Tadalafila (Comprimido 5 mg)

(Bula do profissional de saúde)

Este medicamento é indicado para o tratamento da disfunção erétil (DE).

A tadalafila é indicado para o tratamento dos sinais³ e sintomas⁴ da hiperplasia⁵ prostática benigna (HPB) em homens adultos incluindo aqueles com disfunção erétil.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Efeitos da tadalafila sobre a função erétil: a tadalafila administrada na dose de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg, uma vez ao dia, foi avaliada em 3 estudos clínicos envolvendo 853 pacientes de várias faixas etárias (de 21 a 82 anos) e etnias, com vários graus de etiologia⁶ e de gravidade de disfunção erétil (leve, moderado e grave). Nos dois principais estudos de eficácia na população geral, 76 e 85% dos pacientes relataram que a tadalafila administrada uma vez ao dia melhorou a ereção⁷, comparado a 29 e 30% dos pacientes do grupo placebo⁸. Além disso, os pacientes de todas as categorias de gravidade de disfunção erétil relataram melhora na ereção⁷, enquanto tomavam tadalafila uma vez ao dia. Nos estudos principais de eficácia 62 e 69% da população estudada tratada com tadalafila 5 mg obtiveram sucesso nas tentativas de ter relação sexual, comparado a 34 e 39% do grupo placebo⁸. A dose de 5 mg de tadalafila melhora significativamente a função erétil por um período superior a 24 horas entre as doses.

Efeitos da tadalafila sobre sinais³ e sintomas⁴ da hiperplasia⁵ prostática benigna: a tadalafila administrada na dose de 5 mg, uma vez ao dia, foi avaliada em 2 estudos clínicos envolvendo 749 pacientes com idade acima de 45 anos (40% acima de 65 anos) portadores de sinais³ e sintomas⁴ de hiperplasia⁵ prostática benigna (HPB); e 1 estudo clínico envolvendo 408 pacientes com sintomas⁴ de HPB e disfunção erétil associada. O objetivo primário nos 3 estudos foi a melhora do índice Internacional de Sintomas⁴ da Próstata⁹ (IPSS, na sigla em inglês) após 12 semanas de tratamento, sendo demonstrada melhora estatisticamente significativa (p<0,005) do uso de tadafila 5 mg comparado com placebo⁸ nos sintomas⁴ de HPB ao fim deste período.

Eficácia na disfunção erétil de pacientes com diabetes mellitus¹⁰: a tadalafila administrada uma vez ao dia mostrou-se eficaz no tratamento da disfunção erétil em pacientes com diabetes¹¹. Pacientes com diabetes¹¹ foram incluídos em todos os 7 estudos de eficácia primária com população geral com disfunção erétil (N=235) e um estudo que avaliou especificamente tadalafila apenas em pacientes diabéticos (Tipo 1 ou Tipo 2) com disfunção erétil (N=216). Um estudo randomizado¹², multicêntrico, duplo-cego, placebo⁸-controlado e de braço paralelo demonstrou melhora clínica consistente e estatisticamente significativa na função erétil de pacientes diabéticos com o uso de tadalafila administrada uma vez ao dia

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Descrição: A tadalafila, um tratamento oral para disfunção erétil, é um inibidor reversível, potente e seletivo da guanosina monofosfato cíclica (GMPc) - fosfodiesterase específica tipo 5 (PDE5). Tadalafila tem fórmula empírica C₂₂H₁₉N₃O₄ representando um peso molecular de 389,41. O nome químico é pirazino[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona,6-(1,3-benzodioxol- 5- il)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-,(6R,12aR). É um sólido cristalino¹³ praticamente insolúvel em água e muito pouco solúvel em etanol.

Propriedades farmacodinâmicas

Disfunção erétil: quando a estimulação sexual causa a liberação local de óxido nítrico, a inibição da PDE5 pela tadalafila produz níveis elevados de GMPc no corpo cavernoso. Isso resulta no relaxamento da musculatura lisa e na entrada de sangue¹⁴ nos tecidos penianos, produzindo uma ereção⁷. A tadalafila não tem efeito na ausência de estimulação sexual.

