação de serotonina aumenta o risco de efeitos adversos, inclusive convulsões e síndrome serotoninérgica⁷⁰. Estudos em animais demonstraram alterações graves com a administração combinada de inibidores MAO²⁸ e tramadol.

Interação com depressivos do SNC¹¹: Paratram® deve ser usado com cautela e em doses reduzidas quando é administrado em pacientes que recebem medicamentos depressores do SNC¹¹, tais como: outros opióides, anestésicos, narcóticos, fenotiazinas, tranquilizantes ou hipnóticos sedantes.

Uso com álcool: Paratram® não deve ser usado concomitantemente com consumo de álcool. Alcoólatras crônicos podem estar sob risco aumentado de toxicidade⁶³ hepática³⁰ com o uso excessivo de paracetamol, embora relatos deste evento sejam raros. Os relatos envolvem, em geral, casos de alcoólatras crônicos graves e as doses de paracetamol na maioria das vezes excedem as doses recomendadas e envolvem superdose substancial. Os pacientes que consomem grandes quantidades de bebidas alcoólicas devem ser alertados para não exced er a dose recomendada de Paratram®.

Uso com outros produtos que contenham paracetamol: devido ao potencial de hepatotoxicidade⁶⁹ com doses altas, não se deve usar Paratram® concomitantemente com outros produtos que contenham paracetamol.

Também se deve ter cuidado ao administrar Paratram® com os seguintes fármacos:

• Colestiramina (diminui a eficácia do paracetamol)⁸,
• Digoxina (Paratram® aumenta o risco de efeitos tóxicos da digoxina)⁹,
• Eritromicina, cetoconazol, rifampicina (pela inibição do CYP3A4 aumenta a exposição ao tramadol)⁹,
• Erva de são João (pela estimulação do CYP3A4 diminui a exposição ao tramadol)⁹,
• Exenatida (reduz biodisponibilidade do paracetamol)¹⁰
• Fenoldopam (paracetamol aumenta a concentração deste fármaco⁸)¹¹,
• Lamotrigina (paracetamol diminui a efetividade deste fármaco⁸)¹²,
• Metirapona (risco de aumentar a toxicidade⁶³ do paracetamol)¹³,
• Femprocumona (maiores chances de hemorragia⁷¹)¹⁴,
• Sulfimpirazona (aumenta a toxicidade⁶³ na overdose por paracetamol)¹⁵,
• Zidovudina (neutropenia⁷² e hepatotoxicidade⁶⁹ pelo paracetamol)^{16, 17, 18},

Interação com alimentos: alta ingestão de alimentos como repolho diminui a eficácia do paracetamol, provavelmente devido a glucuronização reforçada¹⁹,

Interação entre o medicamento e exames laboratoriais: Exame de urina⁷³ = a medição do ácido 5-hidroxiindolacético pode ser falso-positivo²⁰, Avaliação do ácido úrico = resultado falso de altos níveis de ácido úrico²¹.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Paratram® deve ser conservado em temperatura ambiente (15–30°C), protegido da luz e da umidade. Paratram® tem validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

O comprimido de Paratram® é redondo, biconvexo, liso e de cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Paratram® deve ser administrado por via oral, engolido inteiro, independentemente das refeições.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Posologia

A dose diária recomendada máxima de Paratram® é de 1 a 2 comprimidos a cada 4 a 6 horas, de acordo com a necessidade para alívio da dor.

Nas condições dolorosas crônicas, o tratamento deve ser iniciado com 1 comprimido ao dia e aumentado em 1 comprimido a cada 3 dias, conforme a tolerância do paciente, até atingir a dose de 4 comprimidos ao dia. Depois disso, Paratram® pode ser administrado na dose de 1–2 comprimidos a cada 4–6 horas.

Nas condições dolorosas agudas, o tratamento pode ser iniciado com a dose terapêutica¹³ completa (1–2 comprimidos a cada 4–6 horas). O limite máximo diário de administração de Paratram® é de 8 comprimidos por dia.