Hiperplasia⁵ prostática benigna: o efeito da inibição da PDE5 na concentração de GMPc no corpo cavernoso e nas artérias¹⁵ pulmonares é também observado na musculatura lisa da próstata⁹, da bexiga¹⁶ e de seus suprimentos vasculares¹⁷. O relaxamento vascular¹⁸ resulta no aumento da perfusão sanguínea e pode reduzir os sintomas⁴ da HPB. O relaxamento da musculatura lisa da próstata⁹ e da bexiga¹⁶ podem complementar estes efeitos vasculares¹⁷.

Estudos in vitro mostraram que a tadalafila é um inibidor seletivo da PDE5, encontrada na musculatura lisa do corpo cavernoso, próstata⁹ e bexiga¹⁶, bem como em musculatura lisa vascular¹⁸ e visceral, musculoesquelético, plaquetas¹⁹, rins²⁰, pulmões²¹, cerebelo²² e pâncreas²³. O efeito da tadalafila é mais potente sobre a PDE5 que sobre outras fosfodiesterases. A tadalafila é mais que 10.000 vezes mais potente sobre a PDE5 que sobre a PDE1, PDE2, PDE4 e PDE7, enzimas que são encontradas no coração²⁴, cérebro²⁵, vasos sanguíneos²⁶, fígado²⁷, leucócitos²⁸, tecido²⁹ musculoesquelético e outros órgãos. A tadalafila é mais que 10.000 vezes mais potente para PDE5 que para PDE3, uma enzima³⁰ encontrada no coração²⁴ e vasos sanguíneos²⁶. Esta seletividade para a PDE5 sobre PDE3 é importante porque PDE3 é uma enzima³⁰ envolvida na contratilidade cardíaca. Adicionalmente, a tadalafila é aproximadamente 700 vezes mais potente para PDE5 que para PDE6, uma enzima³⁰ encontrada na retina³¹ e que é responsável pela fototransdução. A tadalafila é também mais que 9.000 vezes mais potente sobre a PDE5 que sobre a PDE8, 9, e 10; e 14 vezes mais potente sobre a PDE5 que sobre a PDE11. A distribuição nos tecidos e os efeitos fisiológicos da inibição da PDE8 até PDE11 não foram esclarecidos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção: a tadalafila é rapidamente absorvida após administração oral e a concentração plasmática máxima média observada (C_máx) é atingida em um tempo médio de 2 horas após a administração. A biodisponibilidade absoluta da tadalafila após dose oral não foi determinada. A velocidade e extensão da absorção da tadalafila não são influenciadas pela alimentação, portanto, a tadalafila pode ser tomado com ou sem alimento. O período da administração (manhã versus noite) não teve efeitos clinicamente relevantes sobre a velocidade e extensão da absorção.

Distribuição: o volume de distribuição médio é de aproximadamente 63 litros, indicando que a tadalafila é distribuída nos tecidos. Em concentrações terapêuticas, 94% da tadalafila está ligada às proteínas³² plasmáticas. Menos de 0,0005% da dose administrada aparece no sêmen³³ de indivíduos sadios.

Metabolismo³⁴: a tadalafila é predominantemente metabolizada pelo citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4. O maior metabólito³⁵ circulante é a glucuronida metilcatecol. Este metabólito³⁵ é pelo menos 13.000 vezes menos potente que a tadalafila para PDE5. Consequentemente, não é esperado que seja clinicamente ativo nas concentrações observadas dos metabólitos³⁶.

Eliminação: o clearance oral médio para a tadalafila é 2,5 L/h e a meia-vida média é de 17,5 horas em indivíduos sadios. A tadalafila é excretada predominantemente como metabólitos³⁶, principalmente nas fezes (aproximadamente 61% da dose) e, em menor extensão, na urina³⁷ (aproximadamente 36% da dose). Num intervalo de dose de 2,5 a 20 mg, a exposição (área sob a curva – AUC³⁸) aumenta proporcionalmente com a dose em indivíduos saudáveis. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são alcançadas dentro de 5 dias da dose única diária. A farmacocinética determinada em uma população de pacientes com disfunção erétil é similar à farmacocinética em indivíduos sem disfunção erétil.

Farmacocinética em populações especiais

Idosos: indivíduos idosos sadios (65 anos ou mais) tiveram um clearance oral menor de tadalafila, resultando em uma exposição (AUC³⁸) 25% maior em relação a indivíduos sadios de idade entre 19 e 45 anos. Este efeito da idade não é clinicamente significativo e não exige um ajuste de dose.

Pediátricos: a tadalafila não foi avaliada em indivíduos com menos de 18 anos.

Insuficiência hepática³⁹: a exposição à tadalafila (AUC³⁸) em indivíduos com insuficiência hepática³⁹ leve a moderada (Child-Pugh classes A e B) é comparável à exposição em indivíduos sadios. Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática³⁹ grave (Child-Pugh Classe C).

Insuficiência renal⁴⁰: em indivíduos com insuficiência renal⁴⁰, incluindo aqueles em hemodiálise⁴¹, a exposição à tadalafila (AUC³⁸) foi maior que em indivíduos sadios.

Pacientes com diabetes¹¹: a exposição à tadalafila (AUC³⁸) em pacientes com diabetes¹¹ foi aproximadamente 19% menor que o valor de AUC³⁸ para indivíduos sadios. Esta diferença na exposição não exige um ajuste de dose.

Estudos da tadalafila na frequência cardíaca e pressão arterial⁴²: tadalafila administrada a indivíduos sadios não produziu diferença significativa, comparando-se ao grupo placebo⁸ na pressão sanguínea sistólica e diastólica em decúbito⁴³ horizontal (diminuição máxima média de 1,6/0,8 mmHg, respectivamente), na pressão sanguínea sistólica e diastólica em pé (diminuição máxima média de 0,2/4,6 mmHg, respectivamente); e não houve alteração significativa na frequência cardíaca. Efeitos maiores foram relatados entre indivíduos recebendo nitratos concomitantemente (ver item “4. Contraindicações”).

Interação com nitratos: um estudo foi realizado para avaliar o nível de interação entre nitratos e a tadalafila. O objetivo do estudo foi determinar em qual período, após a administração de tadalafila, não iria ocorrer uma interação aparente na pressão arterial⁴². Os pacientes envolvidos no estudo (incluindo pacientes diabéticos e/ou hipertensos com a pressão arterial⁴² controlada) receberam diariamente doses de 20 mg de tadalafila ou placebo⁸ durante 7 dias quando, então, receberam uma única dose de 0,4 mg de nitroglicerina sublingual em períodos pré-determinados após a última administração de tadalafila. O resultado deste estudo demonstrou que não foi detectada interação após 48 horas da última administração de tadalafila. A administração concomitante de tadalafila com nitratos é contraindicada. Quando a administração de nitratos for extremamente necessária em paciente que tomaram tadalafila, deve ser considerado o intervalo de pelo menos 48 horas após a última administração de tadalafila para administrar nitratos. Nestas circunstâncias, a administração de nitratos deve ser realizada sob estreita supervisão médica com um monitoramento adequado das funções hemodinâmicas.

Efeitos nas características do esperma⁴⁴: não houve efeitos clinicamente relevantes nas características do esperma⁴⁴ (ver item “5. Advertências e precauções”).

Estudos da tadalafila sobre a visão⁴⁵: em um estudo para avaliar os efeitos da tadalafila sobre a visão⁴⁵, não foi detectada dificuldade de discriminação de cor (azul/verde) usando o teste de coloração de Farnsworth-Munsell 100. Este achado é consistente com a baixa afinidade da tadalafila pelo PDE6 comparado ao PDE5 (ver item “3. Características farmacológicas/Propriedades farmacodinâmicas”). Além disso, não foram observados efeitos na acuidade visual⁴⁶, eletrorretinogramas, pressão intraocular⁴⁷ ou pupilometria. Cruzando todos os estudos clínicos, os registros de alterações na visão⁴⁵ de cor foram raros (< 0,1%).

Estudos em espermatogênese: três estudos foram conduzidos em homens para avaliar o efeito potencial da tadalafila 10 mg (um estudo de 6 meses) e 20 mg (um estudo de 6 meses e um estudo de 9 meses), administrada diariamente, sobre a espermatogênese. Não houve efeitos adversos sobre a morfologia ou motilidade do espermatozoide⁴⁸ em qualquer dos três estudos. No estudo de 6 meses na dose diária de 10 mg de tadalafila e no estudo de 9 meses na dose diária de 20 mg de tadalafila, os resultados mostraram uma diminuição na concentração espermática média em relação ao placebo⁸. Este efeito não foi visto no estudo de 20 mg de tadalafila administrada por 6 meses. No estudo de 9 meses, a diminuição na concentração espermática foi associada à uma frequência ejaculatória mais alta. A frequência de ejaculação⁴⁹ não foi avaliada nos estudos de 6 meses. Além disso, não houve efeito adverso sobre as concentrações médias dos hormônios reprodutivos (testosterona, hormônio⁵⁰ luteinizante ou hormônio⁵⁰ folículo⁵¹ estimulante) com ambas as doses de 10 mg ou 20 mg de tadalafila comparadas ao placebo⁸.