Dosagens especiais

Pacientes com disfunção renal³¹: em pacientes com clearance de creatinina³² inferior a 30 mL/min, recomenda-se aumentar o intervalo entre as administrações de Paratram® de forma a não exceder 2 comprimidos a cada 12 horas.

Idosos: Em geral, a posologia para um paciente idoso deve ser cuidadosamente selecionada, iniciando com a dose mais baixa recomendada, em função da maior frequência de diminuição das funções hepática³⁰, renal³¹ ou cardíaca e de doença e/ou outro tratamento concomitante.

REAÇÕES ADVERSAS

Abaixo estão listados os eventos adversos por sistema em função da frequência de relato:

Reação muito comum (> 1/10): náusea⁴⁹ e tontura⁷⁴.

Reação comum (>1/100 e <1/10): sudorese⁴⁸*, prurido³⁷*, constipação⁵⁴*, diarreia⁵⁰*, anorexia⁷⁵*, náusea⁴⁹*, boca⁷⁶ seca*, dor abdominal, dispepsia⁷⁷, flatulência, vômitos⁷⁸, sonolência*, tontura⁷⁴*, insônia*, fadiga⁷⁹, cefaleia⁸⁰, tremores, ansiedade, confusão, euforia, nervosismo, distúrbios prostáticos (de natureza não especificada)* e fogachos.
*pacientes que receberam pelo menos 6 comprimidos por dia durante 5 dias.

Reações com incidência⁸¹ inferior a 1%: hipertensão⁴⁴ ou elevação da pressão arterial⁸², hipotensão⁸³, dor precordial⁸⁴, arritmia⁸⁵, palpitações⁸⁶, síncope⁸⁷, taquicardia⁸⁸, rash⁸⁹ cutâneo⁹⁰, perda de peso, disfagia⁹¹, melena⁹², edema⁹³ da língua⁹⁴, anemia⁹⁵, função hepática³⁰ alterada (não foram informadas as alterações laboratoriais específicas), ataxia⁹⁶, convulsões, hipertonia⁹⁷, enxaqueca⁹⁸, contrações involuntárias, parestesias⁹⁹, vertigem¹⁰⁰, amnésia¹⁰¹, despersonalização, depressão, paranoia, labilidade emocional, alucinações¹⁰², visão¹⁰³ anormal, distúrbio miccional, albuminúria¹⁰⁴, oligúria¹⁰⁵, retençã o urinária, dispneia¹⁰⁶, rigidez, sintomas⁴⁷ de abstinência e tinitus.

Também foram relatadas as seguintes reações: síndrome de Stevens-Johnson⁴² e necrólise epidérmica (ocorrência rara), broncoespasmo³⁹, angioedema⁴⁰, reação anafilactoide¹⁰⁷, convulsões e miose⁴⁶ (prejudica a avaliação clínica de patologia¹⁰⁸ intracraniana).

Sintomas⁴⁷ na descontinuação: sintomas⁴⁷ de abstinência como ansiedade, sudorese⁴⁸, insônia, rigidez, dor, náusea⁴⁹, tremores, diarreia⁵⁰, sintomas⁴⁷ do trato respiratório superior e piloereção⁵¹ podem ocorrer se o uso do Paratram® for descontinuado de forma abrupta. Outros sintomas⁴⁷, como ataques de pânico, ansiedade intensa, alucinação⁵² e parestesia⁵³ foram também raramente relatados com a descontinuação abrupta. A experiência clínica sugere que os sintomas⁴⁷ de descontinuação podem ser aliviados pela redução gradual da medicação.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

Uma vez que Paratram® é uma associação de dois fármacos, o quadro clínico de uma dose excessiva pode incluir sinais¹⁰⁹ e sintomas⁴⁷ de toxicidade⁶³ de tramadol, de paracetamol ou de ambos.