CONTRAINDICAÇÕES

Em estudos clínicos, a tadalafila mostrou aumentar os efeitos hipotensivos dos nitratos. Supõe-se que isto seja resultado dos efeitos combinados dos nitratos e tadalafila na via óxido nítrico/GMPc. Portanto, a administração de tadalafila a pacientes que estão usando qualquer forma de nitrato orgânico é contraindicada. A tadalafila não deve ser usado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à tadalafila ou a qualquer componente do comprimido.

A tadalafila não é indicada para homens que não apresentam disfunção erétil e/ou sinais³ e sintomas⁴ de hiperplasia⁵ prostática benigna (HPB).

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A avaliação da disfunção erétil deve incluir a determinação de suas causas potenciais e a identificação do tratamento apropriado após uma avaliação médica adequada. Priapismo⁵² foi relatado com os inibidores da PDE5, incluindo tadalafila. Pacientes que apresentem ereções com duração de 4 horas ou mais devem ser instruídos para procurar assistência médica imediata. Se o priapismo⁵² não for tratado imediatamente, pode resultar em lesão⁵³ do tecido²⁹ peniano e perda permanente da potência. Tadalafila deve ser usada com cautela em pacientes que têm condições que possam predispô-los ao priapismo⁵² (tais como anemia falciforme⁵⁴, mieloma⁵⁵ múltiplo ou leucemia⁵⁶), ou em pacientes com deformação anatômica do pênis⁵⁷ (tais como angulação, fibrose⁵⁸ cavernosa ou doença de Peyronie). A neuropatia⁵⁹ óptica isquêmica anterior não arterítica (caracterizada pela diminuição da visão⁴⁵, implicando em perda permanente da visão⁴⁵) foi um evento pós-comercialização relatado raramente em associação temporal com o uso de medicamentos inibidores da PDE5. Um aumento no risco de neuropatia⁵⁹ óptica isquêmica anterior não arterítica aguda foi sugerido a partir da análise de dados observacionais em homens com DE, dentro de 1 a 4 dias do episódio de uso do inibidor da PDE5. A maioria desses pacientes, porém não todos, tinham fatores de riscos basais anatômicos ou vasculares¹⁷ para desenvolverem a neuropatia⁵⁹ óptica isquêmica anterior não arterítica, incluindo, mas não necessariamente limitada à: baixa relação entre o diâmetro da escavação e o diâmetro da papila (cup to disc – “crowded disc”), idade acima dos 50 anos, diabetes¹¹, hipertensão⁶⁰, doença arterial coronariana, hiperlipidemia⁶¹ e tabagismo. Não é possível determinar se estes eventos estão diretamente relacionados ao uso dos inibidores da PDE5, aos fatores de risco basais vasculares¹⁷, defeitos anatômicos do paciente, à combinação desses fatores ou a outros fatores. Os médicos devem orientar os pacientes a interromper o uso de tadalafila e procurar orientação especializada no caso de perda repentina da visão⁴⁵. Os médicos devem informar seus pacientes que indivíduos que já apresentaram neuropatia⁵⁹ óptica isquêmica anterior não arterítica têm um risco maior em apresentar esses eventos. Os médicos devem recomendar aos pacientes que interrompam o uso de inibidores da PDE5, incluindo tadalafila, bem como a procurar uma orientação especializada em casos de diminuição ou perda repentina da audição. Estes eventos, que podem estar acompanhados de zumbido e vertigem⁶², foram relatados em associação temporal à introdução de inibidores da PDE5, incluindo tadalafila. Não é possível determinar se estes eventos estão diretamente relacionados ao uso de inibidores PDE5 ou a outros fatores. Pacientes com suspeita de Hiperplasia⁵ Prostática Benigna (HPB) devem ser examinados para descartar a presença de carcinoma⁶³ prostático. Tadalafila deve ser usada com cautela quando prescrita para pacientes⁶⁴ que tomam alfa-bloqueadores, como a doxazosina, pois a administração simultânea pode levar a uma hipotensão⁶⁵ sintomática⁶⁶ em alguns pacientes. Em um estudo com homens sadios, a tadalafila foi administrada com doxazosina 8 mg e houve um aumento do efeito hipotensor da doxazosina. Doses menores de doxazosina não foram testadas. Quando tadalafila é administrada concomitantemente com um alfa-bloqueador, os pacientes devem estar estáveis com a terapia com alfa-bloqueadores antes de iniciar o tratamento com tadalafila (ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). A combinação de tadalafila e estimuladores da guanilato ciclase, como o riociguate, não é recomendada, pois pode causar hipotensão⁶⁵ sintomática⁶⁶. Assim como outros inibidores da PDE5, a tadalafila tem propriedades vasodilatadoras sistêmicas que podem resultar em uma diminuição transitória da pressão sanguínea. Antes de prescrever tadalafila, os médicos devem considerar cuidadosamente se seus pacientes com doença cardiovascular preexistente podem ser afetados desfavoravelmente por tais efeitos vasodilatadores. Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade: tadalafila não foi carcinogênica em ratos ou camundongos quando administrada por 24 meses. Tadalafila não foi mutagênica ou genotóxica em ensaios bacterianos in vitro e com células⁶⁷ de mamíferos; e em linfócitos humanos in vitro e ensaios com micronúcleo de rato in vivo. Não houve diminuição da fertilidade em ratos machos e fêmeas em doses até 400 mg/Kg por 2 anos. Em cães recebendo tadalafila diariamente por 6 a 12 meses em doses de 25 mg/Kg/dia e acima, houve alterações no epitélio⁶⁸ do túbulo seminífero que resultaram numa diminuição da espermatogênese em alguns cães.

Gravidez⁶⁹ e Lactação⁷⁰

Gravidez⁶⁹ (categoria B): tadalafila não é indicado para uso em mulheres. Não houve evidência de teratogenicidade, embriotoxicidade ou fetotoxicidade em ratos e camundongos que receberam até 1.000 mg/Kg/dia.

Em um estudo de desenvolvimento pré- e pós-natal em ratos, a dose de efeito não observado foi de 30 mg/Kg/dia. Na rata prenha, a AUC³⁸ para droga livre calculada nessa dose foi aproximadamente 18 ou 6 vezes a AUC³⁸ humana em uma dose de 20 ou 40 mg. Não há estudos de tadalafila em mulheres grávidas.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Nenhum relato.

Populações especiais

Uso pediátrico: tadalafila não é indicada para o uso em recém-nascidos e crianças.

Uso geriátrico: indivíduos idosos sadios (65 anos ou mais) tiveram uma diminuição do clearance de tadalafila, resultando em uma alta de 25% de exposição à droga (AUC³⁸), quando comparados a indivíduos saudáveis, de idades entre 19 e 45 anos. Este efeito da idade não é clinicamente significativo e não exige um ajuste da dose.

Pacientes com doença cardiovascular: a atividade sexual possui um risco cardíaco potencial para pacientes⁶⁴ com doença cardiovascular preexistente. Portanto, tratamentos para disfunção erétil, incluindo tadalafila, não devem ser usados em homens com doença cardíaca, para os quais a atividade sexual é desaconselhável. Os seguintes grupos de pacientes com doença cardiovascular não foram incluídos nos estudos clínicos: - pacientes com infarto do miocárdio⁷¹ nos últimos 90 dias; - pacientes com angina⁷² instável ou angina⁷² ocorrida durante uma relação sexual; - pacientes com insuficiência cardíaca⁷³ classe 2 ou maior da “New York Heart Association” nos últimos 6 meses; - pacientes com arritmias⁷⁴ não controladas, hipotensão⁶⁵ (< 90/50 mmHg), ou hipertensão⁶⁰ não controlada; - pacientes com acidente vascular cerebral⁷⁵ nos últimos 6 meses. Os médicos devem considerar o risco cardíaco potencial da atividade sexual em pacientes com doença cardiovascular preexistente. Pacientes que apresentem sintomas⁴ durante a atividade sexual devem ser aconselhados a absterem-se de novas atividades sexuais e relatarem o episódio ao médico.