Tramadol: Os sintomas⁴⁷ iniciais do tramadol incluem depressão do SNC¹¹, depressão respiratória e/ou convulsões, coma¹¹⁰, taquicardia⁸⁸, arritmi a, hipertensão⁴⁴, náusea⁴⁹, vômito¹¹¹, miose⁴⁶, agitação, rabdomiólise¹¹² e raramente colapso¹¹³ cardiovascular. Embora incomuns, podem ocorrer depressão respiratória fatal, insuficiência hepática¹¹⁴ e renal^{31 22}.

Paracetamol: Na superdose de paracetamol, o evento adverso mais grave é a necrose⁴¹ hepática³⁰ potencialmente fatal e dose-dependente, podendo ocorrer necrose⁴¹ tubular renal³¹, coma¹¹⁰ hipoglicêmico e trombocitopenia¹¹⁵, também podem ocorrer coma¹¹⁰, acidose metabólica¹¹⁶, lesões¹¹⁷ no miocárdio¹¹⁸, ARDS (síndrome¹¹⁹ do desconforto respiratório). Pode ocorrer hepatotoxicidade⁶⁹ dentro de 24–36 horas após a ingestão²³. Os sintomas⁴⁷ iniciais de uma superdose potencialmente hepatotóxica podem incluir náusea⁴⁹, vômito¹¹¹ e sudorese⁴⁸ excessiva, além de anorexia⁷⁵, mal estar, palidez e diaforese¹²⁰. No entanto, a dose mínima tóxica deve ser considerada como 150 mg/kg.

Tratamento

O tratamento imediato inclui suporte da função cardiorespiratória e medidas para reduzir a absorção do medicamento. Vômito¹¹¹ pode ser induzido mecanicamente ou com xarope de ipeca, se o paciente estiver alerta, seguido pela administração de carvão ativado (1g/kg) após o esvaziamento gástrico. A primeira dose deve ser acompanhada de um catártico adequado. Se doses repetidas forem necessárias, o catártico deve ser incluído em doses alternadas. A hipotensão⁸³ é, em geral, hipovolêmica e deve responder à administração de fluidos. Vasopressores e outras medidas de suporte devem ser empregados conforme necessário. Em pacientes inconscientes, um tubo endotraqueal deve ser inserido antes da lavagem gástrica¹²¹ e, quando necessário, para fornecer respiração assistida.

Atenção meticulosa deve ser dada à manutenção de ventilação¹²² pulmonar. Se ocorrer hipoprotrombinemia devido à dose excessiva de paracetamol, deve-se administrar vitamina¹²³ K por via intravenosa. Em adultos e adolescentes, independente da quantidade de paracetamol ingerida, administrar acetilcisteína¹²⁴ imediatamente se a ingestão ocorreu há 24 horas ou menos.

Não esperar o resultado do nível plasmático de paracetamol antes de iniciar o tratamento com acetilcisteína¹²⁴. A determinação do nível plasmático de paracetamol deve ser realizada o mais breve possível, mas não antes de 4 horas após a ingestão. Os estudos da função hepática³⁰ devem ser obtidos inicialmente e repetidos a intervalos de 24 horas. Em crianças, a quantidade máxima ingeri da pode ser mais facilmente estimada. Se mais de 150 mg/kg ou quantidade desconhecida forem ingeridas, o nível plasmático de paracetamol deve ser determi nado o quanto antes, mas não antes de 4 horas após a ingestão.

A acetilcisteína¹²⁴ deve ser iniciada e continuada por um curso completo de tratamento se não for possível determinar o nível de paracetamol e a ingestão exceder 150 mg/kg e sempre que os níveis plasmáticos indicarem a necessidade.

Ao mesmo tempo que a naloxona reverte alguns, mas não todos os sintomas⁴⁷ de superdose de Paratram®, o risco de convulsões também é aumentado pela administração de naloxona. Com base na experiência com tramadol, a hemodiálise¹²⁵ não será útil, pois ela remove menos de 7% da dose administrada em um período de 4 horas de diálise¹²⁶.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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