Pacientes com insuficiência hepática³⁹: a exposição à tadalafila (AUC³⁸) em indivíduos com insuficiência hepática³⁹ leve a moderada (Child-Pugh Classes A e B) é comparável à exposição em indivíduos sadios. Não existem dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática³⁹ grave (Child-Pugh Classe C). Portanto, tadalafila deve ser usada com cautela quando prescrita para pacientes⁶⁴ deste grupo. A administração de tadalafila uma vez ao dia não foi extensivamente avaliada em pacientes com insuficiência hepática³⁹. Se tadalafila for prescrita, o médico prescritor deverá avaliar cuidadosamente a relação risco-benefício individualmente.

Pacientes com insuficiência renal⁴⁰: devido ao aumento da exposição da tadalafila (AUC³⁸), da experiência clínica limitada e pela pouca influência do clearance na diálise⁷⁶, não é recomendada a administração de tadalafila uma vez ao dia em pacientes com insuficiência renal⁴⁰ grave.

Combinação com outras terapias para disfunção erétil: a segurança e eficácia de combinações de tadalafila com outros inibidores da PDE5 ou com tratamentos para disfunção erétil não foram estudadas. Portanto, o uso de tais combinações não é recomendado.

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Este medicamento contém lactose¹. Portanto, deve ser usado com cautela em pacientes que apresentem intolerância à lactose¹. A eficácia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Não é esperado que a tadalafila cause inibição ou indução clinicamente significativa do clearance de drogas metabolizadas pelas isoformas do CYP450. Estudos confirmaram que a tadalafila não inibe ou induz as isoformas do CYP450, incluindo CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP2E1.

Cetoconazol: a tadalafila é principalmente metabolizada pelo CYP3A4. Um inibidor seletivo do CYP3A4, cetoconazol 400 mg diariamente, aumentou a exposição (AUC³⁸) da dose única de tadalafila em 312% e a C_máx em 22%, e cetoconazol 200 mg diariamente, aumentou a exposição (AUC³⁸) da dose única de tadalafila em 107% e C_máx em 15% com relação aos valores de AUC³⁸ e C_máx para tadalafila isoladamente.

Ritonavir: ritonavir (200 mg duas vezes ao dia), um inibidor do CYP3A4, 2C9, 2C19 e 2D6, aumentou a exposição (AUC³⁸) da dose única de tadalafila em 124% sem alteração na C_máx. Embora interações específicas não tenham sido estudadas, outros inibidores de protease do HIV⁷⁷, como o saquinavir e outros inibidores da CYP3A4, tais como eritromicina e itraconazol, provavelmente também aumentariam a exposição da tadalafila.

Rifampicina: um indutor do CYP3A4, rifampicina (600 mg diariamente), reduziu a exposição (AUC³⁸) da dose única de tadalafila em 88% e C_máx em 46%, com relação aos valores de AUC³⁸ e C_máx para tadalafila isolada. Pode-se esperar que a administração concomitante de outros indutores CYP3A4 também possam diminuir as concentrações plasmáticas de tadalafila. A redução da exposição de tadalafila com a coadministração de rifampicina pode ser antecipada e diminuir a eficácia de tadalafila administrada uma vez ao dia. A magnitude da diminuição da eficácia é desconhecida. Pode-se esperar que com a administração concomitante de outros indutores do CYP3A4 também haverá diminuição nas concentrações plasmáticas de tadalafila.

Agentes anti-hipertensivos: tadalafila tem propriedades vasodilatadoras sistêmicas e pode aumentar os efeitos hipotensores dos agentes anti-hipertensivos. Adicionalmente, em pacientes tomando múltiplos agentes anti-hipertensivos, cuja hipertensão⁶⁰ não foi bem controlada, foram observadas reduções maiores na pressão sanguínea. Estas reduções não foram associadas com sintomas⁴ hipotensivos na grande maioria dos pacientes. Um apropriado aconselhamento médico deve ser dado aos pacientes quando estes são tratados com medicamentos anti-hipertensivos e tadalafila. Em estudos de farmacologia⁷⁸ clínica, o potencial para a tadalafila aumentar os efeitos hipotensivos dos agentes anti-hipertensivos foi examinado. As classes principais de agentes anti-hipertensivos foram estudadas, incluindo bloqueadores de canais de cálcio (amlodipina), inibidores da enzima³⁰ conversora de angiotensina (ECA) (enalapril), bloqueadores do receptor beta-adrenérgico⁷⁹ (metoprolol), diuréticos⁸⁰ tiazídicos (bendrofluazida) e bloqueadores do receptor de angiotensina II (vários tipos e doses, sozinhos ou em combinação com tiazidas, bloqueadores de canal de cálcio, beta- bloqueadores e/ou alfa-bloqueadores). Tadalafila não tem interação clinicamente significativa com nenhuma dessas classes. A análise dos estudos clínicos fase 3 também não mostrou diferenças nos eventos adversos em pacientes tomando tadalafila com ou sem medicação anti-hipertensiva.

Agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos⁸¹: em 2 estudos de farmacologia⁷⁸ clínica nenhuma diminuição significativa na pressão sanguínea foi observada quando a tadalafila foi coadministrada em indivíduos tomando tansulosina, um bloqueador seletivo alfa- adrenérgico⁷⁹. Quando tadalafila foi coadministrada em indivíduos sadios tomando doxazosina (4-8 mg diariamente), um bloqueador alfa-adrenérgico⁷⁹, houve um aumento dos efeitos hipotensores da doxazosina. O número de indivíduos com diminuição da pressão sanguínea em pé, potencial e clinicamente significativa, foi maior para esta combinação. Nestes estudos de farmacologia⁷⁸ clínica houve sintomas⁴ associados com a diminuição da pressão sanguínea incluindo síncope⁸². Quando tadalafila é administrada concomitantemente com um alfa-bloqueador, os pacientes devem estar estáveis com a terapia com alfa-bloqueador antes de iniciar o tratamento com tadalafila.

Álcool: tadalafila não afetou as concentrações alcoólicas e o álcool não afetou as concentrações plasmáticas de tadalafila. Em altas doses de álcool (0,7 g/Kg), a adição de tadalafila não induziu diminuição estatisticamente significativa na pressão sanguínea média. Em alguns indivíduos, foram observadas tontura⁸³ postural e hipotensão⁶⁵ ortostática. Quando tadalafila foi administrada com baixas doses de álcool (0,6 g/Kg), hipotensão⁶⁵ não foi observada e tonturas⁸⁴ ocorreram com frequência similar ao álcool administrado isoladamente.

Antagonistas H2: um aumento no pH gástrico resultante da administração de nizatidina não teve efeito significativo na farmacocinética de tadalafila.

Antiácidos⁸⁵ (hidróxido de magnésio/ hidróxido de alumínio): a administração simultânea de um antiácido⁸⁶ (hidróxido de magnésio/ hidróxido de alumínio) e tadalafila reduziu a velocidade aparente de absorção da tadalafila sem alterar a sua exposição (AUC³⁸).

Aspirina®: tadalafila não potencializou o aumento do tempo de sangramento causado pela Aspirina®.

Varfarina (substrato do CYP2C9): tadalafila não teve efeito clinicamente significativo na exposição (AUC³⁸) à S-varfarina ou R- varfarina, nem afetou as alterações no tempo de protrombina⁸⁷ induzidas pela varfarina.

Teofilina (substrato do CYP1A2): tadalafila não teve efeito clinicamente significativo na farmacocinética ou farmacodinâmica da teofilina.

Não foram conduzidos estudos clínicos com o propósito de investigar possíveis interações entre tadalafila e plantas medicinais, nicotina, testes laboratoriais e não laboratoriais.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C). Proteger da luz e umidade. O prazo de validade do produto nestas condições de armazenagem é de 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Este medicamento apresenta-se na forma de comprimidos revestidos, de cor amarela, de formato circular e liso em ambas as faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Modo de usar: este medicamento deve ser administrado por via oral independente das refeições.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia

Disfunção erétil: a dose recomendada de tadalafila é de 5 mg, administrada uma vez ao dia, aproximadamente no mesmo horário. A duração do tratamento deve ocorrer a critério médico.

Hiperplasia⁵ prostática benigna (HPB): a dose recomendada de tadalafila é de 5 mg, administrada uma vez ao dia, aproximadamente no mesmo horário.

Homens com insuficiência renal⁴⁰: não é necessário o ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal⁴⁰ leve ou moderada. A administração de tadalafila uma vez ao dia não é recomendada para pacientes⁶⁴ com insuficiência renal⁴⁰ grave.

REAÇÕES ADVERSAS

A tadalafila foi administrada a mais de 6.550 homens durante os estudos clínicos ao redor do mundo. Em estudos clínicos com tadalafila administrada uma vez ao dia, um total de 716, 389 e 115 pacientes foram tratados por, pelo menos, 6 meses, 1 e 2 anos, respectivamente. Em três estudos clínicos placebo⁸-controlados de fase 3, de 12 ou 24 semanas de duração, a idade média dos pacientes era de 58 anos (variando de 21 a 82 anos) e a taxa de descontinuação devido a eventos adversos em pacientes tratados com tadalafila foi de 4,1%, comparada a 2,8% de pacientes tratados com placebo⁸.

Tratamento de disfunção erétil

Durante os estudos clínicos para o tratamento de disfunção erétil, os seguintes eventos adversos foram relatados com o uso de tadalafila:

Reação comum (> 1% e ≤ 10%): dor lombar, dispepsia⁸⁸, rubor facial, mialgia⁸⁹ e congestão nasal.

Reação incomum (> 0,1% e ≤ 1%): dispneia⁹⁰.

Tratamento de hiperplasia⁵ prostática benigna (HPB)

Durante os estudos clínicos para o tratamento de hiperplasia⁵ prostática benigna (HPB), os seguintes eventos adversos foram relatados com o uso de tadalafila:

Reação comum (> 1% e ≤ 10%): cefaleia⁹¹, dispepsia⁸⁸, mialgia⁸⁹, dor nas extremidades e refluxo gastroesofágico⁹².

Reação incomum (> 0,1% e ≤1%): dispneia⁹⁰.

Pós-comercialização

No acompanhamento pós-comercialização, os seguintes eventos adversos que foram relatados em associação temporal nos pacientes usando tadalafila incluíram:

Reação muito rara (≤ 0,01%):

• Corpo como um todo: reações de hipersensibilidade, incluindo erupção⁹³ cutânea⁹⁴, urticária⁹⁵, edema⁹⁶ facial, síndrome de Stevens-Johnson⁹⁷ e dermatite⁹⁸ esfoliativa.
• Cardiovascular e cerebrovascular: eventos cardiovasculares graves, incluindo infarto do miocárdio⁷¹, morte súbita cardíaca, acidente vascular cerebral⁷⁵, dor torácica, palpitações⁹⁹ e taquicardia¹⁰⁰ foram relatados pós-comercialização em associação temporal com o uso de tadalafila. A maioria dos pacientes que relataram estes eventos tinha fatores de risco cardiovascular preexistentes. Entretanto, não se pode determinar definitivamente se estes eventos são relacionados diretamente a estes fatores de risco, à tadalafila, à atividade sexual, ou à combinação destes e outros fatores. Hipotensão⁶⁵ (mais comumente relatada quando a tadalafila é usada por pacientes que já estão tomando agentes anti-hipertensivos), hipertensão⁶⁰ e síncope⁸².
• Gastrintestinal: dor abdominal e refluxo gastroesofágico⁹².
• Pele¹⁰¹ e tecidos subcutâneos: hiperidrose¹⁰².
• Sentidos especiais: visão⁴⁵ borrada, neuropatia⁵⁹ óptica isquêmica anterior não arterítica, oclusão da veia retiniana e diminuição (alteração) do campo visual¹⁰³.
• Urogenital¹⁰⁴: priapismo⁵² e ereção⁷ prolongada.
• Sistema nervoso¹⁰⁵: enxaqueca¹⁰⁶.
• Sistema respiratório¹⁰⁷: epistaxe¹⁰⁸.
• Otológicos: na pós-comercialização foram relatados casos de diminuição ou perda repentina da audição em associação temporal com o uso de inibidores da PDE5, incluindo tadalafila. Em alguns casos, foram relatadas condições médicas e outros fatores que podem igualmente ter causado eventos adversos otológicos. Em muitos casos, a informação no acompanhamento médico foi limitada. Não é possível determinar se estes eventos estão relacionados diretamente ao uso de tadalafila, a fatores de risco subjacentes do paciente para a perda de audição, uma combinação destes fatores ou a outros fatores.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

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